Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest."— Előadás másolata:

1 Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest osztályvezető főorvos

2 Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben XVII. Debreceni Nephrológiai Napok Dr. Winkler Gábor

3 A béta-sejt működés romlik, tekintet nélkül a T2DM (UKPDS-ben alkalmazott) kezelésére –5–4–3–2– A kórismézéstől eltelt idő (év) A kórismézéstől eltelt idő (év) sulfanylurea diéta metformin  -sejt működés (%)* A progresszív béta-sejt vesztés már a kórismézés előtt megkezdődik A béta-sejt működés homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva *A béta-sejt működés homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva A UKPDS 16 Group: Diabetes 44: 1249– nyomán A kórfolyamat módosítása

4 A GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérő hatástani sajátosságai hatástani sajátosságaiGLP-1GIP ♦ Az ileum és a colon L sejtjei termelik ♦ A duodenum K sejtjei termelik ♦ Serkenti a  -sejtek inzulinterme- lését ♦ Hatékonyan gátolja a gyomor - ürülést ♦ A gyomorürülést csak szerény mértékben befolyásolja ♦ Hatékonyan gátolja a glukagon secretiót ♦ Nem befolyásolja a glukagon secretiót ♦ Csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt ♦ Serkenti a  -sejtek neogenesi- sét, gátolja apoptosisukat ♦ Insulinotrop hatása megtartott T2DM – ben ♦ Nincs hatása a táplálékfelvételre és a testsúlyra ♦ Feltételezhető  -sejt növekedést serkentő hatása ♦ Insulinotrop hatása hiányzik T2DM-ben Drucker, DJ: Diabetes Care 26: 2929–

5 5 A GLP-1 analógok / R agonisták vs DPP-4 gátlók GLP-1R analóg / agonista DPP-4 gátló Alkalmazása Sc. injekció Per os GLP-1 koncentráció FarmakológiásFiziológiás Hatásmechanizmus Portalis glukóz sensor aktiváció GLP-1Nem GLP-1 + GIP Igen  Inzulin szekreció ++++  Glukagon szekréció ++++ GyomorürülésGátolja+/- SúlycsökkenésIgenSemleges Beta-sejt tömeg növekedés Preklinikai vizsgálatokban IgenIgen Hányinger, hányás IgenNem Esetleges immunogen. IgenNem

6 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.  Insulin  Glukagon Kedvezőbb glykaemiás kontroll Incretin aktivitás megnyújtása Javuló sziget működés DPP-4 inhibitor  Inzulin  Glukagon Hyperglykaemia Incretin válasz csökkent Károsodott sziget működés T2DM A DPP-4 gátlása fokozza az incretin aktivitást és javítja/helyreállítja az inzulin:glukagon arányt 2DM-ben

7 White, JR jr: Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: Pharmacological Profile and Clinical Use Clinical White, JR jr: Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: Pharmacological Profile and Clinical Use Clinical Diabetes Volume 26 (No 2): Diabetes Volume 26 (No 2): √ √ √ ■

8 A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaiban - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaiban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - hatástartamban - dózis egyenértékben - dózis egyenértékben Metabolizmusukban Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

9 A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - hatástartamban - dózis egyenértékben - dózis egyenértékben Metabolizmusukban Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

10 N N N N N N N O O NH 2 Linagliptin (Boehringer Ingelheim) Xanthin vázas Vildagliptin(Novartis)Glycinyl-cyanopyrrolidin N O N N H O H N N N N N O O Alogliptin(Takeda)Pyrimidine-dione Sitagliptin (MSD) Béta-amino amid származék F F F O F F F NH 2 N N N N A DPP-4 gátlók szerkezeti különbségei Szaxagliptin (BMS/Astra Zeneca) Hydroxy-adamantylszármazék N O N OH NH 2

11 Gliptinek szerkezeti sajátosságok alapján Peptidomimetikus szerkezetűek Peptidomimetikus szerkezetűek - vilda-, alo-, szaxagliptin - vilda-, alo-, szaxagliptin Nem-peptidomimetikus szerkezetűek Nem-peptidomimetikus szerkezetűek - sita-, linagliptin - sita-, linagliptin Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódók Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódók - sita-, alo-, linagliptin - sita-, alo-, linagliptin Kovalens kötődéssel kapcsolódók Kovalens kötődéssel kapcsolódók - vilda-, szaxagliptin - vilda-, szaxagliptin

12 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1. Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488–499; Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29; avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: *Szitagliptin vagy alogliptin. **Vildagliptin vagy szaxagliptin. Szitagliptin: gyors disszociáció Vildagliptin: lassú disszociáció GLP-1 DPP-4 Kompetitív gátló* GLP-1 DPP-4 Szubsztrát jellegű blokkoló** A vildagliptin egy szubsztrát jellegű enzimblokkoló, amely kovalens kötéssel hosszabb ideig tartó DPP-4 gátlást eredményez A szitagliptin kötés időtartama: < 30 másodperc A vildagliptin kötés időtartama : 55 perc

13 Vildagliptin a DPP-4 „tartós szubsztrátja” Vildagliptin a DPP-4 „tartós szubsztrátja” DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Inhibitor: Inhibitor + DPP-4 K -1 K1K1 Inhibitor: DPP-4 complex GLP-1: (substrate) GLP-1 + DPP-4 K -1 K1K1 GLP-1: DPP-4 complex K2K2 fast DPP-4Inactive GLP-1 + Vildagliptin: (slow tight- binding substrate) Vildagliptin + DPP-4 K -1 K1K1 Vildagliptin: DPP-4 complex K2K2 slow DPP-4 Inactive vildagliptin + Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011.

14 A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - hatástartamban - dózis egyenértékben - dózis egyenértékben Metabolizmusukban Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

15 A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői sita-(MK0431)vilda-(LAF237)szaxa-(BMS477118)lina-(BI1356) T max (óra) - 4,0 1,752,03,0 Terminalis T 1/2 (ó) 12,42,0-3,0 2,5 (3,1*) -131 Biohasznosulás (%) Elsődl.metabolit 651 Aktív metabolit 0010 Eliminatio - hepatikus CYP3A4, CYP2C8 0 CYP3A4 - enteralis (%) 134, renalis (%) Interakció** 00Igen0 Napi dózisok száma 1 (2) 211 Napi dózis 100 mg mg 5 mg 2,5 mg * az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

16 DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 He, YL, et al: Clin Pharmacokinet 46: Kovalensen kötődő DPP-4 gátló (vildagliptin) tar- tósan gátolja a plasma DPP-4 aktivitását

17 A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - hatástartam - dózis egyenérték - dózis egyenérték Metabolizmusukban Metabolizmusukban hepatikus vs. renalis eliminatioban hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

18 Gliptinek speciális betegcsoportokban sita- vilda- szaxa- lina- sita- vilda- szaxa- lina-Vesebetegség - enyhe (GFR  60) dózis dózis dózis dózis - enyhe (GFR  60) dózis dózis dózis dózis - közepes (  30) ½ ½ ½ dózis - közepes (  30) ½ ½ ½ dózis - súlyos (  15) ¼ ½ ½ dózis - súlyos (  15) ¼ ½ ½ dózis - végstádium - ½ ? dózis - végstádium - ½ ? dózisMájbetegség - enyhe dózis dózis dózis dózis - enyhe dózis dózis dózis dózis - közepes dózis közepes dózis Idős kor (  75 év) körülte- dózis elővigyá- klinikai kintően zatosság tapaszt.Ø kintően zatosság tapaszt.Ø

19 Célkitűzés 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 2TDM- 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 2TDM- es betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát, es betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát, tolerabilitását és hatékonyságát tolerabilitását és hatékonyságát

20 Moderate RI GFR ml/m/1,73 m 2 Severe RI GFR  30 ml/min/1,73 m 2 Vildagliptin add on, 50 mg qd

21

22 A vizsgálat következtetései Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő ke-zelés kiegészítésére adott vildagliptin bizton-ságossági profilja hasonló volt a placebóhoz kö-zépsúlyos- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es betegekben Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő ke-zelés kiegészítésére adott vildagliptin bizton-ságossági profilja hasonló volt a placebóhoz kö-zépsúlyos- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es betegekben A vildagliptin statisztikailag és klinikailag szignifi-káns mértékben csökkentette a HbA 1c -t közép –súlyos- és súlyos veseelégtelen betegeken is A vildagliptin statisztikailag és klinikailag szignifi-káns mértékben csökkentette a HbA 1c -t közép –súlyos- és súlyos veseelégtelen betegeken is

23 A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - hatástartam - dózis egyenérték - dózis egyenérték Metabolizmusukban Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatio - hepatikus vs. renalis eliminatio - aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya - aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

24 * √ Alkalmazás Mono- terápia MET kombi- náció SU kombi- náció TZD kombi- náció Hármas kombináció MET+SU Hármas kombináció MET+TZD Inzulinnal kombi- nációban Szitagliptin Orális tabletta Vildagliptin Törzskönyvezés folyamatban, hamarosan kihirdetésre kerül  Szaxagliptin*   Linagliptin   A DPP-4 gátlók jelenlegi indikációi (a hatályos alkalmazási előírások alapján) *A szaxagliptin 30 ml/min GFR értékig adható

25 A különböző DPP-4 gátlók hatásosságának összehasonlítása (az alkalmazási előírásokban megengedett indikációkban) HbA 1c % vildagliptin(2x50mg) sitagliptin(1x100mg) linagliptin(1x5mg) szaxagliptin(1x5mg) Monoterápia Kettős kombináció -0,5 -0,7 -1,1 (1x50mg) -0,6 (1x50mg) -0,7 -0,6 – 0,8 -0,7 -0,6 -0,7 -0,8 -0,7 -0,6 -0,6-0,7 -0,64 -- Hármas kombináció -engedélyezés alatt Met+SU Met+TZD -0,9 -0,8 Inzulin terápia kiegészítése -- -0, ,62 -- Metforminnal Sulfanylureával TZD-vel

26 Összefoglalás: a DPP-4 gátlók A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos eszközei A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos eszközei Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció) Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció) Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü – lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővé Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü – lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővé Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminá- ciójú származékok monoterápiás adása további előnyt jelenthet Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminá- ciójú származékok monoterápiás adása további előnyt jelenthet

27 Köszönöm a figyelmet ! Köszönöm a figyelmet !

28


Letölteni ppt "Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest."

Hasonló előadás


Google Hirdetések