A chronicus leukaemiák kezelésének új lehetőségei PTE, ÁOK, KK I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Losonczy Hajna.

Az előadások a következő témára: "A chronicus leukaemiák kezelésének új lehetőségei PTE, ÁOK, KK I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Losonczy Hajna."— Előadás másolata:

1 A chronicus leukaemiák kezelésének új lehetőségei PTE, ÁOK, KK I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Losonczy Hajna

2 Chronicus myeloid leukaemia (CML) A felnőttkori leukaemiák 15-20%-a. Átlagos életkor a diagnóziskor: 50 év Incidencia: 1.25/100.000 lakos/év

3 Krónikus myeloid leukemia

4 Imatinib-mesylat, Glivec Brian Druker 1996 C 30 H 35 N 7 SO 4 2-phenylaminopyrimidine MW:589,7

5 International Randomized Interferon vs. Imatinib Mesylate (IRIS)

6 Csontvelő karyotipizálás min. 20 metafázis vizsgálata Citogenetikai válasz (CgR) komplett (CCyR)0% parciális (PCyR) 1-35% minor (mCyR) 36-65% minimalis (minCyR) 66-95% nincs (NCyR) >95% t(9;22)(q34;q11) major (MCyR) Karyotipizálás

7 Európai Leukémia Hálózat 2013 Baccarani et al., Blood 2013 TKI kezelés monitorozása

8 Baccarani et al. Haematologica 2008;93:161 alapján 10 12 Diagnózis (100% Ph+)100% 10 11 Citogenetikai válasz10% 10 Teljes citogenetikai válasz (CCyR) 1% 10 9 Major Molekuláris Válasz (MMR 0,1% 10 8 10 7 0,0032% 10 6 „Mély” Molekuláris Válasz (MR4.5) BCR-ABL1/ABL1 arány Leukémiás sejtek száma Terápiás válasz jelentősége

9 MR4.0 < 0,01% alatti BCR-ABL1/ABL1 0 BCR-ABL1 és > 10000 ABL1 kópia MR4.5 < 0,0032% alatti BCR-ABL1/ABL1 0 BCR-ABL1 és > 32000 ABL1 kópia MR5.0 < 0,001% alatti BCR-ABL1/ABL1 0 BCR-ABL1 és > 100000 ABL1 kópia Mély molekuláris válaszok CML-ben

10 3. havi válasz jelentősége OS, PFS, EFS, CCyR, MMR, MR4.5 Marin et al. J Clin Oncol 2012 Kezelés ideje (évek) Túlélés (valószínűség)

11 3. havi válasz jelentősége Kedvező ≤10% BCR- ABL1/ABL1 ≤15% FISHMCyR Kedvezőtlen >10% BCR- ABL1/ABL1 >15% FISH nincs MCyR Terápiás válasz a kezelés 3. hónapjában Európai Leukémia Hálózat 2013

12 MMR és a válasz mélysége az IRIS vizsgálatban

13

14 IRIS vizsgálat 7 éves követés

15 Imatinib CML-CP-ban: IRIS vizsgálat 7 éves eredményei S. O’Brien et al. ASH, Blood 2008.112.186.

16 Imatinib hatékonysága ~ 60%-ban kiemelkedően hatékony TKI ~ 20%-ban nehezen tolerálható ~ 20%-ban nem éri el, vagy nem tudja fenntartani az optimális hatást ~ Primer v. secunder rezisztencia kezelése nem megoldott és hatástalan a T315I mutáció esetén

17 Nilotinib Lipofil kölcsönhatással helyhez kötve a hidrogén kötés helyét, kevésbé érzékeny a pont mutációkra Úgy tervezték, hogy hatékonyabban kötődjön az ATP kötő helyhez Imatinib ATP kötő hely Hidrogén kötés speciális aminosavakkal kitölti a kötőhelyet A gyógyszerkötődés különbségei magyarázzák a nilotinib hatékonyságát az imatinib rezisztens BCR-ABL mutációk esetén A Nilotinib molekuláját úgy tervezték, hogy jobban illeszkedjen az ABL kináz inaktív konformációjához Corbin et al. Blood. 2003;101:4611-4644. Deininger et al. Pharmacol Rev. 2003;55:410-423. Deininger et al. Blood. 2005;105:2640-2553. Manley et al. Biochim Biophys Acta, 2005;1754:3-13.

18 Nilotinib: Fokozott hatékonyság és szelektivitás NilotinibABL (25 nM) >PDGFR (53 nM) >KIT (158 nM) ImatinibPDGFR (39 nM) >KIT (98 nM) >ABL (649 nM) A Nilotinibnek nincs hatása egyéb kinázokon (Src, FLT3, VEGFR, EGFR, InsR, RET, MET, IGFR, etc) <3000 nM koncentráció esetében Weisberg et al. Br. J. Cancer 2006, 94, 1765 Weisberg. Cancer Cell 7:129, 2005

19 Elért válaszarányok /minimum 19 hónapos követési idejű betegeknél/ (N=321) r  CHR eléréséig a medián idő: 1 hónap (az induláskor CHR nélküli betegeknél)  MCyR eléréséig a medián idő: 2.8 hónap n 321207 321 226 95 321 226 95 * betegek, akik elérték vagy megtartották a CHR-t ** Betegek, akik nem voltak CHR-ban induláskor MCyRCCyRCHR 39% 42%42% 56% 58%58% 94% 76% 63%63% 50%50% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Patients Összes* Nincs induláskor CHR** Összes Imatinib rezisztens Imatinib intoleráns Összes Imatinib rezisztens Imatinib intoleráns Kantarjian et al. Blood. 2008;112(11):Abstract 3238. Poster presentation ASH 2008 Nilotinib hatékonysága CML-CP-ban Nilotinib kezelés imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP betegeknél Fázis II. vizsgálat

20 Túlélés (N=321)  88% -a él betegeknek 24 hónapos nilotinib kezelés után becslés alapján Number of Patients = 321 Number failed = 37 = Censored observations 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Alive 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Kezelés megkezdése óta eltelt hónapok 95%91%88% Kantarjian et al. Blood. 2008;112(11):Abstract 3238. Poster presentation ASH 2008 Nilotinib hatékonyság CML-CP-ban Nilotinib kezelés imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-CP betegeknél Fázis II. vizsgálat

21 Hepatotoxicitás: gr. 3-4 bilirubin emelkedés, Gr. 3-4 neutropenia 15% Gr.3. trombocitopenia:29%, Pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülem:1%, Vércukor emelkedés. A Nilotinib mellékhatásai :

22 Nilotinib CML-CP-ban szenvedő betegek terápiájában - Összefoglalás A nilotinib kezelés gyors és tartós hematológiai és cytogenetikai választ eredményez imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ban szenvedő betegeknél A betegek közel 60%-a ért el MCyR-t és ezen betegek 74%-ánál CCyR alakult ki A nilotinib kezelés mellett az átlagos túlélés a 24. hónapban 88% imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP betegeknél Kantarjian et al. Blood. 2008;112(11):Abstract 3238. Poster presentation ASH 2008

23 Dasatinib: Több célponttal rendelkező kináz inhibitor Dasatinib: a BCR-ABL-nek mind az aktív, mind az inaktív konformációjához kötődik 1,2 1. Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Science. 2004;305:399-401. 2. Sawyers CL, Shah NP, Kantarjian HM, et al. ASH 2004. Abstract 1.

24 Dasatinib (Sprycel ® ) Per os alkalmazható, több targettel rendelkező kináz inhibitor, mely több onkogén tirozin kinázt gátol, így – BCR-ABL – SRC kinázok (pl. SRC, LYN, LCK, FYN, FGR) – Ephrin kinázok, PDGFR-  és β, c-KIT Dasatinib (SPRYCEL ® ) a leghatékonyabb BCR-ABL inhibitor – 325x hatékonyabb az imatinibnél, és 16x hatékonyabb a nilotinibnél in vitro Nem kereszt–rezisztens imatinibbel – Teljes hatékonyság 20/21 imatinib-rezisztens BCR-ABL mutáció esetében in vitro – Képes áttörni rezisztenciát: pl. a SRC kináz aktivitással összefüggőeket O’Hare et al. Cancer Res 2005; Shah et al. Science 2004; Burgess et al. PNAS 2005, Donato et al. ASH 2005

25 Version Date: 07-Dec-07 Review Date: 07-Jun-08 Document Owner: Pascale Morel Dasatinib vagy nagy-dózisú imatinib standard-dózisú imatinibre rezisztens, krónikus fázisú CML betegekben: a START-R vizsgálat 2-éves követési eredményei (CA180-017) Hagop Kantarjian, 1 Philippe Rousselot, 2 Ricardo Pasquini, 2 Nelson Hamerschlak, 2 Jerzy Holowiecki, 2 David Dejardin, 3 Eric Bleickardt, 3 Neil Shah 2 1 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA 2 On behalf of the START-R Trial Study Group 3 Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford, CT, USA

26 ASH 2007 Dasatinib 2x 70 mg/nap (n=101) Imatinib 800 mg (n=49) CML-CP rezisztens imatinibre: 400–600 mg/nap Randomizáció 2:1 Cytogenetika: 12 hétnél Kezelés folytatás vagy Cross-over: Progresszió Nincs MCyR Intolerancia START-R: Minimum 24-hónap követés Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib 150 beteg

27 ASH 2007 Válaszok 12 hétnél % P=0.402 P=0.041 Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib

28 ASH 2007 Legjobb válasz Cross-over előtt % P=0.017 P=0.0025 P=0.028 MMR: ≤0.1% BCR-ABL/kontroll RQ-PCR-ral Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib

29 ASH 2007 Progresszió-mentes túlélés P=0.0012 nPFS 24 hónapnál Dasatinib 10186% Imatinib 4965% 03691215182124273033 Hónap %, nem progrediált 100 80 60 40 20 0 Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib Progresszió: emelkedő FVS szám, CHR / MCyR elvesztése, igazolt AP / BC, vagy halál

30 ASH 2007 2022Leállítás toxicitás miatt (%) Grade 3/4 cytopenia (%) 1457 Thrombocytopenia 3963 Neutropenia ImatinibDasatinib 0 5 Pleuralis folyadék 2 2 Fejfájás 2 3 Hasmenés Grade 3/4 nem-hematológiai AE (%) 2 1 Izomfájdalmak 0 1 Vérzés 0 4 Felszíni oedema 4 3 Fogyás 3 23 Th. átlagos hossza (hónap) Biztonságosság Randomizált vizsgálat: Dasatinib vs. HD Imatinib

31 Dasatinib dózis- opimalizáció CML-CP-ban: a CA180-034 vizsgálat 2 éves követési eredményei Neil P Shah, 1 Dong-Wook Kim, 2 Hagop M Kantarjian, 3 Philippe Rousselot, 4 Pedro Dorlhiac-Llacer, 5 Jorge Milone, 6 Martin C Müller, 7 Yousif Matloub, 8 Alexandre Lambert, 8 és Andreas Hochhaus 7 1 Division of Hematology/Oncology, University of California, San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, USA; 2 Department of Internal Medicine, St Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, South Korea; 3 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 4 Hôpital André Mignot, Versailles, France; 5 Hospital das Clinicas, Sao Paulo, Brazil; 6 Instituto de Trasplante de Medula Osea, Buenos Aires, Argentina; 7 III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; 8 Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA

32 Módszerek (1) 662 kezelt beteg 100 mg OD (n=165) 140 mg OD (n=163) 50 mg BID (n=167) 70 mg BID (n=167) 100 mg 140 mg CML-CP Imatinib Rezisztencia Szuboptimá- lis válasz Intolerancia Nemzetközi, 139-centrumban zajló, randomizált, nyílt, fázis 3 vizsgálat Bevonási időszak: 2005. július– 2006. Március Median kezelési időtartam: 22 hónap (range: 1–31 hónap) Minimum követési idő: 24 hónap 670 randomizált beteg

33 Hatékonyság 100 mg OD 70 mg BID 140 mg OD 50 mg BID % 100 80 60 40 20 0

34 Progresszó-mentes túlélés 036912151821242730 Hónapok % not progressed 100 80 60 40 20 0 PFS (95% CI) n12 hónap24 hónap 100 mg OD16790%80% (73–87) 70 mg BID16887%76% (68–83) 140 mg OD16788%75% (67–82) 50 mg BID16886%76% (68–83) 1x100 mg/nap: 24-hónap PFS = 80%

35 Átlagos túlélés Hónapok % életben van 100 80 60 40 20 0 1x 100 mg/nap: 24-hónap OS = 91% 036912151821242730 OS (95% CI) n12 hónap24 hónap 100 mg OD16796%91% (86–96) 70 mg BID16894%88% (82–93) 140 mg OD16796%94% (90–97) 50 mg BID16896%90% (86–95)

36 A toxicitás nagyobb, mint az imatinib kezelésnél, CML-CP-ban összesen 13%. Gr. 3-4 neutropenia és thrombocytopenia 50%. 1x100 mg dózisnál a mellékhatások jelentősen csökkentek: Pleuralis folyadékgyülem 16%-ról 7%-ra, gr.3/4 trombocitopenia 55-ről 30%-ra, dózis felfüggesztés 68-ról 51%-ra, a kezelés megszüntetése 23-ról 16%-ra. Mellékhatások

37 Konklúzió CML-CP-ben a napi 1x100 mg dasatinib, mely manapság már az ajánlott dózis, gyors CCyR-t eredményez –A CCyR kialakulásáig eltelt idő: 13.0 hónap Magas ORR a BCR-ABL mutációval rendelkező és nem rendelkező betegekben Napi 1x 100 mg dasatinib mellett a pleurális folyadékgyülem és a cytopeniák száma is csökkent –Napi 1x 100 mg dasatinib jelenti a legkevesebb kezelésmegszakítást, dóziscsökkentést és kezelés leállítást.

38 A 2. generációs TKI-ok-al szignifikánsan jobb eredményeket lehetett elérni a PFS túlélésben imatinibbel szemben rezisztens vagy intoleráns betegeknél, ezért klinikai vizsgálatok indultak elsővonalbeli bevezetésükre

39 ENESTnd: A Nilotinib és az Imatinib összehasonlítása nem kezelt CP CML betegekben Primary endpoint: MMR at 12 mos Secondary endpoint: durable MMR at 24 mos Other endpoints: time to MMR, CCyR by 12 mos, time to CCyR, EFS, PFS, OS, time to AP/BC on study treatment Patients diagnosed with Ph+ CP CML within 6 mos (N = 846) Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Imatinib 400 mg QD (n = 283) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) 5-yr follow-up Stratified by Sokal risk Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259.

40 Az MMR összesített előfordulási gyakorisága A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) MMR %

41 A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) populáció A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A BCR-ABL ≤ 0,01% összesített előfordulási gyakorisága (CMR4)* BCR-ABL % ≤0,01% (CMR4)

42 ENESTnd 3-Yr Update: Cumulative Molecular Responses Larson RA, et al. Leukemia. 2012;[Epub ahead of print]. *P <.0001 vs imatinib. † P =.0004 vs imatinib. ‡ P =.0003 vs imatinib. Outcome, %Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) Cumulative MMR 1 yr55*51*27 3 yrs73*70*53 Cumulative MR 4 (4.0 log reduction in BCR-ABL) 1 yr20*15 † 6 3 yr50*44*26 Cumulative MR 4.5 (4.5 log reduction in BCR-ABL) 1 yr11*7*1 3 yrs32*28 ‡ 15

43 ENESTnd 3-Yr Update: Progression to AP/BC No new progressions since 2-yr analysis on core treatment 20 15 10 5 0 Patients (n) Nilotinib 300 mg BIDNilotinib 400 mg BIDImatinib 400 mg QD Including Clonal Evolution P =.0059 P =.0185 P =.0003 P =.0085 2 3 12 2 5 17 0.7%1.1%4.2%0.7%1.8%6.0% Larson RA, et al. Leukemia. 2012;[Epub ahead of print]. Excluding Clonal Evolution

44 Patients newly diagnosed with CP CML (N = 519) Dasatinib 100 mg QD (n = 259) Imatinib 400 mg QD (n = 260) DASISION: Comparison of Dasatinib and Imatinib in Newly Diagnosed CP CML Primary endpoint: confirmed CCyR at 12 mos Key secondary endpoints: MMR, time in confirmed CCyR, time to confirmed CCyR and MMR, PFS, OS 5-yr follow-up Stratified by Hasford risk score Kantarjian HM, et al. N Engl J Med. 2010;362:2260-2270.

45 DASISION 3-Yr Update: Cumulative Molecular Responses Hochhaus A, et al. ASCO 2012. Abstract 6504. Outcome, % Dasatinib 100 mg QD (n = 259) Imatinib 400 mg QD (n = 260) Cumulative MMR 1 yr 46*23 2 yrs 64*46 3 yrs 68*55 Cumulative MR 4 3 yrs 35 † 22 Cumulative MR 4.5 3 yrs 22 ‡ 12 *P <.0001 vs imatinib. † P =.00635 vs imatinib. ‡ P =.00069 vs imatinib.

46 DASISION 3-Yr Update: Progression to AP/BC 100 6 4 0 Progressed to AP/BP (%) 3.1 5.0 n/N = 8/259 13/260 Imatinib 400 mg QD Dasatinib 100 mg QD Hochhaus A, et al. ASCO 2012. Abstract 6504.

47 Dasatinib is Superior to Imatinib in CML-CP: MMR Rates P<0.0001 MMR (%) Mo 3Mo 6Mo 9Mo 12Any time P<0.00003

48 További második generációs TKI-ok fejlesztése

49 Bosutinib hatása TKI-Resistens CML vagy Ph- Positive ALL-ben Open-label phase I/II trial Primary endpoints –MCyR rate for CP CML –OHR (MHR or return to CP) rate for advanced leukemia ClinicalTrials.gov. NCT00261846. Bosutinib [package insert]. 2012. Patients with Ph-positive CML or ALL resistant or intolerant to imatinib* (planned N = 571) Bosutinib 500 mg/day (n = 546) *Trial amended to exclude patients with T315I mutations after 396 patients enrolled

50 Bosutinib TKI-rezisztens esetekben: Válasz arány ≥ 18 hónapos MCyR alakult ki 52.8%- ban a CP CML betegeknél, akik előzőleg imatinib kezelést kaptak. ≥ 9 hónapos MCyR alakult ki 51.4% - ban a CP CML – ban levő betegeknél, akik imatinibet és még egy addicionális TKI- kaptak. Bosutinib [package insert]. 2012. CP CML Response at Wk 24, n (%) Prior imatinib (n = 266) Prior imatinib and dasatinib or nilotinib (n = 108) MCyR90 (33.8)29 (26.9) Response Rate by Wk 48, n (%) AP CML (n = 69) BP CML (n = 60) CHR21 (30.4)9 (15) OHR38 (55.1)17 (28.3)

51 Bosutinib hatékonysága különböző BCR-ABL mutációkban, biztonságosság, eredmények Eredeti bosutinib - szensitiv mutációk esetén -F317L (dasatinib rezisztens) –Y253F/H, E255K/V, F359C/V (nilotinib rezisztens) Eredeti bosutinib-rezisztens mutatációk –T315I (dasatinib és nilotinib resisztens) –F317L, Y253H előrehaladott leukemiás betegeknél –Általában jól tolerálták a kezelést: grade ≥ 3 Aes a betegek ≥ 10% -nál: thrombocytopenia (29%), neutropenia (12%), anemia (13%) A Bosutinibet regisztrálták felnőtt betegeknek, akik Ph+ CML-ben szenvednek és rezisztensek vagy intoleránsak voltak az előző kezelésekre 2012 szept.- ben Khoury HJ, et al. ASH 2011. Abstract 110. Bosutinib [package insert]. 2012

52 Phase II PACE Trial: Ponatinib in Second- Generation TKI-Resistant CML Ponatinib: oralis BCR-ABL TKI –Active sokféle mutáció esetében, beleértve a T315I mutációt is, mely eddig minden TKI-ra rezisztens volt. Sokszorosan előkezelt beteg-populációban –≥ 2 TKIs: 93% –≥ 3 TKIs: 58% Cortes JE, et al. ASCO 2012. Abstract 6503. Olyan betegek részére, akik CML v. Ph-positive ALL –ben szenvednek, rezisztens vagy intoleráns mutációjuk van imatinibre, dasatinibre vagy nilotinire vagy újonnan kialakult T315I mutációjuk lett Ponatinib 45 mg/day (n = 444)

53 PACE Trial: Efficacy, Safety Outcomes (Median Follow-up: 10.1 Mos for CP CML) Ponatinib active in all patient subsets with CP CML –Generally well tolerated: grade ≥ 3 AEs in ≥ 10% of patients: elevated lipase (10%), thrombocytopenia (28%), neutropenia (17%) Cortes JE, et al. ASCO 2012. Abstract 6503. *CHR for CP CML, MaHR for AP CML and BP CML/ALL. Response, % CP CML (n = 271) AP CML (n = 79) BP CML/ALL (n = 94) R/IT315IR/IT315IR/IT315I CHR or MaHR* 949160503533 MCyR 497034562735 CCyR 376620332326 MMR 2350917194

54 ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution

55 ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution

56 Regisztráció, mellékhatások Az FDA jelölte regisztrációra 2012-ben, de átmenetileg az eljárást és a forgalomba hozatalt felfüggesztette 2013 októberben, „Életet veszélyeztető vérrög képződés rizikója és súlyos érszűkület okozása” miatt. 2013 decemberben a rendelkezést részlegesen feloldották és arra kötelezték a forgalmazót, hogy módosított alkalmazási előírást bocsájtson ki, egy új „Black Boksz Warning”-ot és”Risk Evaluation and Mitigation Strategy”-t, amelyben kiértékelik a gyógyszer használatát kisérő előnyöket és rizikókat. Angliában elérhető a gyógyszer a Cancer Drug Fund-ot keresztül, a NICE még nem értékelte fel, mert kis betegpopuláció igényli, a költséget 61.000 fontra becsülték, ez változhat, mivel a a fenti szervezeten keresztül látják el a betegeket.

57 Hochhaus, GOLS 2012 German CML Study Group CML - túlélés

58 Jövőbeli fejleszések

59 TKI kezelés felfüggesztésének hatása A TKI kezelés felfüggesztése az egész életen át tartó kezelés mellékhatásai, a terhesség vállalása és gazdasági szempontokból is kívánatos lenne. Legalább 2 éves stabil, CMR 4,5 fennálása után jöhet szóba - STIM study: 41% - os valószínűséggel marad meg a MMR, 6 hónap múlva. Újrakezelésnél 62% ér el ismét CMR-t - CML8 (TWISTER) study: 33% -ban marad meg a MMR. A megelőző IFN kezelés pozitív hatású volt A havonta intermittáló on-off imatinib kezeléssel 36% vesztette el a CCyR és a MMR válaszát Kiértékelték a kapott eredményeket Branford és munkatársai a következők szerint: –A tartós, kimutathatatlan BCR/ABL elérésének feltételei [3] –A TKI felfüggesztésének megvalósíthatósága [4] 1. Mahon FX, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1029-1035. 2. Ross M, et al. Haematologica. 2012;97(suppl 1). Abstract 0189. 3. Branford S, et al. ASH 2012. Abstract 165. 4. Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.

60 ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution A hosszú ideig nem-kimutatható BCR/ABL1 mRNA –t előre jelző faktorok a következők A női nem és a BCR-ABL1 szint az imatinib kezelés megkezdése után 3 hónappal jelzik előre a kimutathatatlanná váló BCR-ABL1 géntermék (MR 4.5 ) szint fennmaradását Branford S, et al. ASH 2012. Abstract 165. BCR-ABL1 Value at 3 Mos Cumulative Incidence of Stable MR 4.5, % P Value ≤ 0.1% IS (MMR) (Group A)88A vs B:.001 > 0.1% IS to 1% IS (Group B)59B vs C:.001 > 1% IS to 10% IS (Group C)31C vs D:.22 > 10% IS (Group D)16NA

61 ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution Az Imatinib felfüggesztése hosszúidejű CMR-után STIM Trial Beteganyag (n = 100): folyamatos imatinib kezelés ≥ 3 éve, CMR ≥ 2 éve All relapsed patients sensitive to imatinib rechallenge Mahon FX, et al. ASH 2011. Abstract 603. Patients Without Molecular Relapse (%) 100 80 60 40 20 0 Mos Since Imatinib Discontinuation 03691215182124273033363942454851545760

62 STIM Trial: Predictive faktorok a sikeres Imatinib felfüggesztésre Low-risk score + duration of imatinib > 5 yrs: 68% CMR at 24 mos 2011. Abstract 603. By SOKAL scoreBy Duration of Imatinib Patients Without Molecular Relapse (%) 100 80 60 40 20 0 Mos Since Imatinib Discontinuation 06121824303642485460 Patients Without Molecular Relapse (%) 100 80 60 40 20 0 Mos Since Imatinib Discontinuation 06121824303642485460 Low: 53% (38-66) Inter: 29% (16-44) High: 17% (3-41) Unlc: 0% At 24 Mos (95% CI) P <.01 ≥ 5 yrs: 50% (35-63) < 5 yrs: 29% (17-41) At 24 Mos (95% CI) P =.140 Mahon FX, et al. ASH

63 Második generációs TKI kezelés felfüggesztése stabil, nem kimutatható BCR-ABL termék elérése után 16 of 39 (41%) vesztette el a MMR-t a kezelés felfüggesztése után –Akik nem vesztették el MMR-t, azok 12-hónapos felfüggesztés után (61.1%) (95% CI: 45.6-76.6) úgy maradtak A MMR elvesztése után 15 of 16 betegnél a visszaadott TKI kezelés eredménye: MMR: n = 14 –Median MMR elérési ideje: 2 hó (range: 1-6) Nem-kimutatható BCR-ABL transcript: n = 11 –Ennek median elérési ideje: 4 hó (range: 3-10) Rea D, et al. ASH 2012. Abstract 916.

64 ASH 2008 Dasatinib 100 mg QD in CML-CP: 24-month data (034) BMS Confidential - Not for Further Copying or Distribution 1E-06 1E-05 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 BCR-ABL/BCR Mos on Imatinib 03691218 Limit of Detection (28) (27) (25) 1.4 logs 2.3 logs 2.5 logs 2.9 logs 3.2 logs Intervention (?) 15 CURE (?) Globalis stratégia a CML-es betegek válaszkészségének fokozására

65 Alternativ kezelési stratégiák a MRD eliminálására Immunotherápia Whole-cell K562/GM-CSF vaccine [1] K562 sejtvonal mely BP CML-es betegkből származik –Ezeken sokfajta, a betegségre-specifikus antigén exprimálódik –Philadelphia chromosom positiv sejtek A korai eredmények azt sugallják, hogy a vakcináció csökkenti a CML –es sejttöneget azoknál, akik CP- ban vannak és MCyR-t értek el imanitibbel Célozzák a Hedgehog utat a CML-es őssejtekben 2] Fontos ezen sejtek proliferációjában és túlélésében. 1. Smith BD, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:338-347. 2. Su W, et al. Exp Hematol. 2012;40:418-427.

66 Összefoglalás A 2. generációs TKI kezelésnél kisebb arányú a transzformáció AP/BP –ba mint az imatinibnél A 3 hónapos válasz a TKI kezelésre korrellál a prognózissal BCR-ABL mutáció kimutatása segíthet a kezelés kiválasztásában Az új TKI-ok effektivek több rezisztens mutáció kezelésében A kezelés felfüggesztése nem ajánlott, csak klinikai vizsgálat kererében Az új kezelési stratégiák a CML progenitorsejtjei ellen irányulnak.

67

68 IRIS vizsgálat 7 éves eredményei: Túlélés: akik abbahagyták az imatinibet S. O’Brien et al. ASH, Blood 2008.112.186.