Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Exenatid - elmélet és klinikum Fővárosi Szent János Kórház II. sz. Belosztály, Budapest Prof. Dr. Winkler Gábor egyetemi tanár, osztályvezető főorvos.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Exenatid - elmélet és klinikum Fővárosi Szent János Kórház II. sz. Belosztály, Budapest Prof. Dr. Winkler Gábor egyetemi tanár, osztályvezető főorvos."— Előadás másolata:

1 Exenatid - elmélet és klinikum Fővárosi Szent János Kórház II. sz. Belosztály, Budapest Prof. Dr. Winkler Gábor egyetemi tanár, osztályvezető főorvos

2 A vércukorszint szabályozása A vércukorszint szabályozása Unger RH. Unger RH. N Eng J Med 285 : nyománUnger RHUnger RH Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission 2006.Massachusetts Medical Society mg% Étkezés Étkezést követően: Étkezést követően: Inzulin Glukagon Glukagon Inzulin Glukóz Idő (min) pg/mL  U/mL Éhomi és interpr. vércukorszint: bazális inz. elválasztás  HGP Plazma glukóz  -sejt  Nerualis tényezők (?) Incretinek

3 A vércukorszint szabályozása A vércukorszint szabályozása Unger RH. Unger RH. N Eng J Med 285 : nyománUnger RHUnger RH Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission 2006.Massachusetts Medical Society mg% Étkezés Étkezést követően: Étkezést követően: Inzulin Glukagon Glukagon Inzulin Glukóz Idő (min) pg/mL  U/mL Éhomi és interpr. vércukorszint: bazális inz. elválasztás  HGP Plazma glukóz  -sejt  Nerualis tényezők (?) Incretinek

4 Incretin hatás áll az oralis vs. iv. glukóz hatására bekövetkező eltérő inzulin secretio hátterében Plazma vércukor (mmol/l) Idő (perc) Serum C-peptid (nmol/l) Idő (perc) Incretin hatás oralis glukóz iv. glukóz * * * * * * * Átlag ± SE; n = 6; *P .05; = glukóz infusio időtartama Nauck MA, et al: Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 63: Copyright 1986, The Endocrine Society.

5 Idő (min) A prandialis inzulin secretio első fázisa 2-es típusú diabetesben A prandialis inzulin secretio első fázisa 2-es típusú diabetesben iv. glukóz Porte, DPorte, D: Diabetes 40: Copyright © 1991 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 40, 1991; Reprinted with permission from The American Diabetes Association.The American Diabetes Association Idő (min) Inzulin Release (  U/mL) Egészséges kontrollszemélyek 2DM-es személyek

6 A plazma glukagon szint 50 gr-os OGTT során A plazma glukagon szint 50 gr-os OGTT során ■ = egészségesek ∆ = enyhe 2DM  = középsúly. 2DM O = súlyos 2DM Dunning, BE et al: Diabetologia 48:

7 A  -sejt diszfunkció klinikai következményei  Étkezés utáni (postprandials, pp.) vér- cukorszint emelkedése  A hepatikus glukózkibocsátás elégtelen supprimálása  Az  -sejt diszfunkció elmélyülése  A lipolízis elégtelen suppressiója  A „célszervek” (izom- és zsírszövet) glu- kóz felvételének károsodása

8 Az  -sejt diszfunkció 2 – es típusú diabetesben  Éhomi plasma glukagon szint   Plasma átlagos glukagon tartalom   Hyperglykaemia gluk. suppr. hat.   Inzulin glukagonostatikus hatása   Arginin glukagon secretagog hat.   Hypoglykaemia secr. fok. hatása N Az állapot jellemzője: relatív hyperglukagonaemia

9 Az incretin hatás csökkent 2-es típusú diabetesben Se inzulin (mU/l) Idő (perc) * * * * * * * * * * *P ≤.05 az oralis bevitel azonos időpontjához viszonyítva Nauck, MA, et al: Diabetologia 29: Reprinted with permission from Springer-Verlag © es típusú diabeteszes személyek Kontroll személyek iv. glukóz Oralis glukóz

10 A GLP-1 és a GIP ma ismert fontosabb élettani tulajdonságai I. GLP-1GIP Termelődés helye A vékonybél L-sejtjei (dominálóan az alsó vékonybélszakaszban) A vékonybél K-sejtjei (dominálóan a felső vékonybélszakaszban) Metabolizmus DPP-IV (80% perceken belül lebomlik, a keringő mennyiség alig 20%-a az intakt forma) DPP-IV (50% perceken belül lebomlik, a keringő mennyiség 40-50%-a az intakt forma) Féléletideje Kb. 2 min Kb. 7 min Inaktív metabolitok eliminációjavesevese féléletideje 5 min 17 min Az anyagcserehatások helye  -sejt: inzulinelválasztás  - exocytosis  - exocytosis  - de novo szintézis  - de novo szintézis  Adipocyta Adipocyta  -sejt: inzulinelválasztás  - exocytosis  - exocytosis  - de novo szintézis  - de novo szintézis  - „glukóz szenzor” elemek - „glukóz szenzor” elemek génjeinek expressz.  génjeinek expressz.   -sejt: glukagon elvál.  Gyomor: motilitas  Kp. idegrendszer : - jóllakottság-érzet  - jóllakottság-érzet  - táplálékfelvétel  - táplálékfelvétel 

11 A GLP-1 és a GIP ma ismert fontosabb élettani tulajdonságai II. GLP-1GIP Az inzulintermelés serkentése - a glukóz indukálta inzulinszek- réció serkentése réció serkentése - az inzulin gén expressziójának erősítése erősítése - az inzulin bioszintézis vala - mennyi fázisának serkentése mennyi fázisának serkentése - in vitro vizsgálatokban és ál – latmodellekben a  -sejt tömeg latmodellekben a  -sejt tömeg növelése, a sejtproliferáció növelése, a sejtproliferáció serkentése és az apotosis gát- serkentése és az apotosis gát- lása révén lása révén - a glukóz indukálta inzulinszek- réció serkentése réció serkentése - az inzulin gén expressziójának erősítése erősítése - az inzulin bioszintézis vala - mennyi fázisának serkentése mennyi fázisának serkentése - in vitro vizsgálatokban és ál- latmodellekben a  -sejt tömeg latmodellekben a  -sejt tömeg növelése, a sejtproliferáció növelése, a sejtproliferáció serkentése és az apotosis gát- serkentése és az apotosis gát- lása révén lása révén Cukorbetegségben - inzulin secretagog hatás 2-es típ. diabetesben is megtartott típ. diabetesben is megtartott - vérszintje (elválasztása)  -inzulin secretagog hatás  - elválasztása 1-es és 2-es típusú diabetesben meg- típusú diabetesben meg- tartott tartott

12 A GLP-1 inzulin secretagog hatása glukóz-dependens (2DM-ben is). Nauck, MA, et al: Diabetologia 36: Nauck, MA, et al Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1993.Springer-Verlag Glukagon (pmol/l) Inzulin (pmol/l) Idő(min) * * * * * * * * Glukóz (mg/dl) * * * * * * * Idő (min) Idő (min) * * * * PBO GLP-1 PBO GLP-1 PBO GLP-1 Placebo (PBO) GLP-1 n = 10; Átl ± SEM; *P <.05; GLP-1: iv. infusio 1,2 pmol/kg/min 4 órán át  

13 GLP-1 a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában  A pp. inzulinelválasztás serkentése  Glukagon secretio supprimálása  Gyomorürülés lassítása   -sejt replikáció elősegítése  Teltségérzet fokozása

14 A GLP -1 experimentálisan igazolt, nonmetabolikus hatásai  Kardiovaszkuláris hatások (?) - endothelvédő hatás - endothelvédő hatás - kísérletes körülmények között a postischae- - kísérletes körülmények között a postischae- miás keringés javítása miás keringés javítása (Nyström, T et al.: Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E1209-E1215. (Nyström, T et al.: Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E1209-E ) 2004.) - direkt vasorelaxáns hatás - direkt vasorelaxáns hatás (Nyström, T et al.: Regul pept 125: ) (Nyström, T et al.: Regul pept 125: ) - a systolés pumpafunkció javítása postischae- - a systolés pumpafunkció javítása postischae- miás viszonyok között miás viszonyok között (Nikolaidis, LA et al.: Circulation 109: ) (Nikolaidis, LA et al.: Circulation 109: )

15 A GLP-1 hatás farmakológiai erősítésének lehetőségei  Az élettani GLP-1 hatás erősítése (incretin enhancers) (incretin enhancers) - gliptinek (sita-  Januvia , vilda-  Gal- - gliptinek (sita-  Januvia , vilda-  Gal- vus  vus   Farmakológiai GLP-1 hatás érvényesít. - GLP-1 analógok (liraglutid) - GLP-1 analógok (liraglutid) - GLP-1 receptor agonisták: exenatid - GLP-1 receptor agonisták: exenatid  szintetikus exendin-4   Byetta   szintetikus exendin-4   Byetta 

16 Gila Monster (Heloderma suspectum)

17 Exendin-4 és GLP-1  Exendin-4 aminosav összetéte- le hasonlít a h-GLP1-hez (53%)  Exendin-4 és a GLP-1 teljesen különböző génekből származ- nak a Gila monster-ben.  Exendin-4 és a GLP-1 egyaránt kötődik a pancreas GLP-1 re- ceptoraihoz in vitro. GLP-1 receptor iránti kötés affinitás: Aminosav szekvencia: Eng J, et al: J Biol Chem 267: Chen, YQE, Drucker, DJ: J Biol Chem 272: Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc Zero GLP-1 Exendin-4 Peptide Concentration (log molar) Percent of Maximum Binding

18 Az exendin - 4 (exenatid, AC 2993) főbb hatástani jellemzői  *39 aminosavból épül fel  Rendelkezik a GLP-1 szénhidrát- anyagcserét érintő hatásaival  *Nem gátolja a gyomornedv termelést  *Nem befolyásolja a vagus működést  *Eliminatiója kizárólag renalis  *Felezési ideje sc. beadás esetén ~ 2-6 óra (125 – 373 min) * Az élettani GLP-1 hatástól eltérő tulajdonság

19 Pivotalis exenatid –”amigo”– vizsgálatok: vizsgálati alapstruktúra  Randomizált, hármas-vak, placebo-kontrollos, multicentri- kus vizsgálat  Exenatid vagy placebo hozzáadása a maximalis hatékony metformin (MET) és/vagy SU dózishoz 2 DM-es betegeken Buse, J, et al.: Diabetes Care 27: ; Kendall, DM, et al: Diabetes Care 28: ; DeFronzo, RA, et al: Diabetes Care 27: Idő (hét) Szűrés Placebo bevezetés Placebo 0.02 mL Exenatid 5 µg BID Exenatid 5 µg BID Placebo 0.02 mL Placebo 0.04 mL Exenatid 10 µg BID

20 112-es vizsgálat: a HbA 1c változása a vizsgálat során ITT population, n=336 (Placebo, n=113; 5 µg exenatide, n=110; 10 µg exenatide, n=113); P < reductions from baseline (pairwise comparison to placebo) in both exenatide arms for Weeks 6 to 30 DeFronzo, RA, et al: Diabetes Care 27: Placebo bevez. Szűrés Átlag (±SE) HbA 1c (%) Idő (hét) Placebo 5 µg exenatid 10 µg exenatid

21 112-es vizsg.: HbA 1C  7% célértéket elérő betegek aránya a vizsgálat 30. hetében Placebo 5 µg exenatid 10 µg exenatid A kiindulási HbA1c >7% értékkel rendelkezők száma: n=234 (Placebo, n=77; 5 µg exenatid, n=79; 10 µg exenatid, n= 84) *P 7% értékkel rendelkezők száma: n=234 (Placebo, n=77; 5 µg exenatid, n=79; 10 µg exenatid, n= 84) *P <0.01, **P < DeFronzo, RA, et al: Diabetes Care 27: % 32% 46% * * A kívánt A1C értéket elérő személyek száma

22 112-es vizsgálat: az éhomi vércukorszint változása, az ITT populációra számítva Placebo 5 µg exenatid 10 µg exenatid Az éhomi vércukorszint átlagos (±SE) változása (mg/dl) * ** 14 mg/dl -7 mg/dl -10 mg/dl ITT populatio, n=336 (Placebo, n=113; 5 µg exenatid, n=110; 10 µg exenatid, n=113) *P <0.005, **P < DeFronzo, RA, et al: Diabetes Care 27:

23 112 – es vizsgálat: a testsúly változása, ITT betegszám -0.3 kg -2.8 kg -1.6 kg Testsúlyváltozás átlag (±SE) (kg) Idő (hét) Placebo 5 µg exenatid 10 µg exenatid ITT populatio, n=336 (Placebo, n=113; 5 µg exenatid, n=110; 10 µg exenatid, n=113) * P ≤0.05 ** P ≤ DeFronzo, RA, et al: Diabetes Care 27:

24 112-es vizsg.: a proinzulin / inzulin arány változása a kiindulási értékhez képest A proinzulin / inzulin hányados változása átlag (± SE) * Placebo 5 µg exenatid 10 µg exenatid ITT populatio, N=336 (Placebo, n=113; 5 µg exenatid, n=110; 10 µg exenatid, n=113); *P <0.001 DeFronzo, RA, et al: Diabetes Care 27:

25 A 82 hetes nyílt követés interim adatai  A vizsgálat felépítése: Idő (hét) Szűrés Placebo-kontrollos klinicai vizsgálat Nyílt kontrollálatlan kiterjesztés Exenatid 10 µg (0.04 ml) BID Exenatid 5 µg (0.02 ml) BID 8234 Exenatid 5 µg (0.02 ml) BID Exenatid 10 µg (0.04 ml) BID Placebo (PBO) Bevezető szak 0.02 ml BID Exenatid 5 µg (0.02 m l ) BID PBO 0.02 m l BID PBO 0.02 or 0.04 mL BID

26 HbA 1c változás: 82 hetes interim eredmények Idő (hét) Placebo-kontroll Nyílt kiterjesztés  HbA 1c (%) 5  g exenatid BID (n = 69) 10  g exenatidBID (n = 67) 10  g exenatid BID (n = 67) Placebo BID (n = 69) 8.3% 8.5% 8.2% Kiindulási HbA 1c ± 0.1% -1.0 ± 0.2% 0 Mean (SE) Ratner, RE et al: Diab Obes Metab 8: Ratner, RE et al: Diab Obes Metab 8: Blonde, L et al : Diab Obes Metab 8: Blonde, L et al : Diab Obes Metab 8:

27 Testsúly változás: 82 hetes interim eredmények Mean (SE) Idő (hét) Placebo- kontroll Nyílt kiterjesztés  Testsúly (kg) Kiindulási súly 97.4 kg 99.5 kg 97.6 kg 5  g exenatid BID(n = 69) 5  g exenatid BID (n = 69) 10  g exenatid BID (n =  g exenatid BID (n = 67) Placebo BID (n = 69) -4.0 ± 0.5 kg -3.9 ± 0.6 kg -4.4 ± 0.5 kg Ratner, RE et al: Diab Obes Metab 8: Ratner, RE et al: Diab Obes Metab 8:

28 Keringési kockázati tényezők alakulása I.: a vérnyomás változása a 82. héten testsúly kvartilisek szerinti bontásban n=265; Mean (SE) Testsúly kvartilis Testsúly kvartilis Systolés BP  BP (Hgmm ) Diastolés BP  BP (Hgmm) Testsúly kvartilis 0.0 IIIIIIIV IIIIII Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8: Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8:

29 Keringési kockázati tényezők alakulása II.: a serum triglicerid és HDL-chol. 82. heti változása testsúly kvartilisek szerinti bontásban n=265; átlag ± SE Serum triglicerid Serum HDL-koleszterin  (mg/dl) Testsúly kvartilis -92 I -58 II +7 III -3 IV Testsúly kvartilis +7.4 I +3.5 II +3.0 III +3.8 IV Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8: Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8:

30 Metformin + sulfanylurea glarginnal, illetve exenatiddal kiegészítve Hipotézis: az exenatiddal elért glykaemiás kontroll nem Hipotézis: az exenatiddal elért glykaemiás kontroll nem rosszabb a glargin hozzáadásával elérhetőnél MET + SU rosszabb a glargin hozzáadásával elérhetőnél MET + SU kezelés önmagában nem kielégítő hatása esetén kezelés önmagában nem kielégítő hatása esetén  Elsődleges végpont: a HbA 1c érték változása  Intention-to-treat minta: N = Randomizáció Szűrés (HbA 1c >7.0% to 7.0% to <10.0%) Inzulin Glargin + (MET+SU) (az inzulinadagot VC éh < 5.6 mmol/l értékhez igazítva naponkénti méréssel (az inzulinadagot VC éh < 5.6 mmol/l értékhez igazítva naponkénti méréssel ) Exenatid 10µg BID + (MET+SU) Exenatid 5µg BID + (MET+SU) A korábbi MET+SUterápia Idő (hét) Heine, RJ et al: Ann Intern Med 143: Heine, RJ et al: Ann Intern Med 143:

31 A HbA 1c alakulása a vizsgálatban ITT population; Mean ± SE shown Hét Glargin inzulin, átl.dózis a kezelés végén = 25.0 U/nap Glargin inzulin, átl.dózis a kezelés végén = 25.0 U/nap HbA 1c (%) Exenatid, 10  g naponta 2x Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8:

32 A HbA 1c változása ITT populatio; átlag ± SE ITT populatio; átlag ± SE -1.1% -1.1% Change in HbA 1c (%) HbA 1c <7% HbA 1c <6.5% 46% 48% 32% 25% Betegek aránya, akik elérték a cél HbA 1c értéket (%) Exenatid Inzulin glargin Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8: Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8:

33 A testsúly változása ITT populatio; Átlag ± SE; * P<0.0001, exenatid vs inzulin glargin azonos időpontban értékelve Idő (hét) Testsúlyváltozás (fontban) Exenatid Glargin inzulin Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8: Blonde, L et al.: Diab Obes Metab 8:

34 Exenatid kezelés potenciális előnyei és korlátai Előnyök Korlátok Előnyök Korlátok  Fix adagban, dózis titrálás  Parenteralis (sc.) bevitel nélkül adható szükségessége nélkül adható szükségessége  Alkalmazását testsúly csök-  Viszonylag gyakori nau- kenés kíséri sea a kezelés elején kenés kíséri sea a kezelés elején  Hypoglykaemia kockázata el- hanyagolható hanyagolható  A prandialis inzulin secretio mindkét fázisát serkenti mindkét fázisát serkenti  Glukóz-dependens secretagog természetével előnyösen kom- természetével előnyösen kom- binálható OAD - kkal binálható OAD - kkal

35 Exenatid LAR (Long-Acting Release)  Exenatid LAR:  biológiai lebomlású, nyújtott hatást biztosító polymer microsphera szerkezet  egyszeri adás után is heteken-hónapokon át mérhető plazma exenatid koncentráció Hatáskezdet Nyújtott hatás Nyújtott hatás hydratiodiffusiodegradatioerosio Bartus. RT et al: Science 281: Bartus. RT et al: Science 281:

36 Összefoglalás  Az incretinek hatásának megismerése és az incre- tin mimetikum GLP1 receptor agonista exenatid előállítása új lehetőséget jelent a 2DM kezelésében  Vércukorcsökkentő hatását komplex módon fejti ki (fokozza a glukóz-dependens inzulin szekréciót, gátolja a glukagon elválasztást, valamint lassítja a gyomorürülést)  Normalizálja a pp. inzulinelválasztás károsodott el- ső fázisát

37 Összefoglalás II.  Csökkenti az éhomi és –kifejezettebben– a pp. vércukorszintet  Alkalmazása során kevéssé kell számolni hypo - glykaemiával, nem okoz súlygyarapodást, sőt, e- lősegítheti a túlsúly mérséklődését  Az eddigi tapasztalatok alapján fix adagban, dózis- titrálás nélkül alkalmazható

38 Exenatid + OAD (MET+SU) vs. premix analóg + OAD  Exenatid és premix analóg (MET+SU adása mellett) közel azonos HbA 1c értéket és éhomi vércukorszin- tet biztosított a vizsgálat végén  Exenatid adásakor:  Javult a pp. vércukor kontroll  A résztvevők nagyobb hányada érte el a cél HbA 1c értéket  Progresszív testsúlycsökkenés mutatkozott  Premix inzulin adásakor:  Kedvezőbben alakult a preprandialis vércukorszint  Kevesebb volt a mellékhatások száma  Súlygyarapodás volt kimutatható


Letölteni ppt "Exenatid - elmélet és klinikum Fővárosi Szent János Kórház II. sz. Belosztály, Budapest Prof. Dr. Winkler Gábor egyetemi tanár, osztályvezető főorvos."

Hasonló előadás


Google Hirdetések