Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az inkretintengelyen ható gyógyszerek pleiotrop előnyei Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház Budapest, II. sz. Belgyógyászat-Diabetológia,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az inkretintengelyen ható gyógyszerek pleiotrop előnyei Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház Budapest, II. sz. Belgyógyászat-Diabetológia,"— Előadás másolata:

1 Az inkretintengelyen ható gyógyszerek pleiotrop előnyei Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház Budapest, II. sz. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest

2 Az inkretinek és inkretin hatású szerek pleitróp hatásai Prof. Dr. Winkler Gábor Debreceni Nephrológiai Napok május 31.

3 A pleiotrop hatás fogalma  A pleiotropia genetikai fogalomként került a mai orvostu- domány szókincsébe. Egy gén több, látszólag össze nem függő sajátosságot determináló tulajdonságának jelenté - sével  Eredete a görög „pleios” (több, sok) és „tropein” (fordít) szavakból származtatható  Tágabb értelemben pleiotrop hatásoknak nevezik vala - mely gyógyszer (vegyület) fő hatásától független, kedvező sajátosságait is, amelyek alkalmazásának, használatának további előnyét jelenthetik

4 Lehetséges pleiotrop előnyök diabetesben  A béta-sejt tömeg megőrzése  A keringési kockázat mérséklése  A myocardyocyták és az endothel közvetlen védelme  Testsúlycsökkentés  Renoprotectio

5 1. Drucker,DJ: Diabetes Care 26: 2929– ; 2. Meier, JJ et al: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 18: 587– Az incretin hormonok kulcsfontosságú szerepet játszanak a glukóz homeosztázisában GLP-1  Az ileum és a colon L-sejtjeiből szabadul fel 1,2  A béta-sejtek glukóz-sensor működését javítja  Az inzulin-választ glukóz-dependens mó- don serkenti 1  Az alfa-sejtek glukagon-szekrécióját glu- kóz-dependens módon gátolja 1 GIP  Gátolja a gyomorürülést a,1,2  Csökkenti a táplálékbevitelt és a testsúlyt 2  Serkenti a béta-sejtek neogenesisét és gátolja apoptosisát a A hatás csak farmakológiai GLP-1 szint mellett jelentkezik.  A duodenum K-sejtjeiből szabadul fel 1,2  A béta-sejtek inzulinválaszát glukóz- dependens módon serkenti 1  Serkenti a béta-sejtek neogenesisét és gátolja apoptosisát

6 GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol Sept.; doi: /nrendo

7 Incretin alapú kezelési lehetőségek Incretin alapú kezelési lehetőségek  Humán GLP-1: csak infúzióban  GLP-1 mimeticumok (ez idő szerint parenteralis alkalmazás- sal) – farmakológiai GLP-1 hatás - GLP-1 agonisták: liraglutid, albi-, dula-, semaglutid - GLP-1 receptor agonisták: exenatid, exenatid qw, li- xisenatid  GLP-1 hatásfokozók (DPP-4 gátlók) – élettani GLP-1 válasz - kompetitív antagonisták (sita-, alo-, linagliptin) - kovalensen kötődő (szubsztrát típusú) gátlók (vilda-, saxagliptin)

8 GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol Sept.; doi: /nrendo

9 GLP-1 receptorok a cardiovascularis rendszer szöveteiben Ban et al; Circulation 2008 GLP-1-receptorok: zöld Ér/szív simaizomsejtek: vörös Sejtmagok: kék Arteria mesenterica (intima media simaizom sejtek) Microvascularis endothelium; Koszorúér simaizom Szívizomsejtek Endocardium

10 * * A GLP-1 értágító hatású és javítja az endothel funkciót Basu, et al : AJP 2007 Egészséges egyének Áramlás /ml/100 ml/perc) Acetilkolin infúzió (μg/100 ml/min) GLP-1 előtt GLP-1 után (1.2 pmol/kg/perc) FMD (%) változása a kiindulási értékről Kontroll (sóoldat) GLP-1 (2 pmol/kg/min) FMD = Flow-mediálta vasodilatatio Nystrom, et al: Am J Physiol Endocrinol Metab es típusú cukorbetegek (stabil szívkoszorúér-betegséggel) Alkar vasodilatatio

11 A DPP-4 gátlás javítja az endothel-dependens vasodilatatiót 2-es típusú diabéteszes betegekben van Poppel et al; Diabetes Care [Epub ahead of print] 4 hetes keresztezett vizsgálat (n=16) Vildagliptin (50 mg bid) Acarbose (100 mg tid) alkar véráram változása (ml/dl/perc) p = Acetilkolin infúzió (μg/dl/perc) Endothel függő véráramlás alkar véráram változása (ml/dl/perc) p = ns Nátrium-nitroprusszid infúzió (μg/dl/perc) Endothel független véráramlás

12 * * A GLP-1 csökkenti a hyperglykaemia-indukálta oxidatív stresszt és javítja az endothel funkciót Ceriello et al; Diabetes Care 2011 Nitrotirozin 8-iso PGF2α Flow-mediált vazodilatáció * * *†*† *†*† * (μmol/l) (pg/ml) (%) * * *†*† *†*† *†*† *†*† * * *†*† *†*† (μmol/l) (pg/ml) (%) Egészséges egyének 2-es típusú diabéteszes betegek Kiindulás 1h 2h Plazma glukóz (mmol/l) Kiindulás 1h 2h (mmol/l) Placebo GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc) *, p<0.05 a kiinduláshoz képest †, p<0.05 a placebóhoz képest Placebo GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc)

13 Sóoldat Exendin-4 (24 nmol/kg/nap) Az állatokat 7 nappal a sérülés előtt kezdték kezelni, majd 28 napig folytatták a kezelést Az exendin-4 csökkenti az intima megvastagodását arteria femoralis sérülés után egerekben Goto, K et al: Biochem Biophys Res Commun 2011 Sóoldat Ex-4 * Intima (mm 2 ) Sóoldat Ex Media (mm 2 ) Sóoldat Ex-4 Intima/media arány (mm 2 ) *

14 GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol Sept.; doi: /nrendo

15 A GLP-1 GLP-1R dependens és -inde- pendens szívhatásai A GLP-1 GLP-1R dependens és -inde- pendens szívhatásai GLP-1R dependens hatások  Pozitív inotrop hatás  Perfusio NO-dependens ser- kentése (vasodilatatio)  Cardiomyocyták glukóz fel- vételének serkentése  Infarcerálódott terület nagy- ságának csökkentése (állat - modellen)  Pozitív chronotrop hatás (?) GLP-1R független hatások  Infarcerálódott terület nagyságá- gának csökkentése (állatmodellen)  NO-independens vasodilatatio (?)

16 A sitagliptin javítja a myocardium dobutamin-stresszre adott válaszát koszorúér betegekben DPP-4 Inhibition by Szitagliptin Improves the Myocardial Response to Dobutamine Stress and Mitigates Stunning in a Pilot Study of Patients With Coronary Artery Disease Read, PA et al: Circ Cardiovasc Imaging 3: Sitagliptin hatása a szívizom kontraktilitására

17 Study design N=14 CAD-s betegek DPP-4 Inhibition by Sitagliptin Improves the Myocardial Response to Dobutamine Stress and Mitigates Stunning in a Pilot Study of Patients With Coronary Artery Disease Philip A. Read et al. Circ Cardiovasc Imaging 2010;3; Sitagliptin 100 mg (vagy placebó) Lab. GLP-1 Glukóz Inzulin FFA Nyugalmi echo 75 mg glukóz per os Dobutamin μ g/kg/min Csúcs echo Visszatérési echo 120 perc 30 perc

18 A sitagliptin javítja a dobutamin stresszre adott myocardium választ coronaria betegekben Dobutamin stressz echocardiographiával igazoltan 100 mg sitagliptin javí- totta a stressz után a globális és regionális bal kamra funkciót coronaria betegekben Ejekciós frakció (%) DPP-4 Inhibition by Szitagliptin Improves the Myocardial Response to Dobutamine Stress and Mitigates Stunning in a Pilot Study of Patients With Coronary Artery Disease; Read, PA et al: Circ Cardiovasc Imaging 3:

19 Liraglutid Placebo Infarktusos terület aránya (%) p<0.05 A liraglutid csökkenti az infarktusos terület méretét – farmakológiai kondícionálás Noyan-Ashraf, et al: Diabetes 58: 975– napos liraglutid kezelés után egereken koronária lekötéssel okoztak MI-t. Az ábra 28 nap múlva mutatja a infarktusos terület nagyságát.

20 Ex vivo patkányszivek (iszkémia/reperfúzió protokoll) A DPP-4-gátlóval történt előkezelés GLP-1-dependens mechanizmuson keresztül csökkenti az infarktus méretét patkányszívben ex vivo Hausenloy et al, Heart (2010), abstract FC1 Vilda = vildagliptin (2 hetes előkezelés in vivo) Sita = Sitagliptin (2 hetes előkezelés in vivo) Exendin 9-39 = GLP-1 receptor antagonista * * * * /- exendin 9-39 Infarktus-rizikó zóna arány (%) Kontroll Sita-Vilda- Vilda- + ex9-39 Vilda- Sita- + ex9-39 Sita-

21 Theiss, HD et al: Cell Stem Cell 4: , Dual stem cell comprising administration of G-CSF and sitagliptin improves stem cell homing, cardiac function and survival after MI in mice Hans D Theiss, Lisa Krieg, Marcus Vallaster, Josef Mueller-Hoecker and Wolfgang-M Franz Medical Department I University of Munich – Grosshadern Germany

22 A kettős őssejtkezelés (G-CSF és DPP-4 gátló) hipotézise *Zaruba M, *Theiss H et al & Franz WM. Cell Stem Cell 2009 Infarktus területe G-CSF Direkt szívhatás: Szívizomsejt apoptosis ↓ SDF-1 Őssejtek mobilizálása a csontvelőből a vérkeringésbe DPP-4 KP SDF (Genetikai/farma kológiai) DPP-4 gátlás → SDF-1 stabilizálódik Az őssejtek célba jutása javul az SDF-1 grádiens felé Túlélés ↑ Szív funkció ↑ Remodeling ↓ Neovaszkularizáció ↑ KP=lizin,prolin Az infarktus területén SDF-1 kemokinek jelennek meg A CXCR-4 kemokin receptor az őssejtek SDF- 1 felé történő kitapadását segíti elő Az SDF-1 kemokint a DPP-4 enzim hasítja → DPP-4 gátló (sitagliptin) alkalmazásával a kemokin stabilizálható

23 Őssejtszám változása a különböző kezelések mellett Theiss, HD, et al: Cell Stem Cell 4: , CD 45-/CD34-/Sca-1+ (szív) Sejtek (%) * MI + Sóoldat MI + G-CSF MI + Sitagliptin + G-CSF MI + Sitagliptin

24 Az infarktusos terület méretének változása a 6. és 30. napon (MI után) Theiss, HD et al: Cell Stem Cell 4: , A sitagliptin +/- G-CSF csökkenti az infarktus terület kiterjedését 30 nappal az infarktus után MI + Sóoldat MI + G-CSF MI + Sitagliptin + G-CSF MI + Sitagliptin infarktus terület (%) Infarktus terület kiterjedése (30. nap)Infarktus terület kiterjedése (6. nap)

25 A halálozás alakulása a 30. napon Theiss, HD et al: Cell Stem Cell 4: , Túlélés (%) Infarktus után eltelt napok MI + Sóoldat MI + G-CSF MI + Sitagliptin + G-CSF MI + Sitagliptin

26 GLP- 1 receptor mediálta pleiotróp hatások GLP- 1 receptor mediálta pleiotróp hatások Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol Sept.; doi: /nrendo Atherosclerosis

27 Az incretinek összetett hatása a postprandiális lipidszintekre Ansar, A et al: Cardiovasc Diabetol 10:

28 A sitagliptin kezelés csökkentette a postprandialis hyperlipidaemiát Plazma TG (mmol/l) Idő (h) Plazma TG és Apo-B48 szint változása oralis lipid terhelésre 6 hetes placebo vagy 100 mg/nap sitagliptin kezelést követően 2-es típusú diabéteszesekben (N=36) Idő (h) Apo-B48 (ng/ml) - 9,4%* p=0,006 *Plazma TG AUC mg/ml/h **Plazma Apo-B48 AUC ng/ml/h Tremblay, AJ et al: Diabetes Obes Metab 13: 366– ,8%** p=0,03

29 % -7.8% -5.1% -7.6% * -9.3% * * * * Változás vs placebo (%) VLDL-koleszterin Plazma FFA Plazma ApoB Plazma ApoB-48 Plazma TG Sitagliptin (100 mg/nap ) terápia mellett szignifikáns javulás a lipoprotein paraméterekben Keresztezett 6 hetes vizsgálat ; Sitagliptin (100mg/die) vs. placebo n= % -2.0% -3.9% -4.7% * ns * * * Változás vs placebo (%) LDL-koleszterin Plazma FFA Plazma ApoB Plazma ApoB-48 Plazma TG Plazma koleszterin -5.2% +1.7% ns éhomipostprandialis *p= Effect of Sitagliptin therapy on postprandial lipoprotein levels in patients with type 2 diabetes Tremblay, AJ et al: Diabetes Obes Metab 13:

30 Nagashima, M et al: Diabetologia 54: 2649– A natív GLP-1 és GIP csökkentik a macrophag infiltrációt és az atherosclerotikus laesio növekedését apolipoprotein E-deficiens egerekben GLP-1 GIP Macrophag infiltráció Ex 9-39 = GLP-1 receptor antagonista Pro 3 -GIP = GIP receptor antagonista Kontroll Peptid Peptid + antagonista 4. hét * Kontroll GLP-1 GLP-1 + Ex 9-39 (%) * ** Kontroll GIP GIP + Pro 3 -GIP (%) Atherosclerotikus felszín területe Kontroll GIP ** Area (mm 2 ) GIP + Pro 3 -GIP ** GLP-1 GLP-1 + Ex 9-39 Area (mm 2 ) Kontroll

31 Ta, et al: J Cardiovasc Pharmacol, 2011 [Epub ahead of print] A DPP-4 gátlás csökkenti az atherosclerotikus laesiókat diabéteszes Apo E-deficiens egerekben A DPP-4 gátlás csökkenti az atherosclerotikus laesiókat diabéteszes Apo E-deficiens egerekben Nem diabéteszes Diabéteszes Vehiculum Alogliptin Intima léziók Intima lézió mérete (a plakk %-ában) Diabetes Alogliptin p <0.01 – – + + – +

32 A sitagliptin csökkenti a proinflammatorikus citokinek expresszióját apolipoprotein E-deficiens egerekben *p<0.05 A Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Des-Fluoro-Szitagliptin, Improves Endothelial Function and Reduces Atherosclerotic Lesion Formation in Apolipoprotein E–Deficient Mice Junichi Matsubara et Al. Journal of the American College of Cardiology Vol. 59, No. 3, 2012 IL:interleukin TNF-α:tumor necrosis factor-α MCP:macrophag chemoattractant protein VCAM-1:vascular cell adhesion molecule-1 16 hetes kezelés

33 Az incretin alapú kezelések javítják a kardiovaszkuláris rizikó biomarkereit %-os változás a kiinduló értékről Plutzky et al; EASD 2009, Poster 762; Courrèges et al; Diabet Med 2008 Liraglutid metaanalízis (1.8 mg naponta egyszer 26 hétig) PAI-1= Plazminogén aktivátor inhibitor-1 BNP = B-típusú natriuretikus peptid hs-CRP = Magas szenzitivitású C-reaktív protein TNFα= Tumor nekrózis faktor α TNF α hs-CRP Adiponektin –11.9 –30 –20 –10 0 BNPhs-CRP ** –23.1 *** %-os változás a kiinduló értékről * –50 – –26.8 –50.0 –38.9 – * ns * * Vildagliptin (50 mg naponta kétszer; hozzáadott th. 1 évig –20 –38 –25 –40 –30 –20 –10 0 PAI-1BNP hs-CRP * ** ns Derosa et al; Horm Metab Res 2010 Liraglutid (1.9 mg naponta egyszer 14 hétig) %-os változás a kiinduló értékről + pioglitazon + glimepirid Vildagliptin

34 Indirekt vagy direkt CV hatású DPP4 szubsztrátok Indirekt vagy direkt CV hatású DPP4 szubsztrátok Ussher, JR, Drucker, DJ: Endocr Rev 33:

35 GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol Sept.; doi: /nrendo

36 Lehetséges pleiotrop előnyök diabetesben és az incretinek pleiotrop sajátosságai „Pleiotrop” előnyök diabetesben  A béta-sejt tömeg megőrzése  Keringési kockázat mérséklé-se  Testsúlycsökkentés  Renoprotectio Incretinek pleiotrop hatásai Béta-sejtek neogenesisének serkentése / apoptosisának gátlása (GLP-1, GIP) Endothelvédelem - NO-függő és –független vasodilatatio - neointima képzés serkentés Szív pumpafunkciójának javítása Dyslipidaemia mérséklése Hypertensio csökkentése Testsúlycsökkentés Vesevédelem

37 Köszönöm a figyelmet !


Letölteni ppt "Az inkretintengelyen ható gyógyszerek pleiotrop előnyei Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház Budapest, II. sz. Belgyógyászat-Diabetológia,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések