Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A "gliptinek" helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Bajcsy-Zs. Kórház, III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest Prof. Dr. Jermendy György egyetemi.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A "gliptinek" helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Bajcsy-Zs. Kórház, III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest Prof. Dr. Jermendy György egyetemi."— Előadás másolata:

1 A "gliptinek" helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Bajcsy-Zs. Kórház, III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest Prof. Dr. Jermendy György egyetemi tanár, osztályvezető főorvos

2 Az incterinek hatása Az inzulin szekréció 70%-a az incretin hatásnak köszönhető Glucose IV per os mmol/L Insulin pmol/L “ Incretin”

3 A DPP-4-gátlás fokozza a biológiailag aktív GLP-1 és GIP plazmaszintjét Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. GIP és GLP-1 intesztinális felszabadulása GIP és GLP-1 antihiperglycaemiás hatásai GIP (1-42) GLP-1 (7-36) GIP (3-42) GLP-1 (9-36) (inaktívak) Gyors lebomlás (percek alatt) Táplálék DPP-4 enzim DPP-4-gátló

4 DPP A DPP-4 enzim a GLP-1-t gyorsan lebontja T ½ =1 – 2 perc (IV) MCR=5–10 L/perc MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220 – 224.

5 Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4) Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25. A DPP-4 az oligopeptidáz enzimcsaládba tartozó szerin-proteáz, megjelenési formái: –Membránhoz kötött (expresszált forma) –Szolubilis Sejtmembrán Cytosol NN C C

6 X DPP-4 Inhibitor GLP-1 és GIP metabolitok DPP-4 enzim Aktív GLP-1 és GIP Incretin bélhormonok felszabadulása Pancreas Stabil glucose kontroll GI tract  Glucagon alpha sejtekből (GLP-1) Glucose - függő  Glucose kiáramlás a májból a véráramba Alpha sejtek  Glucose felvétel és tárolás az izomsejtekben és zsírszövetben Glucose függő Insulin  a beta sejtekben (GLP-1 és GIP) Beta sejtek Táplálék A DPP-4 gátlás szerepe a glukózkontrollban Brubaker PL et al. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG et al. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

7 DPP-4 gátlók kifejlesztése GLP-1-et szelektíven bontja a DPP-4 (a molekula N-terminális végén) DPP-4 gátlók: GLP-1 szintje tartósan emelkedik Sitagliptin Vildagliptin további vegyületek kifejlesztés alatt;

8 Sitagliptin-monoterápia hatása a plazma DPP-4 aktivitásra Hours post-dose ~80% ~50% Trough DPP-4 inhibition Inhibition of plasma DPP-4 activity from baseline (%) – OGTT Sitagliptin 25 mg (n=56) Sitagliptin 200 mg (n=56) Placebo (n=56) Single-Dose OGTT Study

9 Sitagliptin-monoterápia hatása a GLP-1 szintre Aktív GLP-1 változás A dózis után eltelt idő (óra) OGTT 7 Sitagliptin 25 mg (n=56) Sitagliptin 200 mg (n=56) Placebo (n=56) ~2-fold increases with sitagliptin vs. placebo (p<0.001 for both doses) Single-Dose OGTT Study

10 Sitagliptin-monoterápia hatása az inzulin felszabadulásra A dózis után eltelt idő (óra) Plazma inzulin (µIU/ml) OGTT Sitagliptin 25 mg (n=56) Sitagliptin 200 mg (n=56) Placebo (n=56) ~20% increases with sitagliptin vs. placebo (p<0.001 for both doses) Single-Dose OGTT Study

11 Sitagliptin-monoterápia hatása a glukagon szintre Plazma glukagon (pg/ml) A dózis után eltelt idő (óra) OGTT ~7% and 14% decreases with sitagliptin 25 mg and 200 mg, respectively, vs. placebo (p=0.02 for 25 mg, p<0.001 for 200 mg) Sitagliptin 25 mg (n=56) Sitagliptin 200 mg (n=56) Placebo (n=56) Single-Dose OGTT Study

12 ~22%–26% reductions with sitagliptin vs placebo (p<0.001 for both doses) Hour Plasma glucose (mg/dL) OGTT N=56 7 Sitagliptin csökkenti a post-load (OGTT) vércukorértékeket Adapted from data on file, MSD, CSR Protocol 005. Sitagliptin 25 mg Sitagliptin 200 mg Placebo

13 A sitagliptin jelentősen csökkentette a HbA1c szintet (2-es típusú diabeteszes betegek 12 hétig tartó vizsgálata) Placebo-subtracted change from baseline in HbA1c (%) 5 mg BID (n=125) 12.5 mg BID (n=123) 25 mg BID (n=123) 50 mg BID (n=124) –1.2 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 0 –0.38* –0.64* –0.66* –0.77* –1.0* Glipizid 5–20 mg (n=125) Sitagliptin *p<0.001 vs placebo. Adapted from Scott RS et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); September 12–15, 2005; Athens, Greece.

14 HbA 1c -csökkenés a kiindulási értékek függvényében Per-protocol analysis without last observation carried forward Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, USA, June 10–14, –1.2 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 0 <7%7% – <8.5%≥8.5% –0.3 –0.64 –1.13 kiindulási HbA 1c HbA 1c változás (%) (a kindulási értékekhez viszonyítva) Sitagliptin 100 mg naponta 1x QD vs. BID Dose-Range Finding Study

15 HbA 1c változás (  1500 mg metforminhoz adva ) (Protokoll szerint kezelt betegek. Bevételi HbA 1C -kritérium: 6,5-10%) Kiindulási HbA 1C <7%7 - <8%8 - <9%≥9% Sitagliptin 1x100 mgGlipizid 1x5-2x10 mg Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism;9: ,2007.

16 Treatment difference: –32.8 mg/dl (p<0.001)* *Least-squares mean difference in weighted mean glucose Metformin terápia mellé adott sitagliptin hatása a 24-órás glukózprofilra Glucose (mg/dl) 8:00 Day 1 Metformin  1500 mg/day (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + metformin  1500 mg/day (n=13) 13:0019:00 0:00 Day 2 7: Dose 1 7:30 Dose 2 18:30 BreakfastLunchDinner Period 1 Add-on Therapy to Metformin Study

17 Kiindulási értékek (pmol/L/pmol/L): Sitagliptin = 0.334; Placebo = Proinsulin/Insulin és HOMA-ß változás (  1500 mg metforminhoz adva ) Sitagliptin + MetforminGlipizide + Metformin Proinsulin/Insulin arány Kiindulási értékek : Sitagliptin = 57.6; Placebo = 57.0

18 Hypoglycaemia aránya (  1500 mg metforminhoz adva ) %  1 hypoglycaemiás epizódon átesett betegek aránya az 52 hét alatt SitagliptinGlipizid 32,0% 4,9% Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism;9: ,2007.

19  A csoportok között = –2.5 kg (p<0.001) Idő (hét) Testsúly (kg) Sitagliptin 100 mg + Metformin (n=382) Glipizid + metformin (n=411) Testsúlyváltozás (  1500 mg metforminhoz adva) Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism;9: ,2007.

20 Összefoglalás: A Sitagliptin biztonságosan alkalmazható 2-es típusú diabetesben Általánosságban jól tolerálható Nem okoz testsúlynövekedést Alacsony a hypoglycaemia előfordulása Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); September 5–9, 2004, Munich, Germany; Scott R et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); September 12–15, 2005, Athens, Greece; Herman GA et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005, San Diego, Calif; Brazg RL et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005, San Diego, Calif.

21 A GLP-1R agonisták vs DPP-4 gátlók GLP-1R agonistaDPP-4 gátló AlkalmazásaSc. injekcióPer os GLP-1 koncentrációFarmakológiásFiziológiás Hatásmechanizmus Portalis glucose sensor aktiváció GLP-1 Nem GLP-1 + GIP Igen  Insulin szekreció ++++  Glucagon szekréció ++ GyomorürülésGátolja+/- SúlycsökkenésIgenNem Beta-sejt tömeg növekedés Preklinikai vizsgálatokban Igen Hányinger, hányásIgenNem Potenciális immunogenitásIgenNem

22 Nem HbA 1c  7% Nem A 2-es típusú diabétesz kezelési algoritmusa Diagnózis ADA és EASD közös állásfoglalása (2006) + metformin* Életmódváltozás + metformin* HbA 1c  7% Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal - leghatékonyabb Egészítse ki a kezelést szulfanil- ureával - legkevésbé költséges Egészítse ki a kezelést glitazonnal - nem hypoglikaemizál Nem HbA 1c  7% Nem Igen Intenzifikálja az inzulin kezelést Egészítse ki a kezelést glitazonnal a b bázisinzulinnal szulfanilureával b IgenIgenIgen aaa Nem HbA 1c  7% Igen a Nem Igen a Egészítse ki a terápiát bázisinzulinnal vagy intenzifikálja az inzulin kezelést intenzív inzulin + metformin +/- glitazon (TZD + inzulin kombináció nincs jóváhagyva az EU-ban) 1 Diabetológia (2006) 49:1718. o. A metformin kezelés során a maximálisan effektív és tolerálható dózist 1-2 hónap alatt kell elérni. Ellenőrizze a HbA 1c -t 3 havonta, amíg az <7% és azt követően legalább minden 6 hónapban. Bár három orális antidiabetikum kombinációja alkalmazható, az inzulin terápia elkezdése és intenzifikálása hatékonysága és költsége miatt előnyben részesül. 1*a.b. ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes Hangsúlyozza az életmódváltozás fontosságát minden vizit során!

23 DPP-4 gátlók klinikai hatásai Inzulin szekréciót szignifikánsan növelték (korai fázisban is !) Glucagon szekréciót szignifikánsan csökkentették Inzulin bioszintézis minden lépését potenciálták Étvágyat és testsúlyt (kissé) csökkentették Segítik a béta-sejt regenerációt Gátolják a béta-sejtek apoptózisát Béta-sejt neogenezist okoznak (ductális hámsejtekből) Talán megállítják a DM progresszióját

24 Beta-Cell Function Declines Regardless of Intervention in Type 2 Diabetes –5–4–3–2– A diagnózis felállításától eltelt idő Sulfonylurea Diéta Metformin Béta-sejt funkció (%)* Progresszív béta-sejt funkció- csökkenés már a diagnosis felállítása előtt Betegség progresszió *A Béta-sejtl funkciót HOMA módszerrel mérték UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

25 Köszönöm a figyelmet.


Letölteni ppt "A "gliptinek" helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Bajcsy-Zs. Kórház, III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest Prof. Dr. Jermendy György egyetemi."

Hasonló előadás


Google Hirdetések