Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Mit adjak metformin után 2-es típusú diabeteses betegemnek? MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Mit adjak metformin után 2-es típusú diabeteses betegemnek? MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár."— Előadás másolata:

1 Mit adjak metformin után 2-es típusú diabeteses betegemnek? MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár

2 2 T2DM= Inzulin rezisztencia+béta-sejt pusztulás A béta-sejt pusztulás már nagyon korán elkezdődik az arra hajlamos egyéneken. OGTT során az IGT felső harmadába tartozó egyének már elvesztették béta-sejtjeik 80%-át. NGT-jú egyének, akiknek maximális vércukorértékeik a felső harmadba estek, béta-sejtjeik 2/3-át vesztették el. Weyer at al. Diab. Care 2001,24:89

3 3 Proposed time sequence for development of coronary heart disease in type 2 diabetes in relation to hyperinsulinaemia No YesPancreatic failure Onset of insulin resistance 2-h plasma insulin Fasting plasma insulin Arterial blood pressure Fasting plasma insulin Arterial blood pressure Atherogenesis Triglycerides 2-h blood glucose Fasting blood glucose Course of time CAD, coronary artery diasease Study based on a population of 7028 working men Variation from basal value of risk CAD Adapted from Fontbonne et al. Diabetes Care :

4 Mikor kezdődnek a 2-es típusú diabetes szövődményei ?? Halál IFG IGT DMkoraikésői ‘Klinikai’ Diabetes Insulin resistencia Kinetikai defectus Progresszív insulin secretio csökkenés Pre- Diabetes Insulin resistencia Kinetikai defectus Magas basalis insulin Csökkent korai insulin secretio ‘Normális ?’ Insulin resistencia GLUCOSE TOXICITÁS LIPOTOXICITÁS Születés Normális GT

5 5 A szövődmények kifejlődése Cardiovascularis 28% meghal a diabetessel összefüggő ok miatt 27% myocardialis infarctuson esik át 10% stroke 15 év múlva: Microvascularis 23% -nak van jelentős microvascularis szövődménye (leginkább retinopathia) a diagnózis időpontjában

6 6 Retinopathia diabetica A vakság leggyakoribb oka munkaképes felnőttekben 1 Nephropathia diabetica A végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka 2 Cardiovascularis betegség Stroke 2-4x-es cardiovascularis mortalitás és stroke rizikó 3,4 Neuropathia diabetica A nem traumás AV-i amputáció leggyakoribb oka 5 A cukorbetegek 75%-a CV eseményekben hal meg 4 A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99–S Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672– Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78–S79.

7 7 Valamennyi oralis antidiabetikus kezelés alapja Mobilizálható ENDOGÉN INZULIN jelenléte Kizárólag 2 es tipusú diabeteszben adhatók

8 8 A vércukorszint csökkentésének lehetséges megközelítései Glukóz elimináció fokozása Gyomor ürülés lassítása Vércukor Insulin elválasztás fokozása ß-sejt tömeg növelése Kontrainsulári hormonok gátlása Glukóz termelés szupressziója Insulin hatás javítása Insulin mimetikumok Obesitas csökkentése CH felszívódás gátlása Glúkóz-zsírsav ciklus modifikálása Glukóz felhasználás stimulálása Insulin pótlása

9 Levy et al. Diabet Med 1998 Évek 0  -sejt funkció (%) Insulin érzékenység Diéta elégtelen 2-4 évvel a dg után Diéta elégtelen 5-7 évvel a dg után Diéta elégtelen 8-10 évvel a dg után A -2-es típusú diabetes progressziója inkább függ ß-sejt funkció, mint az insulin érzékenység változásától

10 10 Pharmacologic Therapies for Type 2 Diabetes * Tolbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide YEAR Millions of people Sulfonylureas* Since 1957 Acarbose Metformin (US) Troglitazone Rosiglitazone, Pioglitazone Miglitol, Voglibose Nateglinide Repaglinide Glimepiride Pramlintide GLP-1, Exendin Gene Therapy Metformin D DPP.IV gátlók

11 11 A betegség-progresszióval növekszik a terápiák száma és egyre nehezebb a célértékek elérése Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE et al. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE et al. Diabetes Care. 2004;27:17– β-sejt funkció ( %) -100 Diabétesz diagnózisa Inzulin- terápia Inzulin terápiaMonoterápia elégtelensége Többszörös kombináció +/– inzulin Időtartam (megközelítően, évek) Kettős kombináció Monoterápia Prediabétesz Diabétesz 10–20

12 12 ADA=American Diabetes Association; HbA 1c =hemoglobin A1c Adapted from UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 854–865. A glikémiás kontroll a kezelés időtartamával arányosan romlik átlagos HbA 1c (%) a randomizációtól eltelt idő (év) Normál érték alsó határa (6,2%) ADA célérték (7,0%) hagyományos (n=200)inzulin (n=199) chlorpropamid (n=129) glibenclamid (n=148) metformin (n=181) GAL23/08OCT

13 A kezelése célja a UKPDS nyomán: Tartós közel-normoglycaemia hagyományos Intenzív Évek a randomizáció után HbA 1c (%) Ez a feladatunk ! HgBA1C

14 INZULIN GLUCAGON Katekolaminok Növekedési hormon Mellékvese glukokortikoidok Szomatosztatin Intesztinális peptidek – GLP-1 – GIP Idegrendszer, – CNS – autonom idegrendszer A vércukorszabályozás faktorai Egyes agyi központok

15 15 Elvárás új orális antidiabetikummal szemben. Hatásos vércukorcsökkentés Ne okozzon (súlyos) hypoglycaemiát Ne okozzon (jelentős) testsúlynövekedést A lipid anyagcserére kedvező (neutrális) hatású legyen Ne károsítsa a szív-és érrendszert, (legyen legalább semleges e tekintetben). Gátolja a béta-sejtek apoptózisát (serkentse a nesidioblastosist?) Mellékhatás profilja ne veszélyeztesse a betegek életét, ne okozzon életminőség romlást Más orális szerekkel kombinálható legyen Legyen könnyen beszerezhető és olcsó

16 16 Két évtizede a T2DM kialakulását 3 szerv” hibájával” magyarázták. Pancreas, harántcsíkolt izom, máj (triplett) Mára a pathomechanizmusba 8 szervet vonnak be (Oktett) Pancreas, izomzat, máj, zsírsejt, GI traktus, (inkretinek), vesék, glukagon, agy A holisztikus kezelésnek tehát ideális esetben valamennyi fenti szerv „hibáját” korrigálni kellene. A kezelésnek nem szabad kizárólag a HgbA1C csökkenésére koncentrálni. DeFronzo R Diabetes, :773 (April).

17 17 Régi felismerés közel 100 év után realizálódik. Hazai szerzők, Kokas és Ludány több mint 60 évvel ezelőtt már ismerték e bélhormonok élettani hatásait. A hatás alapja: orális cukorterhelés intenzívebb vércukorcsökkenést és –később igazolva -fokozott inzulin kiáramlást idézett elő, mint az i.v. terhelés. Kiderült, hogy a bélben termelődnek glukagonhoz hasonló szerkezetű peptid hormonok, a GLP-1 és GIP, melyek felelősek az intenzívebb hatásért. Ezek a hormonok azonban orálisan adva gyorsan elbomlanak, mert egy enzim, a DPP-IV elbontja őket. Kidolgoztak olyan szer(eke)t, mely(ek) ezt az enzimet gátolják, így az inkretin hatás orálisan is érvényesül. Napi 1,2 x-i adagolás effektív. (50-100mg/die). Az inzulinkiáramlást csak az aktuális vércukorszint függvényében okozza. Gátolja a glukagon termelést, nem okoz hypoglycaemiát, testsúlygyarapodást. Állatkísérletekben gátolja a béta-sejtek apoptózisát. Védi az agyat a hyperglycaemiától, vc. Ingadozástól.

18 18 Az incretin hatás IR=Immune Reactive. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Idő (perc) IR Inzulin (mU/L) nmol/L Egészséges egyén (n=8) 2-es diabétesz (n=14 típusú ) Idő (perc) IR Inzulin (mU/L) nmol/L Per os glükózIntravénás glükóz-infúzió Incretin hatás Károsodott incretinhatás 2-es típusú diabéteszben

19 19 A GLP-1 és GIP incretin hormonok hatása A tápcsatorna L-sejtek termelik (ileum és vastagbél) Glükóz-függő módon stimulálja a β-sejt inzulin szekréciót Gátolja a gyomor ürülését Csökkenti a táplálék bevitelt és a testsúlyt Glükóz-függő módon gátolja az α-sejt glukagon szekréciót Serkenti a β-sejt proliferációt (preklinikai adatok) A tápcsatorna K-sejtek termelik (duodenum) Glükóz-függő módon stimulálja a β-sejt inzulin szekréciót Minimális hatása van a gyomorürülésre Nincs jelentős hatása a testsúlyra Nem gátolja az α-sejt glukagon szekréciót Serkenti a β-sejt proliferációt (preklinikai adatok) GLP-1 GIP Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158.

20 20 GLP-1-új extrapancreatikus hatása az agyban. A GLP-1 gátolja a vér-agy gáton át történő cukor áthaladását hyperglycemia az agyi cukor koncentráció növekedésével felgyorsítja a cerebrális ischaemiás károsodást, rontja a stroke kimenetelét A GLP-1 új extrapancreatikus hatása kiegyenlíti a vér és agyszövet közötti cukor különbséget GLP-1 megvédi az agyat a cukorszint ingadozásaitól, „kivédi” a stroke-ot?

21 21 Diab Care, Vol:31, No:12, December 2008

22 22 A MAGYAR DIABETES TÁRSASÁG SZAKMAI IRÁNYELVE 2009 A pioglitazon vagy exenatid alternatívájaként inkretinhatás-fokozó (DPP-4-gátló) csoportú szer, vildagliptin [Galvus] választása szóba jön. Diabetologia Hungarica XVII.évf. 1. suppl. A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban

23 23 Initial Combination of Vildagliptin + Metformin Provides Significantly more HbA1c Reductions than the Monotherapies Mean change in HbA1c (%) ITT population. Met=metformin; vilda=vildagliptin Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; n= Change from baseline to end point Mean baseline HbA1c ~8.6% 285 p<0.001 p=0.004 p<0.001 HD vilda + met (50/1000 mg bid) LD vilda + met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid

24 24 HbA1c Change with Initial Combination of Vildagliptin and Metformin (Open-label Study) *p<0.001 vs baseline. Primary ITT population. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Mean HbA1c (%) Time (weeks of treatment) * − −3.7% Patients included HbA1c >11% and/or FPG >15 mmol/L) Vildagliptin 100 mg daily + metformin 2000 mg daily (n=86) 13 4

25 25 Initial Combination of Vildagliptin + Metformin: Robust Change in FPG ITT population. Met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Mean change in FPG (mmol/L) p<0.001 p=0.999 p<0.001 HD vilda + met (50/1000 mg bid) LD vilda + met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid Change from baseline to end point Mean baseline FPG ~10.4 (mmol/L) n=

26 26 HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin *p <0,001.Elsődleges intention-to-treat populáció. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: Hatékony HbA1c csökkentés 24 hét alatt Metformin mellé adott (add-on) vildagliptin kezelés 7,27,2 7,47,4 7,67,6 7,87,8 8,08,0 8,28,2 8,48,4 8,68,6 − Idő (kezelési hetek) Átlagos HbA1c (%) PBO + met (n=130) Naponta 2x50 mg vilda + met (n=143) Naponta 1x50 mg vilda + met (n=143) Metformin (átlagosan napi 2,1 g) mellé adott kezelés −0,7% vs PBO −1,1% vs PBO * *

27 27 Initial Combination of Vildagliptin + Metformin: Change in Body Weight n= Mean change in body weight (kg) Change from baseline to end point Mean baseline body weight ~88.3 kg HD vilda + met (50/1000 mg bid) LD vilda + met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid ITT population. Met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press

28 28 HbA1c=hemoglobin A1c; rosi=rosiglitazone; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2007; 30: − idő (hét) Vilda 50 mg 2x naponta (n=459) Rosi 8 mg 1x naponta (n=238) Átlagos HbA1c (%) Vildagliptin (Galvus): hasonlóan hatékony mint a rosiglitazon Korai és tartós HbA1c csökkenés 24 héten keresztül

29 29 Vildagliptin: hasonlóan hatékony mint a glimepirid idő (hetek) CI=konfidencia intervallum; HbA1c=hemoglobin A1c; NI=nem rosszabb; Prorkoll szerinti populáció. Vildagliptin (n=1396); glimepirid (n=1393). Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 11, 2009, NI: 97,5% CI (0,02, 0,16) Metformin mellé adott kezelés (átlagosan napi ~1,9 g) a vizsgálat 52. hete −0,4% −0,5% Vildagliptin naponta 2x50 mg + metformin Glimepirid naponta 1x maximum 6 mg + metformin Időtartam: 52 hét Metformin mellé adott vildagliptin vs glimepirid átlagos HbA 1c -szint (%) 6,5 6,7 7,1 7,5 7,3 6,9 −8−

30 30 HbA 1c és éhomi vércukor változás három hónappal a detemir bázis inzulin bevezetése után HbA 1c % *p< FBG (mmol/l) -3.7 * * Dornhorst et al. Int j Clin Pract 2008; 62: Clinical Experience

31 31 0,55 -0,06 -0,56 -0,96 -1, Testsúly változás detemir inzulin mellett a BMI függvényében n= <25 25–<2727–<2929–<31 ≥31 BMI Kiindulási BMI Átlagos testsúlyváltozás (kg) n= betegszámok Clinical Experience Dornhorst et al. Int j Clin Pract 2008; 62:

32 32 Paradigma váltás szükséges a T2DM betegek eddigi terápiás algorítmusában A UKPD utánkövetése is igazolta, hogy tartós glycaemiás állapot a metformin+ Sulfanilurea kombinációval nem tartható fenn. Célszerű lenne az eddigi merev ADA, EASD, algorítmusokat revízió alá venni és életmód+diéta után (Kanadai Diabetesz Társaság!) Inkretin alapú szereket (DPP-IV gátlók) és TZD-ket bevonni a kezelésbe, Mert ezek a szerek állatkísérletekben gátolják a béta-sejtek apoptózisát A SU készítmények kétségkívül a legolcsóbbak, de ez nem lehet meghatározó szempont a javallatban. (USA) Kérdéses, hogy az ADA által elfogadhatónak tartott < 7,5% HgBA1C elegendő-e? De Fronzo R: Diabetes :773 (April). a mikrovaszkuláris szövődmények kivédéséhez?

33 33 Hatékonyság Testsúly Hypoglicaemia  sejt élettartam GI Mellékhatás CV biztonság Ár Összesítés DPP-IV gátlók SU acarbózglinidek TZD Különböző orális antidiabetikum csoportok választásának szempontjai

34 34 Az  -sejt és  -sejt diszfunkciót közvetlenül befolyásolja Az IR közvetett javítása  -sejt védelem (?) Testsúly semleges hatás Kevesebb hypoglycaemia Kedvező mellékhatás profil A DPP-4 gátlás előnyei

35 35 Mit adjak ha a metformin nem elég hatásos, vagy a beteg nem tolerálja? 2. Lépcsőben –individuális meggondolások után Gliptin (Exenatid, TZD) adása javasolt. Kombinált metformin+gliptin készítmények felírhatók. Bed-time inzulin bevezetése Hatás/biztonságosság/mellékhatás profil gondos mérlegelése-betegre szabottan.

36 36 Köszönöm a figyelmet

37 37


Letölteni ppt "Mit adjak metformin után 2-es típusú diabeteses betegemnek? MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár."

Hasonló előadás


Google Hirdetések