A máj szöveti szerkezete, gyulladásos, reaktív és tumoros betegségei a pathologus szemszögéből Dr. Jäckel Márta Ph.D. MH EK Pathologiai Osztály

A máj fejlődése Telepe a 3-4 fejlődési héten jelenik meg Az előbél falából a duodenummá fejlődött szakaszból endodermális evaginációként fejlődik, májdiverticulumot képez, ez proliferál, kialakul a májparenchyma 2. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj anatómiája Tömege Testsúly %-a Elhelyezkedése Borítása A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Vérellátása 75 %-ban a véna portae hepatisból kapja (vénás vér), bélből abszorbeált tápanyag, toxikus anyag, vérsejteket, lépből származó vérsejtmaradványokat, pancreas és GI traktus endokrin szekrétuma 25 %-ban az arteria hepaticából Sinusoidok a hepatocytákat „átmossák” Véna centralis, venae sublobulares, venae hepaticae Vena cava inferiorba ürül A keringés ismeretének fontossága 4. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Szerkezeti felépítése Klasszikus lebenyke (Weppler, 1665) – Anatomiai modell, hexagonális, felosztás szerint centrilobuláris, középzóna és periportális terület Portális lebenyke (Matsumoto) – Epeszekréció, háromszög alakú, közepén a portális triász Májacinus (Rappaport, 1950) – Funkcionális lebenyke, ellipszis vagy gyémánt alakzat, periportális, átmeneti és pericentrális zóna 5. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

6.

Szerkezeti felépítése 7. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Sinusoidok Endothel: fenestrált (kb. 100 mikrométer), szinte szűrőt alkotnak, hiányzik a bazális membrán ( a vasculáris endothellel szemben) Disse tér: a hepatocyták és az endothel sejtek között Kuppfer sejtek: a máj macrophag sejtjei, a %-a a macrophagoknak a májban található Zsírtároló (Ito) sejtek: A Disse térben, A vitamin gazdag lipidcseppeket tartalmaznak Pit (csapda) sejtek: nagy, granuláris lymphocyták, vírus és tumor elleni védelem 8. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Hepatocyták Polyhedrális epitheliális sejtej, 30-40µ, trabekulákat alkotnak Mikrovillusok a Disse térbe és az epecanaliculusokba Direkt kontaktus a vérrel legalább 2 oldalon Epesavat és bilirubint vesznek fel és az epecanaluculusba secretálják Tigh junction a hepatocyták között Gyakran kétmagvúak és polyploidok, glikogént és zsírcseppeket tartalmaznak a sejt 25 %-a mitochondrium, a portalis terület mellett SER és RER bőséges, a Golgi az epecanaliculusok mellett 9. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

10. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj fiziológiája Plazmaproteineket termel és szekretál Tápanyagok és vitaminok felvétele, raktározása, elosztása Fenntartja a vércukorszintet VLDL keringési szintjét szabályozza Toxikus anyagok lebontása és konjugálása Exocrin szerv (epetermelés) Endocrinszerű funkciókat végez 11. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Albuminok: folyadékegyensúlyban vesznek részt, a plazma kolloidális ozmotikus nyomásának fenntartásával Lipoproteinek: VLDL szintézis (trigliceridek transzportja), kis mennyiségben LDL (cholesterol transzport a szövetekbe), HDL (cholesterol transzport a májba) Glycoproteinek: haptoglobin, transzferrin, hemopexin Prothrombin, fibrinogén: véralvadási folyamat komponensei Nem immun alfa és béta globulinok: plazma kolloid ozmotikus nyomás fenntartása és transzportfehérjék 12. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj fiziológiája Plazmaproteineket termel és szekretál Tápanyagok és vitaminok felvétele, raktározása, elosztása Fenntartja a vércukorszintet VLDL keringési szintjét szabályozza Toxikus anyagok lebontása és konjugálása Exocrin szerv (epetermelés) Endocrinszerű funkciókat végez 13. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A-vitamin (retinol) D-vitamin (cholecalciferol) K-vitamin Vasraktározás, anyagcsere és homeosztázis 14. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj fiziológiája Plazmaproteineket termel és szekretál Tápanyagok és vitaminok felvétele, raktározása, elosztása Fenntartja a vércukorszintet VLDL keringési szintjét szabályozza Toxikus anyagok lebontása és konjugálása Exocrin szerv (epetermelés) Endocrinszerű funkciókat végez 15. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Sok gyógyszer és toxin nem hydrofil, ezért a vesék nem tudják eltávolítani. Oldékonyabb formába kell átalakítani Hepatocyták végzik – I. fázis, oxidálás: -OH és –COOH csoport hozzáadása (sER-ben és a mitochondriumokban) – II. fázis, konjugáció: glukuronsavval, glicinnel, taurinnal (méginkább vízoldékony termék, a vese könnyen el tudja távolítani) 16. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj fiziológiája Plazmaproteineket termel és szekretál Tápanyagok és vitaminok felvétele, raktározása, elosztása Fenntartja a vércukorszintet VLDL keringési szintjét szabályozza Toxikus anyagok lebontása és konjugálása Exocrin szerv (epetermelés) Endocrinszerű funkciókat végez 17. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Epe: – konjugált és lebontott salakanyagokat tartalmaz, ezek visszakerülnek a bélbe, – olyan anyagokat, melyek a bélben a felszívódást elősegítő metabolitokhoz kötődnek 18. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj fiziológiája Plazmaproteineket termel és szekretál Tápanyagok és vitaminok felvétele, raktározása, elosztása Fenntartja a vércukorszintet VLDL keringési szintjét szabályozza Toxikus anyagok lebontása és konjugálása Exocrin szerv (epetermelés) Endocrinszerű funkciókat végez 19. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Módosítja más szervek által felszabadított hormonok hatását: – D vitamin: átalakul 25-hydroxy-cholecalciferollá – Thyroxin: a májban konvertálódik biológiailag aktív trijódtironinná – GH hatását a máj által termelt GHRF módosítja – Insulin és glucagon, melyek fő lebomlási helye 20. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Májbiopszia Régebben sebészi biopszia Napjainkban vékony – Fokális májbetegségek, citológiai kenet, gyors, IH és molekuláris biológiai vizsgálatok elvégezhetők, daganat vagy nem, benignus vagy malignus vagy vastagtű biopszia – Diffúz májbetegség, szövethenger, makroszkópos vizsgálata is sokat segít, legalább 5 portális traktus, azonnal fixálni, festés: HE, PAS, ePAS, VG, Mallory, BK, orcein,CK7, CK19, HBV, AFP, CEA, Chromogranin, EM vizsgálat, molekuláris pathologia, 21. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Májsejtkárosodás morfológiai megnyilvánulásai ElváltozásLeggyakoribb ok AdaptívGyógyszer, vegyszer Degeneráció – Ballonnem specifikus – Habosepeelfolyási zavar – Steatosisalkohol, gyógyszer, vegyszer, tárolási betegségek, diabetes, sepsis, terhesség – Hialinalkohol, PBC, Wilson kór Intracelluláris tárolás – Vashemochromatosis, hemosiderosis – RézWilson kór, PBC, krónikus cholestasis – Porfirinporfiriák – Glikogénglikogenosis Necrosis – Koagulációskeringési zavar, hepatitis, fertőzés – Litikustoxikus hatás – Zonálistoxikus hatás – Hídszerűkrónikus hepatitis – Masszívfulmináns hepatitis, paracetamol, gombamérgezés Apoptosis (Councilmann test)vírushepatitis 22. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

A máj fertőzéses megbetegedései Vírushepatitiszek: hepatotrop vírusok HAV, HVB, HVC, HVD, HVE és a G vírus Szövettanilag diffúz gyulladásos infiltráció, hepatocelluláris degeneráció, necrosis és regeneráció jellemzi. Cholestasis is lehet, de nem feltétlen jellemző. Kimenetele lehet teljes gyógyulás, fulmináns hepatitis, vírushordozó állapot, krónikus hepatitis, cirrhosis vagy HCC 23. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

24 A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Gyógyszerek és toxikus hatások okozta májkárosodások Valódi hepatotoxinok: hatásuk egyértelműen dózisfüggő – Direkt – Indirekt Idioszinkrázia alapján ható hepatotoxikus szerek: hatásuk egyéni érzékenység alapján (immun vagy metabolikus) 25. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Gyógyszerek és toxikus hatások okozta májkárosodások 26 / Steatosis – Mikrovezikuláristetracyclin, szalicilát – Makrovezikulárisalkohol, metothrexát Necrosis – CentrolobulárisCCl4, halotán – Diffúz, masszívacetaminofen, gyilkos galóca Hepatitis – Akut, krónikusINH, Nitrofurantoin, metildopa Fibrosis-cirrhosis alkohol, metotrexát Cholestasis anabolikus szerek, fogamzásgátlók Granuloma szulfonamid, fenilbutazon Tumor – Adenomaanabolikus szteroidok, fogamzásgátlók – Sarcomavinil klorid. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Intrahepatikus epeútrendszer betegségei Primer biliáris cirrhosis Primer szklerotizáló cholangitis Szekunder biliáris cirrhosis Egyéb megbetegedések – Von Meyenburg komplex – Kongenitális májfibrózis – Caroli betegség – Policisztás májbetegség – Allagille szindroma. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája 27

.28 Májdaganatok (primer) BenignusMalignus – Hám eredetű-Hám eredetű – Mesenchymális -Mesenchymáliseredetű A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Tumorszerű, fokális elváltozások Fokális noduláris hyperplázia Noduláris regeneratív hiperplázia Mezenchimális hamartoma Ciszták Inflammatorikus pszeudotumor Abscessus Infarctus. A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája 29

Hepatocelluláris adenoma 30 A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

Hepatocelluláris carcinoma 31 A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.32 Epidemiologia A primer májrákok %-a HCC Férfiaknál 5., nőknél a 7. helyen áll Világviszonylatban az összes halálozás 1 %-áért felelős 2008-ban új eset és halál világviszonylatban A gyakoriság jelentősen eltér földrajzi területenként Hazánkban évente új HCC kialakulása feltételezhető A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.33 A HCC előfordulási aránya földrajzi területenként A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.34 Kockázati tényezők Fertőzések – Hepatitis B vírus – Hepatitis C vírus – Hepatitis D vírus – Schistosomiasis A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.35 Szociális és táplálkozási eredetű – Alkohol – B6 vitamin hiány – Cholinhiány – Ethionin felesleg – Bétel és borsfalevél rágása – Dohányfüst A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.36 Kémiai/anorganikus anyagok Alkiláló szerek Aromás aminok Arzén Azbeszt Azovegyületek Kadmium Króm Magnézium Nikkel Nitrozo vegyületek Ólom Vinil klorid A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.37 Örökletes betegségek – Alfa-1 antitripszin hiány – Colonpolyposis – Galactosaemia – Glycogenosis – Hereditaer haemochromatosis – Neurofibromatosis – Porphyriák egyes típusai – Thyrosinaemia (1-es típus) A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.38 Ionizáló sugárzás – Rtg, tórium Metabolikus betegségek – DM, elhízás, NAFLD, NASH Gyógyszerek – Androgének, anabolikus szteroidok, fogamzásgátlók, methothrexat, methyldopa, ösztrogének A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.39 Gomba és egyéb növényi toxinok – Aflatoxin, cikatin, luteoskirin, szafrol Egyéb májbetegségek – Egyéb eredetű krónikus hepatitis – Cryptogén cirrhosis A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.40 A HBV, HCV fertőzés és az aflatoxin a HCC 80 %-áért felelős világviszonylatban A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.41 HCC kockázatát csökkentő étrend Linolánsavban és béta-karotinban dús étrend Retinoidok, szelén Tej, joghurt, fehér húsok, gyümölcs Kávé – Napi 2 kávé felére csökkenti a HCC kockázatát, de véd a fibrosistól és a cirrhosistól is A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.42 Alkohol és a primer HCC Májcirrhosis mortalitása 8000/év, férfi:nő 3:1 Az alkohol nem rákkeltő 20 % a gyomorból, a többi a vékonybélből szívódik fel,(portarendszer máj) Egyszerre víz és zsíroldékony, ezért a plazmamembránon át a májsejtekbe jut A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.43 A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.44 Hepatitis B fertőzés és a HCC Egyike az első olyan vírusoknak, melyről kiderült, hogy emberi daganat kóroki tényezője A HBV eredetű HCC a legelső olyan rosszindulatú tumor, mely vakcinációval megelőzhető Két úton vezet rák kialakulásához – HBV okozta necro-inflammáció (közvetett carcinogenitás) – Vírusfehérjék kromoszóma instabilitást okoznak, mutáció a fertőzött sejtekben (közvetlen carcinogenitás) A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.45 Hepatitis C fertőzés és a HCC HCV onkogén vírus, minden második HCC HCV pozitív betegben jelentkezik Többnyire évekig tartó idült gyulladás okozta májcirrhosis talaján alakul ki, de… ….cirrhosis nélkül is kialakulhat A HCV nem reverztranszkriptáz aktivitású, ezért nem épül be a májsejtgenomba, de több olyan fehérje van benne, mely a chr. gyulladás mellett elősegíti a májsejt mutációját HCC A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.46 A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.47 A rák kialakulását elősegítő tényezők I. Citokinek COX-2 Apoptosis, a folyamat zavara Regeneráció Megváltozott jelátviteli események Oxidatív stressz Angiogenesis Genetikai eltérések halmozódása (pl. a p53 tumorsuppressor gén inaktivációja) A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.48 A rák kialakulását elősegítő tényezők II. Az epigenetikus sejtmechanizmusok kóros változása (DNS metiláció, fehérje glikolizáció hiánya) Mikro-RNS szerepe Vasfelhalmozódás (haemochromatosisban a kockázat 200x nagyobb) Inzulinrezisztencia és a zsírmáj szerepe (időfaktor) Közvetlen genotoxikus mechanizmusok (HCV core fehérjék) A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.49 A HCC praecancerosus elváltozásai Cirrhosis, benne a dysplasiás nodulusok – LRN, MRN, LGDN, HGDN, nodulus in nodulo Hepatocelluláris adenoma (érben gazdag!) Májadenomatosis (anyagcserezavarokban, 10-nél több göb) Fokális noduláris hyperplasia (egyesek szerint) A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.50 Pathologia Makroszkóposan: Noduláris (kerek vagy ovális, szürke vagy sárga), jól körülírt, de nem tokkal körbevett soliter (large mass) multiplex Infiltratív (nem körülírt, infiltrálja a véna portae-t vagy ritkán a hepatikus vénákat) A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.51 Mikroszkóposan: Trabecularis Acináris vagy pseudoglanduláris Scirrhosus Szolid Speciális altípusok Világos sejtes Fibrolamelláris Kissejtes (progenitor sejtes) Kevert (HCC és CCC) A jól differenciált formában a sejtek májsejtekhez hasonlóak, trabekuláris, hálózatos szerkezetűek, a cytoplazmában epepigment lehet jelen, a gyengén differenciált tumor sejtjei discohesivek, nagyok, centrálisan necrosis látszik A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.52 Immunhisztokémia HCCCCCAdenoccveserákNET AFP+/----- HSA+---- CK7/19-++/--- CK8/18+++/--- CK20-+/- -- Chromogran in Vimentin---+- Glipikán+/----- Tulassay Zsolt: A máj daganatai alapján A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.53 Igéretes még az – EHZ2 – Survivin – Claudinok – CD31 – VEGFR A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.54 HCC intézetünk 7 éves anyagából Férfi Nő 34 eset év között Átlag: 67,9 év 14 eset év között Átlag: 68 év Legalább egynegyed részben bizonyított a HCV fertőzés 71 % férfi, 29 % nő A boncesetek a mellőzések miatt nem értékelhetők A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.55 HSA A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.56 HE CK20 CK7 AFP A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.57 CKAE1AE3HCV syriusredHSA A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája

.58 A hon- és rendvédelmi egészségügyi dolgozók V. tudományos-szakmai konferenciája