Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János."— Előadás másolata:

1 1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János

2 2 ONKOFARMAKOLÓGIA ÉS BIOTECHNOLÓGIA •I. GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - TERÁPIÁS ÉS TARGETÁLÓ MAB - SUPPORTATIO •II.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: -KINETIKAI FEJLESZTÉSEK - BIOSIMILARIS KÉSZÍTMÉNYEK •III.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - DIMERIZÁCIÓ GÁTLÁS - TERÁPIÁS MAB ÁLTAL TARGETÁLT HATÓANYAGOK

3 3 A HER2 jelátvitel komplex •A HER2 receptor különböző jelátviteli utakon keresztül vezet a daganatos sejt proliferációjáért MEK ERK PIP PDK1 HER2 AKT mTOR Proliferation and survival RAS SOS GRB2

4 4 A trastuzumab szignifikánsan növeli mind a progresszióig eltelt időt, mind a teljes túlélést HER2- pozitív metasztatikus emlőrákban

5 5 A betegek kb. 50%-ánál progresszió alakul ki a kezelési idő 1 évén belül még trastuzumab kezelés mellett is Slamon et al. NEJM 2001 Marty et al. JCO 2005 Trastuzumab + kemoterápia ? A túlélés növeléséhez vannak-e még kezelési lehetőségek? Kemoterápia

6 6 A jövő útjai Új indikáció: neoadjuváns Herceptin Új alkalmazás: szubkután Herceptin Új hatóanyag és hatásmechanizmus: Pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1 HER2-ellenes antitest terápia 

7 7 A HER2 dimerizáció a tumor növekedését indukálja MEK ERK RAF RAS SOS GRB2 PIP PDK1 AKT mTOR HER3 HER2

8 8 HomodimerekHeterodimerek HER2:HER3 dimerek indukálják a legerősebb mitogén szignálokat HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER4 HER3:HER4 Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214. Szignációs aktivitás ++++++++ ++++ ++++ + HER2:HER3

9 9 Pertuzumab: a célzott tumorellenes terápiák egyik új osztályának – HER2 Dimerizációs Inhibítorok (HDI) – első tagja •A HER2 dimerizáció gátlásával a pertuzumab a daganatsejtek proliferációjában és túlélésében kulcsfontosságú HER szignációs útvonalakat blokkolja 1–4 •A pertuzumab meggátolja a legaktívabb HER2:HER3 (és az egyéb HER2-tartalmú) receptorpárok létrejöttét 1,5 HER2 Dimerizációs domain 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892 Pertuzumab HER3

10 10 MEK RAF SOS AKT mTOR A pertuzumab és trastuzumab kombinációja erőteljesebben gátolja a HER2 jelátviteli utakat, mint az egyes hatóanyagok önmagukban adva

11 CLEROPATRA vizsgálat mBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease HER2+ mBC (N = 808) Placebo + trastuzumab n=406 • Stratifikáció: geográfiai régiók, előző kezelések (neo/adjuváns CT +/-) • Adagolás q3w: − Pertuzumab/Placebo:840 mg kezdő, 420 mg fenntartó − Trastuzumab:8 mg/kg kezdő, 6 mg/kg fenntartó − Docetaxel:75 mg/m 2, eszkalálva 100 mg/m 2 -ig, ha tolerálható 1:1 n=402 Docetaxel* ≥6 ciklus ajánlva PD Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* ≥6 ciklus ajánlva PD * 6 adható a vizsgáló mérlegelése alapján Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

12 Elsődleges végpont: Függetlenül értékelt PFS D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab 0510152025303540 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Hónapok Ptz + T + D: median 18.5 hónap Pla + T + D: median 12.4 hónap HR = 0,62 95% CI 0,51‒0,75 p<0,0001 ∆ 6,1 hónap Progression-free survival (%) n = 433 PFS esemény Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

13 8080,630,52‒0,76 4320,630,49‒0,82 3760,610,46‒0,81 3060,720,53‒0,97 1350,510,31‒0,84 1140,460,27‒0,78 2530,680,48‒0,95 6810,650,53‒0,80 1270,520,31‒0,86 7890,640,53‒0,78 190,550,12‒2,54 4800,620,49‒0,80 300,640,23‒1,79 2610,680,49‒0,95 370,390,13‒1,18 6300,550,45‒0,68 1780,960,61‒1,52 3880,720,55‒0,95 4080,550,42‒0,72 12─ 7210,600,49‒0,74 7670,640,53‒0,78 nHR95% CI Összes Nem Igen Europa Észak-America Dél-America Ázsia <65 év ≥65 év <75 év ≥75 év Fehér Fekete Ázsiai Egyéb Visceralis betegség Nem-visceralis betegség Pozitív Negatív Ismeretlen IHC 3+ FISH-pozitív 00,20,2 ER/PgR státusz Betegség típus Faj Korcsoport Régió HER2 státusz Előzetes (neo)adjuváns kemoterápia 0,40,40,60,612 Függetlenül értékelt PFS előre meghatározott alcsoportokban ER, estrogen receptor; IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridization; PgR, progesterone receptor; PFS, progression-free survival Placebo előny Pertuzumab előny Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

14 Teljes túlélés: interim analízis Medián után követési idő: 19,3 hónap, n = 165 OS esemény D, docetaxel; OS, teljes túlélés; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab 051015202530354045 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n at risk Pertuzumab + T + D4023873672511618731400 4063833472281436724200Placebo + T + D Idő (hónapok) Ptz + T + D: 69 esemény Pla + T + D: 96 esemény HR = 0.64* 95% CI 0.47‒0.88 p = 0.0053* Az interim OS elemzés nem érte el még az előre meghatározott O’Brien-Fleming leállítási határértéket (HR ≤0.603; p ≤0.0012) Teljes túlélés (%)

15 15 Kardiális tolerabilitás LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Vizsgáló által értékelt szimptómás LVSD* 1,8%1,0% Függetlenül elbírált szimptómás LVSD* 1,0% LVEF csökkenés <50%-ra ÉS ≥10%-kal a kiindulási értékhez képest 6,6%3,8% * LVSD - NYHA class III/IV Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

16 16 Grade ≥3 mellékhatások (incidencia ≥5%) Mellékhatás, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Neutropenia182 (45,8)199 (48,9) Lázas neutropenia30 (7,6)56 (13,8) Leukopenia58 (14,6)50 (12,3) Hasmenés20 (5,0)32 (7,9) Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

17 17 Összegzés •A CLEOPATRA elérte elsődleges végpontját és szignifikáns, klinikailag jelentős PFS előnyt igazolt (HR = 0,62) HER2+ mBC- ben –Median PFS megnőtt 6,1 hónappal, 12,4-ről 18,5 hónapra –A PFS javulás konzisztens volt a vizsgált alcsoportokban is –A pertuzumab + trastuzumab + docetaxel kezelés fokozta a hasmenés, rash, mucosa gyulladás, lázas neutropenia és bőrszárazság előfordulását –Ezek a mellékhatások elsődlegesen Gr 1/2 fokozatúak és jól kezelhetők voltak, mindamellett csak a docetaxel kezelés során fordultak elő –A cardialis mellékhatások incidenciája nem emelkedett •Ez az új rezsim megváltoztathatja a HER2+ mBC 1L kezelésének eddigi gyakorlatát Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

18 18 NCCN és AGO irányelvek a HER2-pozitív mBC pertuzumab kezelésére vonatkozóan 1. NCCN Guidelines ® Breast Cancer v3.2012. 2. Scharl A, et al. Breast Care 2012; 7: 322–335 Elsővonalas kezelés  Pertuzumab és Herceptin ® + docetaxel (kategória 1)  Pertuzumab és Herceptin ® + paclitaxel (kategória 2) Másodvonalas kezelés  Pertuzumab és Herceptin®, kombináció kemoterápiával vagy anélkül (vinorelbine vagy taxán) NCCN Irányelvek v3.2012 AGO Irányelvek 2012 Update HER2-pozitív mBC kezelése • Az új kombinációs terápia (pertuzumab és Herceptin ® + docetaxel) a kezelési lehetőségek számát növeli • A pertuzumab EMA törzskönyvezési engedélyének elbírálása folyamatban van AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (German Gynacological Oncology Group)

19 19 A jövő útjai... Új indikáció: neoadjuváns Herceptin Új alkalmazás: szubkután Herceptin Új hatóanyag és hatásmechanizmus: Pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1 HER2-ellenes antitest terápia 

20 20 DM1: Potens citotoxikus ágens - Maytenus serrata nevű, Etiópiában őshonos fából nyert hatóanyag •A DM1 egy maytansinoid, az antimitotikus maytansine számos származékának egyike •Maytansinoid-ok: •24-270x potensebb szerek, mint a paclitaxel •2-3 nagyságrenddel potensebbek, mint a doxorubicin •A DM1 gátolja a mikrotubulusok kialakulását, ami apoptózishoz vezet •Közvetlenül a mikrotubulusokhoz kötődve gátolja a polimerizációt, megállítja a sejtciklust és sejthalált okoz DM1 DM = derivative of maytansine

21 21 Emtansine felszabadulása A mikrotubulus polimerizáció gátlása Internalizáció HER2 Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. T-DM1 Lizoszóma Sejtmag P P P Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Hatásmechanizmus

22 Hurvitz SA, et al. Abstract 5.001. ESMO 2011. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (MBC): Primary Results of a Randomized, Multicenter, Open- Label Phase II Study (TDM4450g/BO21976) SA Hurvitz, 1 L Dirix, 2 J Kocsis, 3 L Gianni, 4 MJ Lu, 5 J Vinholes, 6 C Song, 7 B Tong, 7 Y-W Chu, 7 EA Perez 8 1 UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA, USA; 2 Sint-Augustinus Hospital, Antwerp, Belgium; 3 Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; 4 San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 5 Division of Hematology and Oncology, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA and Shijitan Hospital, Beijing, China; 6 Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; 7 Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; 8 Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA Példa a rendkívül ígéretes, fázis II-es vizsgálati eredményekből:

23 23 Vizsgálati design •Randomizált, fázis II, nemzetközi, nyílt vizsgálat •Elsődleges végpontok: PFS (vizsgálók által értékelt) és biztonságosság •Analízis alapja: a 2010 november 15-én rendelkezésre álló klinikai addatok (T-DM1 crossover előtt) •Főbb másodlagos végpontok: OS, ORR, CBR és QoL 1:1 HER2-pozitív, rekurrens, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus emlőrák (N=137) Trastuzumab 8 mg/kg kezdő dózis; 6 mg/kg q3w iv. + Docetaxel 75 vagy 100 mg/m 2 q3w iv. (n=70) Crossover a T-DM1-hez (lehetőség) PD a T-DM1 3,6 mg/kg q3w iv. (n=67) PD a a A kezelés progresszióig vagy nem akceptálható toxicitásig folyt.

24 24 Veszélyeztetett betegek száma T+D706663534327124220 T-DM16760514642352215630 Hónap PFS (a vizsgálók által értékelve) PFS valószínűség 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 02468101214161820 Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) Median PFS, hónap Hazard ratio 95% CIP érték 9,2 14,2 0,594 0,364– 0,968 0,0353 9,214,2

25 25 Mellékhatások összegzése Trastuzumab + docetaxel (n=66) n (%) T-DM1 (n=69) n (%) Bármely grade ≥3 AE59 (89,4)32 (46,4) A vizsgálati terápia bármely komponensének megszakításához vezető AE (bármely grade) 19 (28,8)5 (7,2) Halálhoz vezető AE1 (1,5) a 1 (1,4) b Súlyos AE (bármely grade)17 (25,8)13 (18,8) a Kardiopulmonaris elégtelenség b Hirtelen halál AE: mellékhatások

26 26 EMILIA vizsgálat DESIGN •Stratifikációs tényezők: világ régió, a metasztatikus vagy a lokálisan előrehaladott betegségre kapott előző kemoterápiák száma, visceralis betegség •Elsődleges végpontok: PFS független értékelése,OS és biztonságosság •Másodlagos végpontok: a PFS vizsgálók általi értékelése, ORR, válasz időtartama, a tünetek progressziójáig eltelt idő 1:1 HER2+ LABC vagy MBC (N=980) •Előző taxán és trastuzumab •Progresszió a metasztatikus terápia mellett vagy az adjuváns kezelést követő 6 hónapon belül PD T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 per os bid, napok 1–14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day per os qd PD

27 27 www.esmo2012.org Progressziómentes túlélés független értékelése 4964043101761297353352514985100 49541934123618313010172544430189310 Cap + Lap T-DM1 A kockázatnak kitett betegek száma: Medián (hónapok) Események száma Cap + Lap6.4304 T-DM19.6265 Stratifikált HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 024681012141618202224262830 Progressziómentes túlélés aránya Idő (hónapok) Nem stratifikált HR=0.66 (P<0.0001).

28 28 www.esmo2012.org A progressziómentes túlélés alcsoport elemzése Medián, hónapok T-DM1 HR (95% CI) Medián, hónaok Cap + Lap Total n Kiindulási paraméterek T-DM1 jobb Cap + Lap jobb Hazard ratio 0.20.5125 9.60.66 (0.56, 0.78)6.4991 Minden beteg 8.5 10.9 9.6 0.70 (0.51, 0.98) 0.56 (0.41, 0.74) 0.73 (0.56, 0.94) 5.7 6.4 6.9 270 317 404 Régió US Nyugat-Európa Egyéb 10.3 8.5 0.68 (0.55, 0.85) 0.63 (0.49, 0.82) 6.7 5.7 609 382 Előző kemoterápiák száma MBC vagy nem reszekábilis LABC 0–1 >1 9.6 8.5 0.55 (0.45, 0.67) 0.96 (0.71, 1.30) 5.7 10.2 669 322 Betegség kiterjedése Visceralis Nem visceralis

29 29 www.esmo2012.org Teljes túlélés: 2. interim analízis (megerősítő) 496471453435403368297240204159133110866345271774 49548547445743941834929324219716413611186623828135 Cap + Lap T-DM1 No. at risk: Idő (hónapok) 78.4% 64.7% 51.8% 85.2% 024681012141618202224262830323436 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Túlélés Data cut-off 2012. Július 31.; Nem stratifikált HR=0.70 (P=0.0012). Medián (hónapok) Események száma Cap + Lap25.1182 T-DM130.9 149 Stratifikált HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 Hatásossági leállítási határérték P=0.0037 vagy HR=0.727

30 30 www.esmo2012.org ORR és DOR a mérhető betegséggel rendelkező betegek körében Objectív reszponziós arány (ORR) A válasz időtartama (DOR) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 A progressziómentesség aránya 024681012141618202224262830323436 Medián, hónapok (95% CI) Cap + Lap6.5 (5.5, 7.2) T-DM112.6 (8.4, 20.8) Különbség: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P=0.0002 120105774832149833110000 173159126846547423327191282000 Cap + Lap T-DM1 Betegszám 0 0 0 0 0 0 Idő (hónapok) Betegek, % 0 20 30 40 50 10 T-DM1 173/397 120/389 43.6% 30.8% Cap + Lap

31 31 www.esmo2012.org Mellékhatások Grade ≥3, előfordulás: ≥2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Mellékhatások Minden grade, % Grade ≥3, % Minden grade, % Grade ≥3, % Hasmenés79.720.723.31.6 Kéz-láb szindróma58.016.41.20.0 Hányás29.34.519.00.8 Neutropenia8.64.35.92.0 Hypokalemia8.64.18.62.2 Fáradtság27.93.535.12.4 Nausea44.72.539.20.8 Nyálkahártya gyulladás 19.12.36.70.2 Thrombocytopenia2.50.228.012.9 AST emelkedése9.40.822.44.3 ALT emelkedése8.81.416.92.9 Aneamia8.01.610.42.7 ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.

32 32 www.esmo2012.org Kardiális diszfunkció Cap + LapT-DM1 Kardiális diszfunkció AEs, a n (%) Minden grade Grade 3 (n=488) 15 (3.1) 2 (0.4) (n=490) 9 (1.8) 1 (0.2) Legalacsonyabb LVEF érték a kiindulást követően, n (%) ≥45% ≥40 to <45% <40% (n=461) 454 (98.5) 4 (0.9) 3 (0.7) (n=482) 476 (98.8) 3 (0.6) LVEF <50% és ≥15 pontos csökkenés a kiindulást követően, n (%) (n=445) 7 (1.6) (n=481) 8 (1.7) a csökkent ejekciós frakció, balkamra-diszfunkció; nem tartozik bele egyéb kardiális mellékhatás (myocardialis infarktus, pitvarfibrilláció)

33 33 www.esmo2012.org Következtetések Az EMILIA vizsgálatban a T-DM1 elérte a vizsgálat célkitűzéseit: •A PFS szignifikáns javulása –Medián PFS: Cap + Lap 6,4 hónap; T-DM1 9,6 hónap –HR=0.650; P<0.0001 •Az OS szignifikáns javulása –Medián OS: Cap + Lap 25,1 hónap; T-DM1 30,9 hónap –HR=0,682; P=0,0006 A másodlagos végpontok szignifikáns javulása a T-DM1 kezelés mellett 1 A T-DM1 kedvezőbb biztonságossági profillal rendelkezett, mint a Cap + Lap A T-DM1 jelentős kezelési lehetőség a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban 1 Welslau et al. ESMO 2012, Poster 329P.

34 34 www.esmo2012.org A jövő: T-DM1 és pertuzumab kombinációja MARIANNE Elsődleges végpontok: PFS, biztonságosság www.clinicaltrials.gov. NCT01120184 HER2-pozitív MBC Nincs előző kemoterápia (n = 1092) HER2-pozitív MBC Nincs előző kemoterápia (n = 1092) Trastuzumab + taxane T-DM1 + placebo T-DM1 + pertuzumab MARIANNE: a T-DM1 és pertuzumab kombináció hatásosságának vizsgálata a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák első vonalbeli kezelésére Másodlagos végpontok: ORR, OS, CBR, TTF, DoR TTF = time to treatment failure; DoR = duration of response


Letölteni ppt "1 Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János."

Hasonló előadás


Google Hirdetések