Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János."— Előadás másolata:

1 1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János

2 2 ONKOFARMAKOLÓGIA ÉS BIOTECHNOLÓGIA •I. GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - TERÁPIÁS ÉS TARGETÁLÓ MAB - SUPPORTATIO •II.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: -KINETIKAI FEJLESZTÉSEK - BIOSIMILARIS KÉSZÍTMÉNYEK •III.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - DIMERIZÁCIÓ GÁTLÁS - TERÁPIÁS MAB ÁLTAL TARGETÁLT HATÓANYAGOK

3 3 A HER2 jelátvitel komplex •A HER2 receptor különböző jelátviteli utakon keresztül vezet a daganatos sejt proliferációjáért MEK ERK PIP PDK1 HER2 AKT mTOR Proliferation and survival RAS SOS GRB2

4 4 A trastuzumab szignifikánsan növeli mind a progresszióig eltelt időt, mind a teljes túlélést HER2- pozitív metasztatikus emlőrákban

5 5 A betegek kb. 50%-ánál progresszió alakul ki a kezelési idő 1 évén belül még trastuzumab kezelés mellett is Slamon et al. NEJM 2001 Marty et al. JCO 2005 Trastuzumab + kemoterápia ? A túlélés növeléséhez vannak-e még kezelési lehetőségek? Kemoterápia

6 6 A jövő útjai Új indikáció: neoadjuváns Herceptin Új alkalmazás: szubkután Herceptin Új hatóanyag és hatásmechanizmus: Pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1 HER2-ellenes antitest terápia 

7 7 A HER2 dimerizáció a tumor növekedését indukálja MEK ERK RAF RAS SOS GRB2 PIP PDK1 AKT mTOR HER3 HER2

8 8 HomodimerekHeterodimerek HER2:HER3 dimerek indukálják a legerősebb mitogén szignálokat HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER4 HER3:HER4 Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214. Szignációs aktivitás HER2:HER3

9 9 Pertuzumab: a célzott tumorellenes terápiák egyik új osztályának – HER2 Dimerizációs Inhibítorok (HDI) – első tagja •A HER2 dimerizáció gátlásával a pertuzumab a daganatsejtek proliferációjában és túlélésében kulcsfontosságú HER szignációs útvonalakat blokkolja 1–4 •A pertuzumab meggátolja a legaktívabb HER2:HER3 (és az egyéb HER2-tartalmú) receptorpárok létrejöttét 1,5 HER2 Dimerizációs domain 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54– Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892 Pertuzumab HER3

10 10 MEK RAF SOS AKT mTOR A pertuzumab és trastuzumab kombinációja erőteljesebben gátolja a HER2 jelátviteli utakat, mint az egyes hatóanyagok önmagukban adva

11 CLEROPATRA vizsgálat mBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease HER2+ mBC (N = 808) Placebo + trastuzumab n=406 • Stratifikáció: geográfiai régiók, előző kezelések (neo/adjuváns CT +/-) • Adagolás q3w: − Pertuzumab/Placebo:840 mg kezdő, 420 mg fenntartó − Trastuzumab:8 mg/kg kezdő, 6 mg/kg fenntartó − Docetaxel:75 mg/m 2, eszkalálva 100 mg/m 2 -ig, ha tolerálható 1:1 n=402 Docetaxel* ≥6 ciklus ajánlva PD Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* ≥6 ciklus ajánlva PD * 6 adható a vizsgáló mérlegelése alapján Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

12 Elsődleges végpont: Függetlenül értékelt PFS D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Hónapok Ptz + T + D: median 18.5 hónap Pla + T + D: median 12.4 hónap HR = 0,62 95% CI 0,51‒0,75 p<0,0001 ∆ 6,1 hónap Progression-free survival (%) n = 433 PFS esemény Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

13 8080,630,52‒0, ,630,49‒0, ,610,46‒0, ,720,53‒0, ,510,31‒0, ,460,27‒0, ,680,48‒0, ,650,53‒0, ,520,31‒0, ,640,53‒0,78 190,550,12‒2, ,620,49‒0,80 300,640,23‒1, ,680,49‒0,95 370,390,13‒1, ,550,45‒0, ,960,61‒1, ,720,55‒0, ,550,42‒0,72 12─ 7210,600,49‒0, ,640,53‒0,78 nHR95% CI Összes Nem Igen Europa Észak-America Dél-America Ázsia <65 év ≥65 év <75 év ≥75 év Fehér Fekete Ázsiai Egyéb Visceralis betegség Nem-visceralis betegség Pozitív Negatív Ismeretlen IHC 3+ FISH-pozitív 00,20,2 ER/PgR státusz Betegség típus Faj Korcsoport Régió HER2 státusz Előzetes (neo)adjuváns kemoterápia 0,40,40,60,612 Függetlenül értékelt PFS előre meghatározott alcsoportokban ER, estrogen receptor; IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridization; PgR, progesterone receptor; PFS, progression-free survival Placebo előny Pertuzumab előny Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

14 Teljes túlélés: interim analízis Medián után követési idő: 19,3 hónap, n = 165 OS esemény D, docetaxel; OS, teljes túlélés; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab n at risk Pertuzumab + T + D Placebo + T + D Idő (hónapok) Ptz + T + D: 69 esemény Pla + T + D: 96 esemény HR = 0.64* 95% CI 0.47‒0.88 p = * Az interim OS elemzés nem érte el még az előre meghatározott O’Brien-Fleming leállítási határértéket (HR ≤0.603; p ≤0.0012) Teljes túlélés (%)

15 15 Kardiális tolerabilitás LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Vizsgáló által értékelt szimptómás LVSD* 1,8%1,0% Függetlenül elbírált szimptómás LVSD* 1,0% LVEF csökkenés <50%-ra ÉS ≥10%-kal a kiindulási értékhez képest 6,6%3,8% * LVSD - NYHA class III/IV Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

16 16 Grade ≥3 mellékhatások (incidencia ≥5%) Mellékhatás, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Neutropenia182 (45,8)199 (48,9) Lázas neutropenia30 (7,6)56 (13,8) Leukopenia58 (14,6)50 (12,3) Hasmenés20 (5,0)32 (7,9) Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

17 17 Összegzés •A CLEOPATRA elérte elsődleges végpontját és szignifikáns, klinikailag jelentős PFS előnyt igazolt (HR = 0,62) HER2+ mBC- ben –Median PFS megnőtt 6,1 hónappal, 12,4-ről 18,5 hónapra –A PFS javulás konzisztens volt a vizsgált alcsoportokban is –A pertuzumab + trastuzumab + docetaxel kezelés fokozta a hasmenés, rash, mucosa gyulladás, lázas neutropenia és bőrszárazság előfordulását –Ezek a mellékhatások elsődlegesen Gr 1/2 fokozatúak és jól kezelhetők voltak, mindamellett csak a docetaxel kezelés során fordultak elő –A cardialis mellékhatások incidenciája nem emelkedett •Ez az új rezsim megváltoztathatja a HER2+ mBC 1L kezelésének eddigi gyakorlatát Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

18 18 NCCN és AGO irányelvek a HER2-pozitív mBC pertuzumab kezelésére vonatkozóan 1. NCCN Guidelines ® Breast Cancer v Scharl A, et al. Breast Care 2012; 7: 322–335 Elsővonalas kezelés  Pertuzumab és Herceptin ® + docetaxel (kategória 1)  Pertuzumab és Herceptin ® + paclitaxel (kategória 2) Másodvonalas kezelés  Pertuzumab és Herceptin®, kombináció kemoterápiával vagy anélkül (vinorelbine vagy taxán) NCCN Irányelvek v AGO Irányelvek 2012 Update HER2-pozitív mBC kezelése • Az új kombinációs terápia (pertuzumab és Herceptin ® + docetaxel) a kezelési lehetőségek számát növeli • A pertuzumab EMA törzskönyvezési engedélyének elbírálása folyamatban van AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (German Gynacological Oncology Group)

19 19 A jövő útjai... Új indikáció: neoadjuváns Herceptin Új alkalmazás: szubkután Herceptin Új hatóanyag és hatásmechanizmus: Pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1 HER2-ellenes antitest terápia 

20 20 DM1: Potens citotoxikus ágens - Maytenus serrata nevű, Etiópiában őshonos fából nyert hatóanyag •A DM1 egy maytansinoid, az antimitotikus maytansine számos származékának egyike •Maytansinoid-ok: •24-270x potensebb szerek, mint a paclitaxel •2-3 nagyságrenddel potensebbek, mint a doxorubicin •A DM1 gátolja a mikrotubulusok kialakulását, ami apoptózishoz vezet •Közvetlenül a mikrotubulusokhoz kötődve gátolja a polimerizációt, megállítja a sejtciklust és sejthalált okoz DM1 DM = derivative of maytansine

21 21 Emtansine felszabadulása A mikrotubulus polimerizáció gátlása Internalizáció HER2 Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res T-DM1 Lizoszóma Sejtmag P P P Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Hatásmechanizmus

22 Hurvitz SA, et al. Abstract ESMO Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (MBC): Primary Results of a Randomized, Multicenter, Open- Label Phase II Study (TDM4450g/BO21976) SA Hurvitz, 1 L Dirix, 2 J Kocsis, 3 L Gianni, 4 MJ Lu, 5 J Vinholes, 6 C Song, 7 B Tong, 7 Y-W Chu, 7 EA Perez 8 1 UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA, USA; 2 Sint-Augustinus Hospital, Antwerp, Belgium; 3 Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; 4 San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 5 Division of Hematology and Oncology, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA and Shijitan Hospital, Beijing, China; 6 Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; 7 Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; 8 Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA Példa a rendkívül ígéretes, fázis II-es vizsgálati eredményekből:

23 23 Vizsgálati design •Randomizált, fázis II, nemzetközi, nyílt vizsgálat •Elsődleges végpontok: PFS (vizsgálók által értékelt) és biztonságosság •Analízis alapja: a 2010 november 15-én rendelkezésre álló klinikai addatok (T-DM1 crossover előtt) •Főbb másodlagos végpontok: OS, ORR, CBR és QoL 1:1 HER2-pozitív, rekurrens, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus emlőrák (N=137) Trastuzumab 8 mg/kg kezdő dózis; 6 mg/kg q3w iv. + Docetaxel 75 vagy 100 mg/m 2 q3w iv. (n=70) Crossover a T-DM1-hez (lehetőség) PD a T-DM1 3,6 mg/kg q3w iv. (n=67) PD a a A kezelés progresszióig vagy nem akceptálható toxicitásig folyt.

24 24 Veszélyeztetett betegek száma T+D T-DM Hónap PFS (a vizsgálók által értékelve) PFS valószínűség Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Median PFS, hónap Hazard ratio 95% CIP érték 9,2 14,2 0,594 0,364– 0,968 0,0353 9,214,2

25 25 Mellékhatások összegzése Trastuzumab + docetaxel (n=66) n (%) T-DM1 (n=69) n (%) Bármely grade ≥3 AE59 (89,4)32 (46,4) A vizsgálati terápia bármely komponensének megszakításához vezető AE (bármely grade) 19 (28,8)5 (7,2) Halálhoz vezető AE1 (1,5) a 1 (1,4) b Súlyos AE (bármely grade)17 (25,8)13 (18,8) a Kardiopulmonaris elégtelenség b Hirtelen halál AE: mellékhatások

26 26 EMILIA vizsgálat DESIGN •Stratifikációs tényezők: világ régió, a metasztatikus vagy a lokálisan előrehaladott betegségre kapott előző kemoterápiák száma, visceralis betegség •Elsődleges végpontok: PFS független értékelése,OS és biztonságosság •Másodlagos végpontok: a PFS vizsgálók általi értékelése, ORR, válasz időtartama, a tünetek progressziójáig eltelt idő 1:1 HER2+ LABC vagy MBC (N=980) •Előző taxán és trastuzumab •Progresszió a metasztatikus terápia mellett vagy az adjuváns kezelést követő 6 hónapon belül PD T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 per os bid, napok 1–14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day per os qd PD

27 27 Progressziómentes túlélés független értékelése Cap + Lap T-DM1 A kockázatnak kitett betegek száma: Medián (hónapok) Események száma Cap + Lap T-DM Stratifikált HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Progressziómentes túlélés aránya Idő (hónapok) Nem stratifikált HR=0.66 (P<0.0001).

28 28 A progressziómentes túlélés alcsoport elemzése Medián, hónapok T-DM1 HR (95% CI) Medián, hónaok Cap + Lap Total n Kiindulási paraméterek T-DM1 jobb Cap + Lap jobb Hazard ratio (0.56, 0.78) Minden beteg (0.51, 0.98) 0.56 (0.41, 0.74) 0.73 (0.56, 0.94) Régió US Nyugat-Európa Egyéb (0.55, 0.85) 0.63 (0.49, 0.82) Előző kemoterápiák száma MBC vagy nem reszekábilis LABC 0–1 > (0.45, 0.67) 0.96 (0.71, 1.30) Betegség kiterjedése Visceralis Nem visceralis

29 29 Teljes túlélés: 2. interim analízis (megerősítő) Cap + Lap T-DM1 No. at risk: Idő (hónapok) 78.4% 64.7% 51.8% 85.2% Túlélés Data cut-off Július 31.; Nem stratifikált HR=0.70 (P=0.0012). Medián (hónapok) Események száma Cap + Lap T-DM Stratifikált HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Hatásossági leállítási határérték P= vagy HR=0.727

30 30 ORR és DOR a mérhető betegséggel rendelkező betegek körében Objectív reszponziós arány (ORR) A válasz időtartama (DOR) A progressziómentesség aránya Medián, hónapok (95% CI) Cap + Lap6.5 (5.5, 7.2) T-DM112.6 (8.4, 20.8) Különbség: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P= Cap + Lap T-DM1 Betegszám Idő (hónapok) Betegek, % T-DM1 173/ / % 30.8% Cap + Lap

31 31 Mellékhatások Grade ≥3, előfordulás: ≥2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Mellékhatások Minden grade, % Grade ≥3, % Minden grade, % Grade ≥3, % Hasmenés Kéz-láb szindróma Hányás Neutropenia Hypokalemia Fáradtság Nausea Nyálkahártya gyulladás Thrombocytopenia AST emelkedése ALT emelkedése Aneamia ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.

32 32 Kardiális diszfunkció Cap + LapT-DM1 Kardiális diszfunkció AEs, a n (%) Minden grade Grade 3 (n=488) 15 (3.1) 2 (0.4) (n=490) 9 (1.8) 1 (0.2) Legalacsonyabb LVEF érték a kiindulást követően, n (%) ≥45% ≥40 to <45% <40% (n=461) 454 (98.5) 4 (0.9) 3 (0.7) (n=482) 476 (98.8) 3 (0.6) LVEF <50% és ≥15 pontos csökkenés a kiindulást követően, n (%) (n=445) 7 (1.6) (n=481) 8 (1.7) a csökkent ejekciós frakció, balkamra-diszfunkció; nem tartozik bele egyéb kardiális mellékhatás (myocardialis infarktus, pitvarfibrilláció)

33 33 Következtetések Az EMILIA vizsgálatban a T-DM1 elérte a vizsgálat célkitűzéseit: •A PFS szignifikáns javulása –Medián PFS: Cap + Lap 6,4 hónap; T-DM1 9,6 hónap –HR=0.650; P< •Az OS szignifikáns javulása –Medián OS: Cap + Lap 25,1 hónap; T-DM1 30,9 hónap –HR=0,682; P=0,0006 A másodlagos végpontok szignifikáns javulása a T-DM1 kezelés mellett 1 A T-DM1 kedvezőbb biztonságossági profillal rendelkezett, mint a Cap + Lap A T-DM1 jelentős kezelési lehetőség a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban 1 Welslau et al. ESMO 2012, Poster 329P.

34 34 A jövő: T-DM1 és pertuzumab kombinációja MARIANNE Elsődleges végpontok: PFS, biztonságosság NCT HER2-pozitív MBC Nincs előző kemoterápia (n = 1092) HER2-pozitív MBC Nincs előző kemoterápia (n = 1092) Trastuzumab + taxane T-DM1 + placebo T-DM1 + pertuzumab MARIANNE: a T-DM1 és pertuzumab kombináció hatásosságának vizsgálata a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák első vonalbeli kezelésére Másodlagos végpontok: ORR, OS, CBR, TTF, DoR TTF = time to treatment failure; DoR = duration of response


Letölteni ppt "1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János."

Hasonló előadás


Google Hirdetések