Asztma kezelési paradox: hatásos gyógyszerek – panaszos betegek Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest Budapest 2008. március 1 .

Az asztma bronchiale elterjedtségének világtérképe 2005  300 millió asztmás beteg 2025  400 millió ” The Global Initiative for Asthma. 2007. július 12. www.ginasthma .com WHO

A diagnosztizált asztma (A) és az asztmás tünetek (B) prevalenciájának változása 1965 és 2005 között gyermekek és fiatal felnőttek körében

A felnőtt korban kezdődő asztma fenotipusai Wenczel SE Lancet 2006: 368: 804-13. aszpirin érzékeny eozinofil, kortikoszteroid-érzékeny allergiás súlyos nem-allergiás foglalkozási

Az atopia prevalenciájának változása (1970-2005) gyermekek és fiatal felnőttek csoportjában

A gyermek és felnőtt asztmások 40%-a atopiás Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. Thorax 54: 268-272:1999 Az ipari világban az atopia incidenciája eléri az 50%-ot Custovic A, Smith A, Woodcock A Eur Respir J 53: 155-159: 1998 Az asztma bronchiale előfordulása ugyanitt 7-10%* * 2005-ben Magyarországon a felnőtt lakosság 1,7 %-át tartották nyilván asztmásként (tüdőgondozói regiszter), az allergiás/nem allergiás asztmások aránya 2/3, 1/3 volt

Az asztmás halálozás és az inhalációs kortikoszteroid-fogyasztás összefüggése Suissa S. és mtsai N Engl J Med 2000: 343: 332-336. Saskatchewan Health adatbázis (1971-1991) n: 30 569 (5-44 életév) mortalitás n: 562 (ebből 77 asztma következtében)

A betegek többsége az asztma tüneteit enyhébbnek itéli, mint azt az asztma-kontroll kérdőiv (ACQ) eredménye mutatja (AIRE study) a vizsgálatot megelőző héten állapotukat „jól-kontrolláltnak” minősitő betegek aránya jól-kontrollált (ACQ) elégtelenül-kontrollált (ACQ) nem-kontrollált (ACQ) 97% „viszonylag jó” 89% There is a major discrepancy between how good asthma control is, as judged by the ACQ, and patients own perception of how good their asthma is. A similar finding was reported in the AIRE study1. Only 1 in 10 patients who do not have optimal control actually recognise that there is a problem with their asthma. This means that patients are putting up with a level of asthma control that is not optimal and do not communicate this to their doctor. 1 Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the asthma insights and relity in Europe (AIRE) study. European Respiratory Journal 2000;16:802-7. „viszonylag jó” 57% „viszonylag jó” Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB és mtsai: Eur Respir J 2000: 16: 802.807.

Globális kontroll-jellemzők gyermekkori és felnőtt asztma bronchialéban súlyos mérsékelt enyhe intermittáló 100 80 60 a jó és teljes asztma kontroll aránya (%) 40 20 USA USA USA USA Azsia Ázsia Jápan Azsia Nyugat-Europa Japán Japán Japán Azsia Nyugat- Europa Kelet-Europa Kelet-Europa Nyugat-Europa Kelet-Europa Kelet-Europa Kelet- Europa teljes kontroll jó kontroll Rabe KF és mtsai., JACI 2004;114:40-47

Az ICS vagy ICS/LABA fenntartó kezelés ellenére a betegek 74%-a naponta használja a rövid hatású hörgtágitó aeroszolokat (n: 2 406) INSPIRE ERS Kongresszus, Koppenhága 2005. szeptember 18 SABA-inhalációk száma Patients were asked how many puffs or inhalations of short-acting bronchodilator Ventolin or Bricanyl have they used each day, on average, during the past week. Base: All respondents (n=2,406) According to GINA guidelines, use of rapid-acting inhaled 2-agonists as required for symptom control is recommended and provides a good indication of the need for further therapy. However, increased use – or even daily use - of reliever medication indicates that patient’s asthma is not well controlled at the current treatment level and there is a need to institute or to intensify the regular anti-inflammatory therapy. betegek (%)

Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium 2007. GINA Guidelines Update (2006) asztma-kontroll Az asztma diagnosztizálásának, kezelésének és gondozásának szakmai irányelvei Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium 2007.

A betegek besorolása a korábbi és a legutóbbi (2006) GINA alapján „korábban” a betegség aktuális súlyossága alapján: intermittáló egyhe perzisztáló közepesen súlyos, perzisztáló súlyos, perzisztáló GINA (2006) a kontroll-szintek alapján: kontrollált részben kontrollált nem kontrollált

Egy betegség kontrollja: a megelőzése és gyógyitása asztma kontroll ? panaszmentesség a légúti gyulladás csökkentése a szerkezeti átépülés (remodeling) megakadályozása

a „súlyos asztmát” meghatározó jellemző steroid – válasz (responsiveness) a „súlyos asztmát” meghatározó jellemző súlyosság a kórtani abnormalitás mértéke Milyen nehéz a kontrollt elérni ? a betegség kontrollja a kezeléssel elérhető tünetmentesség megfelelő a terápia ?

GINA 2006 Az asztma-kontroll indikátorai klinikai jelentőségük sorrendjében Szefler SJ Adv Pediatr 2000: 47: 273-308. mortalitás kórházi kezelés akut exacerbációk (akut ellátás , orális steroid-kúra) éjszakai panaszok akut hörgőgörcsoldó-igény kilégzési csúcsáramlás (reggeli csökkenés, nappali variabilitás) spirometria (egyéni legjobb érték, csökkenése az időben) légúti hiperreaktivitás gyulladásos markerek (indukált köpet, kilégzett NO, vér/szérum) hörgőbiopszia (sejtek, elasztin ?) GINA 2006

GINA 2006: Asztma kontroll-szintek felmérés a gondozott beteg vizsgálatakor kontrollált részlegesen kontrollált (bármelyik,bármely héten) nem kontrollált nappali tünet nincs (2 vagy kevesebb / hét) több mint 2/hét a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzőjének fennállása bármely héten a fizikai aktivitás korlátozottsága nincs bármilyen mértékű éjszakai tünetek/felébredés bármilyen gyakorisággal rohamoldó szükséglet nincs (vagy minimális) több mint 2/hét tüdőfunkció (PEF or FEV1) normál vagy közel normál az elvárt érték, vagy egyéni legjobb < 80%-a exacerbáció 1 vagy több/év bármely héten 1

Az asztma kontroll fenntartását segítő cselekvési terv tartalma Az Ön rendszeresen alkalmazandó gyógyszerei: 1. Minden nap alkalmazza: _____________________________________________ 2. Nehezített légzés esetén alkalmazza : _________________________ 3. Fizikai terhelés, testmozgás előtt alkalmazza: ___________________________ MIKOR KELL MÓDOSITANIA A KEZELÉST? Mérje fel asztmája kontroll szintjét Az elmúlt héten jellemző volt-e asztmájára az alábbi: Nappali asztmás tünetek több mint 2 alkalommal Nem Igen Az asztma korlátozta a hétköznapi tevékenységei vagy fizikai aktivitás végzésében Nem Igen Éjszakai felébredés az asztma miatt Nem Igen Több mint kétszer kellett használni a rohamoldó gyógyszert Nem Igen A csúcsáramlás értéke kevesebb, mint ______ (ha monitorozza a csúcsáramlást) Nem Igen Ha három vagy több kérdésre igennel válaszolt, az Ön asztmája nem kontrollált és felmerül a kezelés módosításának szükségessége HOGYAN MÓDOSITSA A KEZELÉST? MÓDOSÍTSA a kezelést az alábbiaknak megfelelően, és minden nap mérje fel a javulást: _______________________ [ide kell beírni a módosított terápiát] Ezt a kezelést ______ napon keresztül kell folytatni [pontos számot kell megadni] MIKOR ÉRTESÍTSE A KEZELŐORVOST/KÓRHÁZAT? A kezelőorvos/kórház telefonszáma: __________ Amennyiben állapota nem javul ______ napon belül [pontos számot kell megadni] _________________________________________ [további instrukciók - opcionális] SÜRGŐSSÉGI LÉPÉSEK / A KONTROLL NAGY MÉRTÉKŰ CSÖKKENÉSE Ha súlyos nehézlégzés lép fel és csak rövid mondatokban képes beszélni Ha súlyos asztmás rohama van, melytől komoly félelemérzete alakul ki Ha rohamoldó gyógyszerére gyakrabban szüksége van, mint 4 óránként és állapota nem javul Fújjon be 2 - 4 adagot a _______________ [rohamoldó gyógyszer]! Alkalmazzon ___ mg ___________________ [orális kortikoszteroid]! Kérjen orvosi segítséget: Forduljon _______________ Cím: _______________ Telefonszám:________________________! Folytassa a ____________ [rohamoldószer] alkalmazását addig, amíg nem kap orvosi segítséget!

Az asztma kontroll fenntartását segítő cselekvési terv tartalma Az Ön rendszeresen alkalmazandó gyógyszerei: 1. Minden nap alkalmazza: _____________________________________________ 2. Nehezített légzés esetén alkalmazza : _________________________ 3. Fizikai terhelés, testmozgás előtt alkalmazza: ___________________________ MIKOR KELL MÓDOSITANIA A KEZELÉST? Mérje fel asztmája kontroll szintjét Az elmúlt héten jellemző volt-e asztmájára az alábbi: Nappali asztmás tünetek több mint 2 alkalommal Nem Igen Az asztma korlátozta a hétköznapi tevékenységei vagy fizikai aktivitás végzésében Nem Igen Éjszakai felébredés az asztma miatt Nem Igen Több mint kétszer kellett használni a rohamoldó gyógyszert Nem Igen A csúcsáramlás értéke kevesebb, mint ______ (ha monitorozza a csúcsáramlást) Nem Igen Ha három vagy több kérdésre igennel válaszolt, az Ön asztmája nem kontrollált és felmerül a kezelés módosításának szükségessége HOGYAN MÓDOSITSA A KEZELÉST? MÓDOSÍTSA a kezelést az alábbiaknak megfelelően, és minden nap mérje fel a javulást: _______________________ [ide kell beírni a módosított terápiát] Ezt a kezelést ______ napon keresztül kell folytatni [pontos számot kell megadni] MIKOR ÉRTESÍTSE A KEZELŐORVOST/KÓRHÁZAT? A kezelőorvos/kórház telefonszáma: __________ Amennyiben állapota nem javul ______ napon belül [pontos számot kell megadni] _________________________________________ [további instrukciók - opcionális] SÜRGŐSSÉGI LÉPÉSEK / A KONTROLL NAGY MÉRTÉKŰ CSÖKKENÉSE Ha súlyos nehézlégzés lép fel és csak rövid mondatokban képes beszélni Ha súlyos asztmás rohama van, melytől komoly félelemérzete alakul ki Ha rohamoldó gyógyszerére gyakrabban szüksége van, mint 4 óránként és állapota nem javul Fújjon be 2 - 4 adagot a _______________ [rohamoldó gyógyszer]! Alkalmazzon ___ mg ___________________ [orális kortikoszteroid]! Kérjen orvosi segítséget: Forduljon _______________ Cím: _______________ Telefonszám:________________________! Folytassa a ____________ [rohamoldószer] alkalmazását addig, amíg nem kap orvosi segítséget!

A betegek több, mint 50%-a a panaszok súlyosbodása esetén önállóan fokozza a fenntartó kezelés intenzitását INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research) ERS Kongresszus, Koppenhága 2005. szeptember 18. Physician Instruction Patient Action Physician instruction – dosage prescribed when well and at periods of worsening Patients were asked, when feeling well / when asthma was at its worst, how many puffs or inhalations or doses of each asthma medication – if any – have they used in an average day, or, did they use their medication less frequently than daily when they felt well / symptoms were at their worst. Base: All respondents (n=2,406) Whereas only 32% of patient have been prescribed to step-up their medication in case of worsening, additional 20% do step-up, even though they haven’t been prescribed to do so. Base: All Respondents (n=2,406) Base: All Respondents (n=2,406)

„krizis-terv” SÜRGŐSSÉGI LÉPÉSEK / A KONTROLL NAGY MÉRTÉKŰ CSÖKKENÉSE Az asztma kontroll fenntartását segítő cselekvési terv tartalma Az Ön rendszeresen alkalmazandó gyógyszerei: 1. Minden nap alkalmazza: _____________________________________________ 2. Nehezített légzés esetén alkalmazza : _________________________ 3. Fizikai terhelés, testmozgás előtt alkalmazza: ___________________________ MIKOR KELL MÓDOSITANIA A KEZELÉST? Mérje fel asztmája kontroll szintjét Az elmúlt héten jellemző volt-e asztmájára az alábbi: Nappali asztmás tünetek több mint 2 alkalommal Nem Igen Az asztma korlátozta a hétköznapi tevékenységei vagy fizikai aktivitás végzésében Nem Igen Éjszakai felébredés az asztma miatt Nem Igen Több mint kétszer kellett használni a rohamoldó gyógyszert Nem Igen A csúcsáramlás értéke kevesebb, mint ______ (ha monitorozza a csúcsáramlást) Nem Igen Ha három vagy több kérdésre igennel válaszolt, az Ön asztmája nem kontrollált és felmerül a kezelés módosításának szükségessége HOGYAN MÓDOSITSA A KEZELÉST? MÓDOSÍTSA a kezelést az alábbiaknak megfelelően, és minden nap mérje fel a javulást: _______________________ [ide kell beírni a módosított terápiát] Ezt a kezelést ______ napon keresztül kell folytatni [pontos számot kell megadni] MIKOR ÉRTESÍTSE A KEZELŐORVOST/KÓRHÁZAT? A kezelőorvos/kórház telefonszáma: __________ Amennyiben állapota nem javul ______ napon belül [pontos számot kell megadni] _________________________________________ [további instrukciók - opcionális] SÜRGŐSSÉGI LÉPÉSEK / A KONTROLL NAGY MÉRTÉKŰ CSÖKKENÉSE Ha súlyos nehézlégzés lép fel és csak rövid mondatokban képes beszélni Ha súlyos asztmás rohama van, melytől komoly félelemérzete alakul ki Ha rohamoldó gyógyszerére gyakrabban szüksége van, mint 4 óránként és állapota nem javul Fújjon be 2 - 4 adagot a _______________ [rohamoldó gyógyszer]! Alkalmazzon ___ mg ___________________ [orális kortikoszteroid]! Kérjen orvosi segítséget: Forduljon _______________ Cím: _______________ Telefonszám:________________________! Folytassa a ____________ [rohamoldószer] alkalmazását addig, amíg nem kap orvosi segítséget! „krizis-terv”

GINA Guidelines Update (2006) gyógyszeres kezelés

Asztma bronchiale: kezelési stratégiák rendszeres fenntartó kezelés tünetkövető, a panaszokhoz igazitott kezelés intermittáló kezelés asztma-fenotipushoz illeszkedő, „egyéni terápia”

GINA 2006 : kezelési lépcsők csökkenő emelkedő 1. lépcső 2. lépcső 3. lépcső 4. lépcső 5. lépcső sz. e. SABA Válassz egyet Kombinálj eggyel vagy többel a fenntartó kezelés lehetőségei ICS alacsony adagban ICS alacsony adagban + LABA ha a beteg < 6 éves: ICS közepes adagban ICS + LABA közepes vagy nagy adagban orális kortikoszteroid (a lehetséges leg-kisebb adagban) antileukotrienek ICS közepes vagy nagy adagban Anti IgE adagban + antileukotrien lassan felszivódó theophyllin ICS alacsony adagban + theophyllin, antileukotrien

enyhe, perzisztáló asztma intermittáló kezelés ?

2x250 μg beclomethasonnal a kontroll fenntartásában Enyhe perzisztáló asztmában a sz.e. alkalmazott 250 μg/100 μg beclomethason/salbutamol kombináció egyenértékű naponta 2x250 μg beclomethasonnal a kontroll fenntartásában Papi A és mtsai:N Engl J Med 2007: 356: 2040-2052.

Az enyhe, perzisztáló asztma kezelése 30 éves, gyermekkora óta asztmás titkárnő sok éven át panaszmentes, majd 5 év óta terhelésre fellépő dyspnoe, havonta 1-2 éjszakai fulladás Th:beclomethason 2 x 160 μg, sz.e. salbutamol 100 mg/év) Kevesebb vagy más gyógyszer nem elegendő ? a./ sz. e. beclomethason és salbutamol b./ leukotrien-receptor antagonista + sz.e. salbutamol c./ reggel Seretide vagy Symbicort + sz.e. salbutamol ≈ 37 mg ≈ 45 mg beclomethason/év

enyhe, perzisztáló asztma: terápiás preferenciák a világban sz.e. inhalált beclomethason/salbutamol antileukotrien + sz.e. salbutamol naponta 1 x ICS/LABA kombináció Fredenburgh LE, Campion EW, Drazen JM: 2007: 357: 179-80.

közepesen súlyos/súlyos perzisztáló asztma inhalációs kortikoszteroidok („step up” vagy „start high, step-down” adagolás) és elhúzódó hatású β2-agonista aeroszolok a legkisebb hatásos dózis ?

www.ginasthma.org

Régi gyógyszerek, új trükkök az asztma-terápiában Gibson PG : Eur Respir J 2005: 25: 397 - 399 ICS dózis-emelés „teljes asztma-kontroll” sz.e. és fenntartó LABA/ICS tünetmenteség, ritkuló exacerbációk

A „teljes asztma kontroll” megközelítése kontroll szint TELJES KONTROLL tünet-követő, változó kezelés szuboptimális fenntartó kezelés kontrollálatlan beteg idő (hónapok)

GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) Study Bateman ED, HA Boushey, Busse WW és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 2004: 170:836. 52 héten át tartó, randomizált, kettős-vak vizsgálat a vizsgálat kezdetekor a 3416 beteg ¾-e megfelelt a súlyos asztma kritériumainak, 2/3-uk Alacsony (< 500 μg) vagy közepes adagú (500-1000 μg) inhalációs kortikoszteroid kúrát folytatott max. 1000 μg/nap flutikazon vagy salmeterol/flutikazon teljes kontroll: „steroid-naiv” csoport 40% alacsony ICS-dózis 29% közepes ICS-dózis 16% (70%)* (60%)* (47%)* * jól kontrollált asztma

TELJES KONTROLL Folyamatos javulás tartós kezelésnél Seretide hetente kontroll alatt álló betegek (%) FP 100 80 60 40 20 -4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 hét az összes beteg Bateman ED és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 2004: 170: 836-844.

Az asztma bronchiale gyógyszeres kezelésének változása gyógyszerfelhasználás hagyományos logikus jövőbeni rögzitett ICS-adag a panaszokhoz illeszkedő egy inhalátor: változó ICS-dózis megelőző és akut görcsoldó hatás FACET, SUND STAY OPTIMA, STEAM GOAL STEP vizsgálatok SMILE stb. vizsgálatok budesonid/formoterol flutikazon/salmeterol fenntartó + sz.e. SABA fenntartó + sz.e. SABA fenntartó + sz.e. bud/form SABA formoterol/budesonid JP Barnes után (2006)

Az inhalációs kortikoszteroid átlagos napi adagjai felnőtt és gyermek (B) asztmás csoportban nagy adag budesonid + sz.e. SABA, budesonid/formoterol + SABA és fenntartó és sz.e. alkalmazott budesonid/formoterol mellett (STAY-vizsgálat) O’Byrne PM és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 2004: 171: 129-136. 640 µg 240 µg

Rabe KF és mtsai. Lancet 2006: 368: 744-753. Az első súlyos asztmás exacerbációig eltelt idő napi 2x 160/4,5 µg fenntartó terápiát kapó asztmás csoportban, akik sz.e. terbutalint, formoterolt vagy budesonid-formoterol-kombinációt használtak Rabe KF és mtsai. Lancet 2006: 368: 744-753.

A gyenge ICS-adherencia javitható budesonide/formoterol kombinációval ? Poor adherence with inhaled corticosteroids for asthma: can using a single inhaler containing budesonide and formoterol help ? Sovani MP, Whale CI, Oborne J és mtsai: Br J Gen Pract 2008: 58(546): 37-43. 44 brit háziorvosi körzetben végzett randomizált, nyilt vizsgálat: a budesonid/formoterol kombinációt alkalmazó asztmások 80%-al több budesonidot inhaláltak, mint a külön-külön ICS-t és LABA-t alkalmazó csoport (448 µg 252 µg)

budesonid/formoterol fenntartó és akut görcsoldó kezelés (SMART) javuló adherencia a kialakuló exacerbációk korai kezelése *Gibson PG és mtsai: Acute antiiflammatory effects of inhaled budesonide in asthma a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2001: 163: 32-36. csökkent dyspnoe-percepció ?

? A jó asztma-kontroll feltételei együttműködő beteg szakértő, türelmes, a beteg egyéni kivánságaival számoló orvos hatásos gyógyszerek megfelelő kezelési ajánlások ?

Az asztmás légúti gyulladás FEV1 PC20 akut gyulladás (exacerbáció) steroid válasz krónikus gyulladás Asthma is a chronic inflammatory disease with episodic attacks, involving acute inflammation on top of chronically persistent inflammation Acute inflammation in asthma is associated with bronchoconstriction, plasma exudation / oedema, vasodilatation and mucus hypersecretion Chronic inflammation in asthma is associated with subepithelial fibrosis, smooth muscle hyperplasia / hypertrophy, mucus gland hyperplasia and new vessel formation If asthma remains uncontrolled or poorly controlled, the underlying persistent inflammation in the airways leads to structural changes (remodelling) that reduce the extent of FEV1 response to short courses of steroids szerkezeti változás idő

Az epitheliális-mesenchymális trofikus egység (EMTU) szerepe a krónikus gyulladásban és szerkezeti átépülésben (remodelling) súlyos asztma bronchialéban ST Holgate után Lancet 2006: 368: 780-793 környezeti hatások (allergének, virusinfekciók, dohányfüst) Th-2/Th-1 citokinek IL-13, TNFα környezeti hatások, gyulladásfokozó celluláris anyagok légúti mikrokörnyezet gyulladás gyulladásfokozó mediátorok

Az epitheliális-mesenchymális trofikus egység (EMTU), a környezeti hatások és a Th2-immunválasz interakciója az asztma-fenotipousok kialakitásában Holgate ST J Allergy Clin Immunol 2007: 120: 1233-44. allergének allergia gének Th2-gyulladás enyhe, allergiás asztma közepesen súlyos asztma súlyos asztma légút környezet epitheliális-mesenchymális trofikus egység virusok légszennyezés

Nem-dohányzó egészségesek ( ), dohányzó egészségesek ( ), nem-dohányzó asztmások ( ) és dohányzó asztmások ( ) légúti funkciócsökkenése az életkor függvényében The Busselton Health Study* férfiak nők életkor (években) James AL és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 2005: 171: 109-114.

Bai TR, Vonk JM, Postma DS és mtsai: Eur Respir J 2007: 30: 452-456. A FEV1 évi csökkenése gyakran és ritkán exacerbálódó asztmás betegcsoportokban Bai TR, Vonk JM, Postma DS és mtsai: Eur Respir J 2007: 30: 452-456. p < 0.05 31,5 ml/év a FEV1 évi csökkenése (ml) 18,7 ml/év ritka (<0,10/év) gyakori (> 0,10/év) n : 46 n : 47 exacerbációk

A hörgtágitó után mért FEV1 és FEV1/FVC értéke a budesoniddal, nedocromillal kezelt és kontroll-csoportban az 5 éven át tartó megfigyelés alatt The Childhood Asthma Management Program Research Group N Engl J Med 2000: 343: 1054-63.

Az inhalációs kortikoszteroidok igen hatásosak Prevention of Early Asthma in Kids (PEAK vizsgálat) Guilbert TW és mtsai. N Engl J Med 2006: 354: 1985-97. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing Bisgaard H és mtsai. N Engl J Med 2006: 354: 1998-2005. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionat in Wheezy Infants (IFWIN vizsgálat) Murray CS és mtsai. Lancet 2006: 368: 754-762. Az inhalációs kortikoszteroidok igen hatásosak az asztmás panaszok kezelésében, de a betegség kórfejlődését nem befolyásolják

ICS ! ICS - Az epitheliális-mesenchymális trofikus egység (EMTU) szerepe a krónikus gyulladásban és szerkezeti átépülésben (remodelling) súlyos asztma bronchialéban ST Holgate után Lancet 2006: 368: 780-793 környezeti hatások (allergének, virusinfekciók, dohányfüst) Th-2/Th-1 citokinek IL-13, TNFα környezeti hatások, gyulladásfokozó celluláris anyagok légúti mikrokörnyezet gyulladás ICS ! ICS - gyulladásfokozó mediátorok

asztmás „remodeling” klinikai tünetek primer abnormalitás gének x környezet több simaizom bronchiolitisz allergia/szenzitizáció izomrövidülés: normális vagy fokozott excessziv hörgőgörcs (AHR) az extracelluláris matrix felszaporodása fokozott nyáktermelés merevebb hörgőfal kóros folyadék-mechanika, csökkenő sejtmozgás gátolt antigén- penetráció másodlagos remodeling korlátozott simaizom-összehúzódás

A farmakoterápia hatásának időbeli alakulása asztma bronchialeban klinikai tünetmentesség 100% reggeli PEF FEV1 nincs szükség β2-agonistára a légúti hiperreaktivitás megszűnik változás % napok hetek hónapok évek Woolcock A.: Eur Respir J 2000: 16(1): 38-43.

Légúti hiperreaktivitás 40 PD20FEV1 súlyos mérsékelt enyhe [DRR] 30 FEV1 változás (%) 20 10 concentráció mg/ml 0.01 1 4 10 100 methacholin 0.02 0.2 2 8 20 200 Woolcock A., Salone CM, Yan K : Am Rev Resp Dis, 1984 130(1): 71-75.

Crimi E és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 1998: 157: 4-9. A légúti hyperreaktivitás, valamint a köpet- és BAL-eozinofil sejtszám perzisztáló asztmában Crimi E és mtsai: Am J Respir Crit Care Med 1998: 157: 4-9.

A felnőtt korban kezdődő asztma fenotipusai Wenczel SE Lancet 2006: 368: 804-13. GINA 5. terápiás lépcső aszpirin érzékeny eozinofil, kortikoszteroid-érzékeny súlyos allergiás súlyos nem-allergiás foglalkozási

GINA 2006 : kezelési lépcsők csökkenő emelkedő 1. lépcső 2. lépcső 3. lépcső 4. lépcső 5. lépcső sz. e. SABA Válassz egyet Kombinálj eggyel vagy többel a fenntartó kezelés lehetőségei ICS alacsony adagban ICS alacsony adagban + LABA ha a beteg < 6 éves: ICS közepes adagban ICS + LABA közepes vagy nagy adagban orális kortikoszteroid (a lehetséges leg-kisebb adagban) antileukotrienek ICS közepes vagy nagy adagban Anti IgE adagban + antileukotrien lassan felszivódó theophyllin ICS alacsony adagban + theophyllin, antileukotrien

Asztma bronchiale: változó kórtani ismeretek és terápia „ultra-hosszú hatású” β2-agonista 2010 hosszú hatású β2-agonista anti-leukotrienek anti-IgE 1990 „szisztémás betegség” rövid hatású β2-agonista inhalációs kortikoszteroid 1970 „egységes légútak” isoprenalin szintetikus cortison bővülő kórtani tudás bronchiális remodeling 1940 a centrális hörgők eozinofil gyulladása ephedrin 1900 Ma-Huang az asztma hörgőgörcs időszámitás előtt 3000

asztma bronchiale = szisztémás gyulladás ? rhinitisz Leynaert B és mtsai: European Community Respiratory Health Survey J Allerg Clin Immunol 1999: 104: 301-4. atopiás dermatitisz Kyllonen H és mtsai: Clin Exp Allergy 2006: 36: 192-7. gyulladásos bélbetegségek Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF: Gastroenterology 2005: 129: 827-36. kardiovaszkuláris betegségek Hazarika S, Van Scott MR, Lust MR: Am J Physiol Heart Circ Physiol: 2004: 286: H1720-5. Suissa S és mtsai: Am J Med 2003: 115: 377-81.

Specifikus rekombináns antitestek és cél-molekuláik Keliximab CD4 Clenoliximab CD4 Infliximab TNF- Etanercept TNF- szolubilis receptor IL-4 receptor IL-4 (Nuvance-Immunex) Reslizumab IL-5 (Schering-Plough 2002) Mepolizumab IL-5 (GSK) Natalizumab 4-integrin Omalizumab IgE (Xolair)