Dr. Réthy Lajos Attila főorvos Budapest, szeptember 29. Innovativ megoldások a csecsemőkori primer allergia- prevencióban

Allergiák –tipikus példák a civilizációs betegségekre  Gyakori: Lakosság minimum 20-30%-a allergiás  Genetikai hatások:  Allergiások gyermekei között a kockázati arány 50% v. a fölött is lehet!  „ high risk babies”  Környezeti hatások módosíthatják a megjelenését

Gyakori táplálék-allergnek Gyermekkorban: Tej, tojás, szója, (földi)mogyoró

Csecsemőkori atopiás dermatitisz/ekcéma Később: szénanátha, asztma… Allergiás menetelés…

Később: asztma, szénanátha, Csecsemő-kisded: Ekcéma-ételallergia, Nagyobbak: asztma-szénanátha „Allergiás menetelés”

Allergiák, öröklődési kockázat Ha a családi anamnézis negativ: 10-20% Ha egyik szülő allergiás: % Ha mindkét szülő allergiás : % „ High Risk Baby”

Cél: Megelőzés! Elsődleges/Primer prevenció: ki se alakuljon az allergia- vagy csökkentsük a kialakulás kockázatát ! (Másodlagos megelőzés: ha már kialakult, a tünetek megelőzése)

Megelőzésben segít: Kialakulásban szerepet játszó környezeti faktorok hatásmechanizmusának alaposabb megismerése Hatnak a tünetek megjelenésére, a meglévő genetikai hajlam mellett is

”Farmer életmód”, első ezer életnap - higiéné de módjával…! Kabesch M, Lauener RP: J Leukocyte Biol, 2004, 75: 383 

Farmeréletmód- megfigyelések- hasznos csecsemőkori bélbaktériumok (csecsemőkori bifiduszok) szerepe, első 1000 nap : Előzmény, É-Európa, 90-es évek, : Észt csecsemők /döntően farmercsaládok) :  kevesebb allergia, döntően bifidus-bélflóra –) Svéd, finn csecsemők, inkább urbanizált életmód több allergia, inkább clostridium a bélflórában-  Bjorksten, JACI, 2001, Kalliomaki, JACI, 2001,) Alpesi felmérések, 2000:  Farmercsaládok gyermekei- Csökkent az allergiák kialakulásának kockázata Von Ehrenstein, O. S., (2000) Clin. Exp. Allergy 30, 187–193. Riedler, J., Lancet 358, 1129–1133. Braun-Fahrlander, (2002) N. Engl. J. Med. 347, 869–877.

Bélflóra és immunsejtek kölcsönhatása /Host-microbe cross-talk TLR és T reg sejtekKelly D: Trends Immunol 2005

A szabályozásban legnagyobb a bélflóra jelentősége: Legnagyobb immun-szervünk a GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue)

Egyidőben zajlik: a bifidus-kolonizáció és az immunrendszer érése immunológia e. gyulladások (allergiák, autoimmun betegségek Első 1000 nap! korai antigén-inger kell: Csecsemőkori bifidusok, lactobacillusok Anyatej alkotóelemeivel „hozzátáplálás” során uj ag-k ( Norris 2005, ESPGHAN)

Korai, környezeti tényezők („első 1000 nap”) Együttes jellemzőjük: Korai antigéninger hiánya- Példák:  Császármetszéssel születés,  Szoptatás hiánya  Koraszülés  Korai tartós antibiotikus kezelés  (Koletzko, Zwiauer, 2010 NNI  Eur Meeting Immune Protection. )  Egyes táplálék-allergének késleltetett bevezetése

Példa: Császármetszés ( korai antigén-inger hiány) Alacsonyabb a bélbact. flóra diverzitása, csecsemőkori bifidus flóra nem alakul ki  Biasucci, Early Hum Dev.2010) Klinikai tünetek:  Kialakult ételallergia tartósabbá válik,  Atopiás tünetek kockázata fokozódik  anyai allergiás előzménynél kifejezettebben  Eggesbo 2003 JACI  T1DM (és coeliakia) kockázatot több mint 20%-al fokozza  Koletzko, NNI Eur Immune Meetinig 2010  Decker, Pediatrics, 2010 Immunológiai háttér:  Köldökzsinór vér IL10 csökken,  ( Koletzko, NNI Eur Immune Meetinig 2010  TLR2 és TLR4 szint rel. csökken p.v.n szüléssel szemben  a fizikai stressz elmaradása miatt (Shen, Acta Ped 2009)

Császármetszés- Európai statisztika Következmény: Korai Ag inger /starter kultúra- hiánya! - Komoly hatás a bélflórára! European Perinatal Health Report Magyarország 33% körül

Konklúzió: Isolauri, Nestlé Nutr Inst Workshop Ser Pediatr Program, vol , Neu J, Rushing J. Clin Perinatol, 2011 Korai mikrobiális inger elmaradása-első 1000 napban- pl. császármetszés,stb. Kiterjesztett higiéné hipotézis Bélflóra Klinikai kép Allergia- megelőzés Fertőzés Immunválasz Civilizációs betegségek megelőzése

I. Rész összefoglalás Allergiák – a civilizációs betegségek iskolapéldája:  Kialakulásuk szerint komplex betegségek  Gének – családi hajlam  Környezeti hatások:  kiváltó v. megelőző faktorok Provokálhat a korai antigéninger hiánya (első 1000 nap jelentősége!) (császármetszés, koraszülés, anyatej-ingerek elmaradása, antibiotikum, bélflóra kóros kolonizációja*, táplálék-allergének késleltetett bevezetése (*Epigenetikai hatások elmaradása révén is…)  Korai antigén-ingerek biztosításával a kialakulás kockázata jelentősen csökkenthető

Nyitott kérdések, Allergiára fokozottan hajlamos csecsemőknél :  Allergénkerülő diéta:  Terhesség alatt ?  Szoptatás alatt ?  Szoptatás -meddig ?  Speciális tápszerek kérdése- mi legyen?  Extenziven v. részlegesen hidrolizált? Szója?  Hozzátáplálás optimális kezdete?

Konklúzió, allergiamegelőzés: nincs evidencia a szigorú diéta hasznára, sőt…

Korszerű primer allergiaprevenciós elvek alapján tehát:  Kismama ne diétázzék  Minimum 4, de lehetőleg 6 hónapos kor körüli ideig kizárólag szoptasson *  A coeliakia (és T1DM) megelőzése céljából a gluten bevezetését 4-6 hónapos kor között, „immunterápiaként”- kis adaggal, szoptatás mellett biztosítsák  Tej, tojás, hal bevezetése: nem indokolt a halasztás „risk babyknél” sem  *ha nincs anyatej- risk babyknél legalább parciálisan hidrolizált (savó alapú) tápszer javasolt!

Lisztérzékenység prevenciója  Coeliakia/lisztáérzékenység -szisztémás autoimmun betegség (genetikailag rokon az 1. tip.cukorbetegséggel)  A genetikai hajlamot minden 3. újszülött hordozza!  Mégis csak 1% lesz lisztérzékeny!  Ehhez:  glutén 4-6. hónap közötti bevezetése szükséges! epidemiológiai vizsgálatok alapján)  Európai ajánlás 2008 óta  Magyar ajánlás 2009 óta!  Pici mennyiséget, szoptatás mellett! (kb. fél háztartási keksz/nap, pépként- nem kalóriabevitel, de immunterápia ! 

Ivarsson et al. Acta Paediatr 2000;89: Coeliakia járvány, Svédország 1995: Drámai csökkenés, a táplálási szokások változtatására (gluten bevezetés a 4-6 hónap között, kicsi adaggal, szoptatás mellett!

Gluten bevezetés, pro- con  2012-ig syst. Review-k, meta analizisek:  korai és késői gluten bevezetés: CD kockázat növekszik (Szajewska, 2012)  2013 meta analizis, Henriksson EBM:  Korai és késői bevezetés: kockázatfokozó  2013, Stordahl, norvég prosp. Birth cohort (80 ezer gyerek!)  - gluten késleltetett bevezetés: kockázat fokozó  2013, Ivarsson, Pediatrics/ 2 phase cross sectional screening study ( children/birth cohorts from 1993 and 97-  prevalence of CD in 12 y.olds: present recommend. Favourable!  2014 Prevent CD : glutenbevezetés, anyatej szerepét megkérdőjelezi. Metodológiai kérdések_HLA, preparátum, késői kezdetű esetek)  Felelősség kérdése az info-átadásban (védőnő, családok, CD, T1DM is! )

Kérdőjelek – más szempontok  HLA, DQ2 : -one of the highest risk factor for coeliac disease (Lionetti, NEJM 2014 ) 95% - coeliakia: HLA DQ2, ennek 30% -ában 2 kópia DQ2. (ko-domináns- !)  HLA DQ2 homozygoták: prevenció nélkül 20-40% risk coeliac disease.  Prevent CD vizsgálat: közel 2x annyi HLADQ 2 homozigóta a glutént kapott csoportban ! (vs. Kontroll) ( mégis kiegyensúlyozott eredmények- tehát mégis van preventiv hatás? ! )  T1DM- gyermekkori incidencia az elmúlt pár évben csökkenni/stagnálni kezdett az előző évtized(ek)hez képest!  Kommunikáció! Felelősség !

Gluten: Ami közös az eddigi vizsgálatokban, (senki nem vitatja)  Nagy dózisú glutennel kezdeni káros!  Fél éves kor körüli bevezetés egyetlen (régi és újabb) study-ban sem jelent fokozott kockázatot! És a napi realitás: 1 éves kor- nagyobb testtömeg, nagyobb kalória- igény, közben anyatej már nem/alig, a gyerek ÉHES: nagy adagokat fogad el…- a nagy bevezető dózis KÁROS! Konszenzus-javaslat: Kis adaggal, fél éves kor körül elkezdeni bevezetni a glutent.

Allergiaprevenció, Vizsgálatok probiotikumokkal

Preventív célú Intervenciók risk baby-k esetében 1. Csecsemőkori Bifidus/Lactobacillus tartalmú probiotikum adás császármetszéses gyerekeknél  2. Várandós -és szoptató kismamák probiotikum fogyasztása- további atopia- kockázat csökkentő tényező! Eredmény: Kevesebb allergiás megbetegedés, 3-5 év távlatában  Kuitunen M JACI 2009  (Dotterud, Br J Dermatol 2010).

Saját vizsgálataink (OGYEI - Bécsi Egyetem) A kismamák atopia-prevenciós célú probiotikum*- fogyasztása során vizsgáltuk:  az anyatej antioxidáns kapacitását  Az anyatej egyes bioaktív alkotóelemeit  se IgA szint  T reg aktivitás (lizozim és beta-2 defenzin szint jellemzésével) Vizsgálat jellege: DBPC, esetszám: 26/ * Baktérium kultúra keverék 0,027 g 1,0 x 109 cfu/g, csecsemők Bifídobacterium longum BB536: 36,0% Bífidobacterium breve M16V: 36,0% Bifídobacterium lactis BB-12: 13,6% Lactobacillus rhamnosus GG: 8,2% Streptococcus thermophilus TH4: 5,4%

Módszerek, I.  Vizsgálati csoport:  Családilag magas allergiakockázattal születendő kisbabát váró 50 kismama  26 édesanya, átl. 29 (24-35) év, probiotikum kezelésben részesült az utolsó 4 terhességi héttől a szoptatás 4. hónapja végéig, napi 1 adagolókanál (1 gr, 10 9 CFU) probiotikum  Kontroll csoport: 24 kismama átl. 28 (22-36)év, ugyanilyen családi kritériumok alapján random kiválasztva, probiotikus kezelés nélkül.  Kizáró okok: gyógyszerszedés, kisérő betegség, láz

Teljes antioxidáns kapacitás (TAC) * P <0.05 n: 26 n: 24 Risk families Szekretoros IgA (g/L)

Lizozim mg/L, p<0,05 Beta-Defenzin Beta-Defenzin 2, mg/L, p<0,001 Lizozim: TGF beta aktivátor * Beta-defenzin: IL-10 aktivátor* *: immuntolerogén molekulák

AOPPs (advanced oxidation protein products) umol/L MDA (Malondialdehyde) * P<0,05 Oxidativ stressz-indikátorok

Következtetés:  A kismamák atopia-prevenciós célú probiotikum- fogyasztása jelen vizsgálatunk során  az előzetes vizsgálataink alapján már ismert, oxidativ stressz csökkentő hatás nagyobb esetszámon történő megerősítése mellett  összefüggést mutatott az anyatej egyes bioaktív alkotóelemeinek előnyös változásával is  se IgA szint emelkedett  T reg aktivitás fokozódott (lizozim és beta-2 defenzin emelkedésével jellemezve)  Mindez a probiotikumok atopia-prevenciós hatásának eddig nem ismert hátterére utalhat.

KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET!