A cukorbetegség akut és idült szövődményei Prof. Dr. Gerő László Semmelweis Egyetem ÁOK, I. sz. Belklinika

A diabetes mellitus szövődményei Akut szövődmények: -- hyperglykaemiás ketoacidótikus kóma -- hyperozmoláris (non-ketótikus) kóma -- hypoglykaemia Késői (krónikus) szövődmények: -- microvascularis szövődmények (neuropathia) -- macrovascularis szövődmények

A diabetes mellitus késői szövődményei Microvascularis szövődmények retinopathia nephropathia (neuropathia) Macrovascularis szövődmények myocardialis infarctus stroke AV-i art. obliteratio

Microvascularis szövődmények jelentősége diabetes mellitusban A felnőtt korban kialakuló vakságnak több, mint felét diabetes mellitus okozza A végstádiumú vesebetegség ( dialysis, vesetranszplantáció) több, mint felét diabetes mellitus okozza Az alsóvégtagi amputáció kockázata 15-30x gyakoribb diabetes melitusban

A Diabeteses Retinopathia és a Diabeteses Maculopathia Nemzetközi Klinikai Beosztása Preferred Practice Pattern, Diabetic Retinopathy, American Academy of Ophthalmology 2003. Elérhető: http://one.aao.org/CE/PracticeGuidelines/PPP.aspx Az ETDRS és a WESDR tanulmányok alapjaira épül, evidence based

Retinopathia Diabeteses retinopathia Nincs Non-Proliferatív Enyhe (mild) Közepes (moderate) Súlyos (severe) ETDRS: 20 ETDRS: 35, 43, 47 ETDRS: 53 A-E ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

Ép fundus macula fovea

A non-proliferatív RPD kialakulása MA, pontszerű vérzések, kemény exsudatumok (pericyták száma csökken, kapillárisfal kiboltosulMA bazális membrán megvastagszik, permeabilitás nő exsudatio  lipidlerakódás (kemény exsudátumok) capillárisok elzáródnak  hypoxiás területek keletkeznek idegrostokban microinfarctusok keletkeznek (cotton wool) a hypoxia (non-perfúzió) kompenzálása: vénatágulatok, anastomosisok, új kapillárisok képződése (átmenet a proliferatív stádiumba)

Non-Proliferatív DRP Enyhe Közepes Súlyos Eltérések Teendők Csak microaneurysmák Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás Súlyosabb, mint az „Enyhe”, enyhébb, mint a „Súlyos” Szemészeti vizsgálat Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás Az alábbiak bármelyike: >20 intraret. vérzés 4 kvadránsban Venás kaliberingadozás 2+ kvadránsban Kifejezett IRMA 1+ kvadr.-ban Proliferatív retinopathia NINCS Szemészeti vizsgálat a panretinalis laserkezelés elbírálása céljából 2-es típusú DM esetén Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás IRMA=intraretinal microvascular abnormality

Súlyos, nonprolif. RPD+significans macula oedema focalis laser kezelés után Cotton wool folt Pontszerű és foltos vérzések Régebbi laser kezelés foltjai Friss exsudatumok

Proliferatív DRP Eltérések Teendők Az alábbiak valamelyike: Neovascularisatio Üvegtesti/preretinalis vérzés Szemészeti vizsgálat a panretinalis laserkezelés elbírálása céljából, amit késlekedés nélkül el kell végezni üvegtesti vérzés, illetve a papillától 1 papillaátmérőnyi területen belül elhelyezkedő NV esetén Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás

Proliferativ retinopathia elzáródott artéria vénás hurok proliferatio a retina szintjében ischemiás terület

Proliferativ RPD panretinalis laser kezelés után Fibrovascularis proliferatio

Maculopathia Diabeteses maculopathia Nincs Van Enyhe (mild) Közepes (kemény exsudatum) Enyhe (mild) Közepes (moderate) Súlyos (severe)

Retinopathia diabetica - maculopathia A második stádiumtól kezdve bármelyik stádiumhoz kapcsolódhat diabeteses maculopathia (macula oedema vagy ischemiás maculopathia) is. A diabeteses maculaoedema 2-es típusú diabetesekben gyakoribb, idősekben ez a látásromlás leggyakoribb oka. Lézerkezeléssel a kockázat csökkenthető.

Maculopathia (Réslámpa/sztereo fundus fotó!) Eltérések Teendők Enyhe Közepes Súlyos Kis fokú retina vastagodás, vagy kemény exsudatumok a hátsó póluson (HP), a macula centrumától távol Megfelelő követés Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás Retina vastagodás, vagy kemény exsudatumok a macula centrumához közel, de azt nem involváva Szemészeti vizsgálat focális/grid laser kezelés elbírálására Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás Retina vastagodás, vagy kemény exsudatumok a macula centrumában Szemészeti vizsgálat focális/ grid laser kezelés elbírálására Vércukor, vérnyomás és lipidszint beállítás

“Klinikailag szignifikáns “ macula oedema definíciója (ETDRS) A retina megvastagodása a fovea 500 micronos körzetében Kemény exsudatumok a fovea 500 micronos körzetében (mellette oedema) legalább 1 papillányi területű retina megvastagodás a foveától 1 papillányi távolságon belül ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

Retinopathia diabetica – ischaemiás maculopathia A diabeteses maculopathia másik formája az ischaemiás maculopathia, amely az éleslátás területén a kapillaris keringés kiesését jelenti, és irreverzibilis funkció károsodással jár, amelyre nincs hatásos kezelés.

Ischemiás maculopathia Az éleslátás területén a kapilláriskeringés hiánya irreverzibilis funkciókárosodás nincs effektív kezelés (Fluorescein angiographia)

Kontroll vizsgálatok

Epidemiológiai adatok 1-es tip. DM-ban (kezdet <30 év): a vakság oka 86%-ban retinopathia diabetica (RPD) a >30 évesek 33%-ban vezet vaksághoz a RPD Fokozott kockázatot jelent: a betegség tartama a CH-acs beállítása(HbA1c) a társuló hypertonia a proteinuria „Normoglykaemia” gátolja/késlelteti a RPD kialakulását

A Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) tanulmány (NEJM, 1993) n= 1441 1-es típusú cukorbeteg, intenzív vs. konvencionális inzulin kezelés (n=711 vs. n= 730 T1DM) Célértékek: FPG 3,9-6,7 mM, PP<10,0 mM HbA1c<6,5% átl 6,5 éves követés (1983-1993), regisztrálták a micro- és macroangiopath. szövődményeket (vérnyomás, lipidszintek norm. voltak)

A DCCT tanulmány – szövődmények A micro- és macroangiopath szövődmények kockázatának csökkenése (ICIT vs. conv th, HbA1c 7,1 vs 9,4%, p<0,01) --------------------------------------------------------------- RRR 95% CI P< RPD kialakulása 76 % 62-85 % 0,001 RPD progressziója 54 % 39-66 % 0,001 (Macula oedema 23% Lézerkezelés 56%) Microalbuminuria 39 % 21-52 % 0,01 Macroalbuminuria 54 % 19-74 % 0,01 Neuropathia 60 % 35-74 % 0,001 Macroangiopathia 41 % =0,06 (NS) ICIT: a hypoglykaemia kockázata 3,28x ↑ a testsúly ~ 4 kg-mal ↑

A DCCT/EDIC tanulmány (NEJM 2005) További 11 éves követés (1994-2005) Convencionális th-ás csoportot is ICIT-re vették HbA1c (ICIT/Conv th): 7,9±1,3 vs 7,8±1,3 (NS) Tanulmányt befejező betegek száma: 593 vs 589 ICIT-t alkalmazó betegek aránya : 97% vs 94% (a 11-ik év végén) Értékelték a teljes (17 éves) periódus alatt előforduló cardiovascularis szövődmények (nem-halálos AMI, stroke, CVD, angina, silent infarction, revascularisatio) első megjelenéséig eltelt időt.

A DCCT/EDIC tanulmány (NEJM 2005) (ICIT vs. conv→ICIT csoport) CV esemény RRR (95% CI) P= bármely CV esemény 42% (9-63%) 0,02 non-halálos AMI stroke 57% (12-79%) 0,02 bármely CVD (A HbA1c csökkenésének mértéke szignifikánsan korrelált a fenti pozitív változásokkal)

A UKPDS felépítése Medián HbA1c érték: 7,0% vs 7,9 % n= 5102 frissen felfedezett T2DM 1/ „intenzív” vs. 2/ konvencionális kezelés 1/éhomi vércukorszint < 6,0 mM/L (SU, inzulin) 2/ éhomi vércukorszint < 15,0 mM/L-ig elfogadható („csak” diéta, majd SU) Medián HbA1c érték: 7,0% vs 7,9 %

UKPDS Effects of management on HbA1c 9 Conventional 8 HbA1c (%) Intensive 7 In the conventional management group (diet), HbA1c increased steadily over the study period. In the first year of management, the intensive management group with sulphonylurea or insulin had a decrease in median HbA1c to the upper limit of the normal range. Following approximately 6 years of randomisation, the HbA1c in the intensive management group had progressively increased to a pre-study value of 7%. An intensive management regimen achieved significantly lower HbA1c values throughout the study, with a median difference of 0.9% over 10 years (7.0% in the intensive management group compared with 7.9% in the conventional management group, p<0.0001). Intensive management did not maintain optimal glycaemic control, a reflection of the progressive nature of Type 2 diabetes. However, in the case of the UKPDS, the term ‘intensive management can be misleading as it was no more intensive than usual clinical management in many centres at the time the study results were reported. Reference UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin treatment compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352:837–853. 6.2% upper limit of normal range 6 3 6 9 12 15 Years from randomisation UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853.

A szövődmények kockázatának csökkenése a jobb kezelés mellett (HbA1c 7,0 vs. 7,9%) RR P= --Összes végpont 0,68 0,029 --Mikroangiopátiás 0,75 0,0099 végpontok --Szívinfarktus 0,84 0,052 --Stroke 1,11 0,52 --DM-al kapcsolatos halálozás 0,90 0,34

ACE-I gátló kezelés hatása a RPD progressziójára T1DM betegeken A EUCLID tanulmány: --n=530 T1DM beteg, non-proliferatív retinopatiával; --az addigi kezelést az egyik csoportban placeboval, a másikban lisinoprillal egészítették ki; --a követés 2 éven át tartott, --a RPD súlyosságát score alapján ítélték meg; --a RPD egy súlyossági fokkal történő progressziója 21 betegen következett be a lisinoprillal, és 39 betegen a placeboval kiegészített csoportban (p=0,02). Chaturvedi N et al, Lancet 1998

A UKPDS antihypertensiv terápiás ága* n=1148/5012 2-es típusú cukorbeteg „Szoros kontroll”: RR< 150/85 Hgmm Kevésbé „ „ „ : RR< 180/105 Hgmm Kezelés: szokványos antihypertensiv terápia kiegészítése captoprillal (n=400) atenolollal (n=358) placeboval (n=400) *UKPDS „39” :BMJ 1998;7160:713-20

UKPDS összefoglaló adatai alapján, 1998 A szövődmények csökkenése a jobb beállítás mellett (HbA1c 7,0 vs. 7,9%, RR:144/82 vs. 154/87 Hgmm) 0,013 Stroke 0,56 1,11 0,52 UKPDS összefoglaló adatai alapján, 1998

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Any Diabetic Endpoint DM Death Microvascular Complications Stroke * * * * * p < 0.05 as compared to tight glucose control BMJ 1998;317:703-13

A FIELD tanulmány felépítése 63 diab centrum (Finno, Ausztrália, Új-Zéland) n= 9795 2-es típusú diabeteses beteg, 2 csoport: napi 200 mg fenofibrát vs placebo 5 éven át Primer végpont: CV halálozás+nem-halálos AMI Sec. végpont: összes CV esemény coronaria-beavatkozás Mikroalbuminuria progressziója Retinopathia progresszíója (lézer kezelés)

A FIELD tanulmány eredményei Primer (összevont) végpont: RRR 11% (p=0,16) [de: ebből a nem-halálos AMI RRR 24% (p=0,01)] összes CV csak n=7664 esetben RRR 19% (p=0,035) Revascularisatio RRR 20% (p=0,001) MAU progr. lelassult RRR 11% (p=0,001) Lézer terápia RRR (p=0,001) (össz-halálozás nem csökkent)

Nephropathia diabetica

Myocardial infarction Causes of death in IDDM (age < 30 years) Hypoglycaemia Kidney failure Stroke Infection Myocardial infarction Deckert T. et al. Diabetologia 14: 363-370; 1978.

Nephropathia diabetica A betegek 25-35%-án alakul ki (15-25 év után) Hyperfiltratio stádiuma Microalbuminuria (MAU 30-300 mg/24 h) Macroalbuminuria (MAU >300 mg/24 h) Proteinuria – hypertonia kialakulása Kreatininszint emelkedése Végstádiumú veseelégtelenség kifejlődése (Dialysis kezelés, vesetranszplantáció)

A diabeteses nephropathia stádiumai az albuminvesztés alapján mg/24 h μg/min μg/mg creatinine Normal <30 <20 Microalbuminuria 30-300 20-200 Macroalbuminuria* >300 >200 * overt nephropathy

Nephropathia diabetica A kórkép meghatározása: nephropathia diabeticán a diabeteses microvascularis károsodás vesét érintő következményeit értjük. Prevelancia: a cukorbetegek 25-35%-án fejlődik ki; átlagosan 12-15 éves DM tartam után jelenik meg; kialakulásában meghatározó a genetikai háttér; ezenkívül a diabetes-tartam, a szénhidrát-anyagcserehelyzet, és egyéb kockázati tényezők (hypertonia !) is szerepet játszanak a kialakulásában ill. a progresszióban; 1-es és 2-es DM-ban egyaránt kifejlődik (ffi:nő =)

A diabeteses nephropathia kialakulását és progresszóját befolyásoló tényezők genetikai tényezők hypertonia intraglomerularis hypertonia glykaemiás kontroll diétás fehérjebevitel proteinuria hyperlipidaemia dohányzás a nephronok számának csökkenése

Diabeteses nephropathia Stádium Glomerularis hypertrophia és hyperfiltráció Megnagyobbodott vese Emelkedett GFR Stádium Klinikailag néma vesebetegség (kezdete: 10-12 év) A glomerularis basalis membran vastagodása A mesangialis matrix kiszélesedése Stádium Incipiens nephropathia (kezdete: 10-15 év) MICROALBUMINURIA GFR normális vagy csökkent Vérnyomás normális vagy emelkedett Stádium Kifejlődött nephropathia (kezdete: 15-20 év) Fokozott proteinuria (> 200 ug/perc) GFR csökkent Vérnyomás emelkedett V. Stádium Végstádiumú vesebetegség (kezdete: 20-25 év) GFR: glomeruláris filtrációs ráta

Histopathology of glomerulosclerosis mesangial proliferation matrix expansion foam cell

Nephropathia diabetica – a jellemző klinikai tünetek Specifikus klinikai tünetek nincsenek. A nephropathia progressziójára a glomerulus filtrációs ráta (GFR) beszűkülése, a proteinuria fokozódása (micro-, majd macroalbuminuria megjelenése) és a vérnyomás emelkedése és anaemia kialakulása jellemző;

Microalbuminuria és CV rizikó az incipiens vesekárosodás jele a klinikai nephropathia előrejelzője a silent ischaemia önálló rizikófaktora a cardiovascularis rizikó megbízható markere (endothel dysfunctio !) a korai halálozás prediktora

(valószínűségi arány) A microalbuminmuria relatív prognosztikus értéke 2-es típusú diabeteses betegekben 10.02 10 8 6.52 CHD miatti halálozás (valószínűségi arány) 6 4 3.20 2-es típusú diabetesben a microalbuminuria fontos prediktora a cardiovascularis és összmortalitásnak. A microalbuminuria az egyéb rizikó faktorokkal, mint a vérnyomás, dyslipidaemia, dohányzás együttesen fokozzák a a morbiditást és mortalitást. Ugyanakkor előjelzi az erek általános károsodását és a permeabilitás változását diabeteses betegekben. Több vizsgálat metaanalízise alapján a 2-es típusú diabeteses betegek CHD miatti halálozásában a microalbuminuria, mint prediktív tényező vezető helyet foglal el (odds ratio 10,02), ezt követi a dohányzás (OR 6,52), a diasztolés vérnyomás (OR 3,20), majd a szérum koleszterinszint (OR 2,32). 2.32 2 MAU Dohányzás Diasztolés vérnyomás Koleszterin Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.

Ischaemiás szívbetegeségben A microalbuminuria az esszenciális hipertóniában szenvedő betegek szívkoszorúér megbetegedéseinek rizikófaktora; ISzB-mentes túlélési arány 100 95 90 Ischaemiás szívbetegeségben nem szenvedő betegek aránya(%) P<0,003 85 80 Normoalbuminuria Microalbuminuria (UA/Cr arány > 1,07 mg/mmol) 75 Jensen és munkatársai egy prospektív vizsgálatban arra kerestek választ, hogy a MAU milyen mértékben fokozza az ischaemiás szívbetegség kialakulásának kockázatát hipertóniás betegekben. 2085 30 és 60 év közötti beteget vizsgáltak, akik nem rendelkeztek ischaemiás szívbetegséggel, diabetessel, vese-és hugyúti megbetegedéssel. Végül összesen 204 kezeletlen hipertóniás vagy határérték hipertóniás beteg adatait elemezték. Az utánkövetési idő alatt a hipertóniás betegek 9%-ánál (18 betegnél) alakult ki ischaemiás szívbetegség. A MAU a legjelentősebb prediktora az ischaemiás szívbetegség kialakulásának (p=0,05). 70 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Idő (évek) 204 hipertóniás beteg kiválasztva 2085 vizsgált betegből Anamnézisben nem szerepel cardiovascularis megbetegedés, diabetes, vese-és húgyúti betegség Utánkövetés 1983–84-től 1993-ig Jensen JS et al. Hypertension 2000;35:898–903.

A cardiovascularis mortalitás túlélési görbéi A proteinuria 2-es típusú diabetesben a stroke és a coronaria események prediktív tényezője A: vizelet feh. < 150 mg/l B: vizelet feh. 150–300 mg/l C: vizelet feh. > 300 mg/l 1 40 0,9 30 A A cardiovascularis mortalitás túlélési görbéi 0,8 Incidencia (%) B 20 0,7 0,6 C 10 Összesített: p < 0,001 0,5 Stroke Coronaria események 10 20 30 40 50 60 70 80 90 p < 0,001 Hónapok Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033-2039.

Proteinuria and mortality in IDDM years after onset of proteinuria Reprinted from Jemsen T., Borch-Johnson K., Kofoed-Evevoldsen A., Deckert T. Diabetologia 30: 144-8; 1987.

n=5148; követés időtartama: 10-24 év Cardiovascularis betegségek előfordulása gyermekkorban manifesztálódó IDDM esetén 40 éves korban n=5148; követés időtartama: 10-24 év Sarti et al. Diabetologia 1998; 41: A350.

Cardiovascular morbidity and mortality Astrup, AS. et al. Cardiac Autonomic Neuropathy Predicts Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 1 Diabetic Patients With Diabetic Nephropathy. Diabetes Care 2006; 29: 334-9. Cardiovascular morbidity and mortality Nephropathy Normoalbuminuria Normal HRV borderline normal HRV abnormal HRV

Az ACE-I hatásai a nephropathiára diabetesben Kasiske és mtsai, 100 kontrollált tanulmány metaanalízise (Ann Intern Med 1993) ACE-I kezelés hatására 1./ a nephropathia kialakulása ill. progressziója (proteinuria kialakulása) szignifikánsan csökkent: odds ratio: 0,38 (95% CI 0,25-0,57, p<0,0001); 2./ az albuminuria szignifikáns csökkenése független volt a vérnyomás csökkenésétől, ill. normotensív betegeken is megfigyelhető volt; (+ csökkenés vs. CCB vagy BB, bár RR =)

ACE-inhibítorok egyéb hatásai Artériás dilatatio a glomerulusban: efferens> afferens ; Következmény: intraglomerularis nyomás  albumin filtratio 

Cardiovascularis rizikócsökkenés a HOPE/MICRO-HOPE vizsgálatokban összes beteg (9297) DM (3678) ----------------------------- ----------------------- esemény RRR P RRR P ----------------------------------------------------------------------------------------- összes halálozás 16 % =0,005 24 % =0,004 összesített végpont (CV halál, AMI, 22 % <0,001 25 % =0,0004 stroke) CV halál 26 % <0,001 37 % <0,0001 AMI 20 % <0,001 22 % <0,01 szívelégtelenség 23 % <0,001 20 % =0,019 stroke 32 % <0,001 33 % =0,0074 TIA 18 % =0,046 26 % =0,04 revascularisatio 15 % =0,002 17 % =0,03 nephropathia -- -- 24 % =0,027 DM-2 kialakulása 34 % <0,001

Az ARB készítmények hatásai a nephropathiára 2-es típusú diabetesben MARVAL n=332 DM-2 beteg (MAU) 80 mg Valsartan vs. 5 mg Amlodipin, 24hét MAU 56%  [49-63%] vs. 92% [81-103%],  p<0,001 IRMA-II (irbesartan 150-300 mg) n=590, NP kockázata  (csak a 300 mg mellett), p<0,001 RENAAL (losartan) n=1513, végstád. NP 28%-kal  =0,002 IDNT (irbesartan) n=1715, kombinált végpont  p<0,001 Konklúzió: az albuminuria mértéke, a nephropathia progressziója, a veseelégtelenség kialakulásának kockázata szignifikánsan csökkent (független volt az RR  mértékétől)

Terápiás stratégia a diabeteshez társult hypertonia kezelésében I. DM-1 nephropathia: ACE-I (mh esetén ARB) „A” DM-2 nephropathia : ACE-I vagy ARB „A” (masszív proteinuriában ARB ) Cardiovasc. szövődmények: ACE-I (mh esetén ARB) „A” (Kombináció ? ACE-I+ARB ? Synergista hatás, pl. vesevédelem céljából)

Idült renális elégtelenségben az anaemia fokozza a cardiovascularis halálozást, ezért az anaemia korai korrekciója diabeteses nephropathiában előnyös a mortalitás csökkentése és az életminőség javítása érdekében („D”). Javasolt Hb szint: 110-120 g/l Micro- vagy macroalbuminuriával kísért 1-es típusú cukorbetegekben, ill. minden 2-es típusú cukorbetegben a cardiovascularis megbetegedés kockázata nagy, ezért e betegekben mind primer, mind secunder prevencióként aspirin-kezelés javasolt.

Proteinuria: általánosan elfogadott, hogy diabeteses nephropathia áll a megjelenő proteinuria hátterében, ha a diabetes mellitus fennállása > 10 év a beteg retinopathiás az egyéb klinikai adatok sem utalnak más okra.

Egyéb okra kell gondolnunk a proteinuria hátterében a következő állapotokban: tartós glomeruláris haematuria retinopathia nélkül fennálló proteinuria (> 1-2 g/nap) a diabetes diagnózisa és a proteinura megjelenése között eltelt 5 évnél rövidebb időtartam hirtelen kezdetű nephrosis szindróma a vesefunkció gyors romlása esetén valamint ha a vesefunkció beszűkülésének nincs kimutatható oka. Ilyen esetben vesebiopsia javasolt !

Neuropathia diabetica Sensoros Motoros Autonóm

Clinical manifestation of diabetic neuropathy Peripheral symmetrical asymmetrical mononeuro-pathy Autonomic Amyotrophy

Neuropathia diabetica (NP) sensoros NP distalisan zsibbadás, tűszúrás v. „hangyamászás” érzet, égő érzés a végtagokon (takaró !) Érzészavar (hőérzés megszűnik), járászavar, „silent infarction”, rejtett sérülések (Diff. dg.: oblit art scler-től: éjszaka, pihenéskor, a láb meleg tap, nem sápadt, nem cyanoticus, nem fázékony) motoros NP (vezetési sebesség csökken, nehéz mérni) autonom NP (sympathicus és parasympathicus NP) cardiovasc.: orthostasis, nyugalmi tachycardia, éjszakai vérnyomás csökkenés elmaradása („non-dipping”), QT-szakasz megnyúlása→veszélyes ritmuszavarok, silent infarction hypoglykaemia unawareness !

A neuropathia paradoxona I. a fiziológiás érzetek csökkenése vagy kiesése kóros érzetek (fájdalom, érzészavar) megjelenése 67

Napjainkban a cukorbetegben jelentkező alsó végtagi panasz esetén az orvos és a beteg is a leggyakrabban obliteratív verőérbetegségre gondol. Epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a neuropathia gyakoribb, mint az obliteratív verőérbetegség.

Esetismertetés 32 éves diabeteses férfi Diabetes tartam: 20 év HbA1C: 6,7% Súlyos sensoros neuropathia, orvosa tanácsa ellenére kb. 20 km-t futott (un. félmaraton ) Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Lábsérülések 20 km futást követően súlyos sensoros neuropathia fennállása esetén Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Hónapok óta fennálló tünetmentes talpi fekély Zick R., Brockhaus KE. Diabetes mellitus. Fußfibel, Kirchheim, Mainz 2000.

Boulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson-Tennwall G, Apelqvist J Boulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson-Tennwall G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719-1724. Talpi fekélyek Éves incidencia 2 – 6% Prevalencia 3 – 8% Ötéven belüli recidiva-arány 50 – 70% Átlagos gyógyulási idő 11 – 14 hét Egyéves amputációs arány 15%

A diabeteses láb klinikai stádiumai Meggitt BF. Diabetes. In: Helal B et al. (eds). The Foot. 1988. pp 710-738

A diabeteses láb A diabeteses neuropathia és az alsóvégtagi artériás obliteratív folyamat együttesen vezet a „diabeteses láb” kialakulásához; Észrevétlen sérülésekfekélyes sebek, fertőzésgangraena  rossz gyógyulási hajlam  amputatio

Sudomotor function – simple method NEUROPAD Zick et al. Klinikarzt 2003; 32: 193.

Lábamputációk cukorbetegekben Cukorbetegek kórházi felvételére a fejlett országokban a leggyakrabban lábszövődmények miatt kerül sor A legtöbb amputációt talpi fekély előzi meg Nem traumás eredetű alsó végtagi amputációk felét cukorbetegekben végzik. Magyarországon évente 3-4000 cukorbeteg lábát amputálják. Napjainkban a diabetesesekben történt alsó végtagi amputációk 85%-át tartják megelőzhetőnek.

Etiology of foot ulcers Neuropathic or neuroischae-mic Purely ischaemic Boulton AJM. Lowering the risk of neuropathy, foot ulcers and amputation. Diabetic Med 1998; 15 (Suppl 4): 57-59.

Perifériás neuropathia fennállása esetén az időskorúak elesésének kockázata 20-szoros (Richardson, 1995.)

Ha egy betegben a tachycardia hátterében anaemia infekció (láz, carditis) hyperthyreosis kóroki szerepe kizárható, a tachycardia nagy valószínűséggel autonom neuropathia következménye. Nincs egyszerűbb és olcsóbb vizsgálati módszer, mint megfogni a beteg pulzusát.

A szívfrekvencia és a halálozás összefüggése hypertoniás férfiakban (Framingham Study) Gillman MW et al. Am Heart J. 1993; 125: 1148-1154

Az autonóm neuropathia egyéb következményei Silent infarction Következmény: késői diagnózis, késői az intervenció; QT-szakasz megnyúlása Következmény: kamrai tachycardia, kamrafibrillatio; Gastrointestinalis motilitási zavarok Következmény: hányás, diabeteses diarrhoea, gastroparesis diabeticorum (Tx); Urogenitális szövődmények Erectilis dysfunctio, retrograd ejaculatio, vizelési nehézség;

Normális és megfordult diurnális index és a CV halálozás kapcsolata diabeteses betegekben 0,2 0,4 0,6 0,8 24 48 72 96 120 Várható túlélés 1,0 Diabeteses betegekben megfordult diurnális index esetén a mortalitás kockázata 20,6-szor nagyobb mint normális index esetén (P<0,001) Utánkövetés (hónap) Nakano et al. (Diabetes 47:1501-1506, 1998)

Tünetmentes hypoglykaemia („unawareness”) Szimpatikus károsodás Adrenerg aktiváció tünetei (tachycardia, éhségérzet, izzadás) elmaradnak Hypoglycaemia hirtelen eszméletvesztés formájában

A diabeteses neuropathia oki kezelése Optimális anyagcserehelyzet biztosítása Rizikófaktorok befolyásolása Benfotiamin Alpha-liponsav (kúra, eü tér köt) (tüneti kezelés, ha a fájdalom nem szűnik meg: duloxetin, gabapentin, pregabalin)

Primer prevenciós csoport Szekunder prevenciós csoport A megfelelő glykaemiás kontroll csökkenti a diabeteses neuropathia kockázatát A diabetes kezelésének hatása a neuropathia prevalenciájára az 5. évben (a Diabetes Control and Complications Trial-ból) *p< 0,001 a konvencionális kezeléssel szemben (%) * Key points: The importance of glycemic control in the prevention of diabetic microvascular complications is well-established. In the DCCT study shown here, the risk of developing clinical neuropathy was decreased by about 60% in type 1 diabetic patients treated with intensive insulin therapy compared to those who received conventional therapy. Background: The DCCT was a large study looking at the impact of glycemic control on the development of microvascular complications in type 1 diabetes. Patients were randomized to intensive insulin therapy (3 or 4 insulin injections daily or use of an insulin pump) or to conventional treatment (1 or 2 insulin injections daily). Patient were followed up to 5 years. The primary and secondary prevention cohorts shown here were defined by whether they had evidence for retinopathy at baseline (secondary prevention) or not (primary prevention). Clinical neuropathy was defined as a history or physical examination consistent with clinical neuropathy confirmed by either abnormal nerve conduction or autonomic nervous system testing. References: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. NEJM (1993) 329:977-986 * Primer prevenciós csoport Szekunder prevenciós csoport The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. NEJM (1993) 329:977-986 88