Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában: a csontanyagcsere és ami mögötte van Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató FMC.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában: a csontanyagcsere és ami mögötte van Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató FMC."— Előadás másolata:

1 A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában: a csontanyagcsere és ami mögötte van Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc

2 Dr. Ladányi Erzsébet FMC Miskolci Nefrológiai Központ A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában: a csontanyagcsere és ami mögötte van DNN június 3-6.

3 D vitamin rendszer: metabolikus és ásványianyag homeosztázis aktív D vitamin 1 α hydroxiláz

4 Calcitriol metabolizmus Brown et al. Am J Physiol 1999; 277: F Vitamin D Ergocalciferol Cholecalciferol 25-hydroxyvitamin D 3 Prohormone 1,25-dihydroxyvitamin D 3 Calcitriol máj vese HO OH HO OH HO A natív D és 1 alfa OH D metabolizmusa is 1,25D 3 -t, calcitriolt eredményez OH HO OH liver OH HO Alfacalcidol1,25-dihydroxyvitamin D 3 Calcitriol

5 Llach and Yudd, Am J Kidney Dis., 1998, Vol 32, pp S3-S12 Calcitriol és PTH szint alakulása idült vesebetegségben P<0.01 Intact PTH (pg/mL) Calcitriol (pg/mL) Calcitriol PTH GFR (mL/min/1.73 m 2 ) P<0.01 KVE I. KVE II. KVE III. KVE IV.

6 A calcitriol csökkenti a PTH, de növeli a Ca szintet Slatopolsky, JCI 74 (6): , 1984

7 A Ca szint és a mortalitási rizikó krónikus vesebetegségben Block et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(8):

8 A kalcifikáció és a túlélés összefüggése végstádiumú veseelégtelenségben P< N = Követés (hónap) Túlélési valószínűség kalcifikációs score Blacher. Hypertension. 2001;38:

9 BMD változás (%/év) * ** *** Az aorta calcifikáció összefüggése a csontenzitással 1 st N=39 2nd N=39 4th N=40 3rd N=39 Aortic Calcification (%/year) Schulz et al, JCEM :4246 * p < 0.05 ** p < 0.01 *** p < Post-Menopausaban lévő nők osteoporosissal

10 A szérum Ca szint regulációja X

11 Calcitriol analógok fejlesztése A calcitriol hatásának megőrzése, ill. maximalizálása a mellékpajzsmirigy hormon génexpresszióra Ugyanakkor a szérum Ca és P szintre kifejtett hatás lehetőség szerinti minimalizálása SZELEKTIV VDR AKTIVÁCIÓ

12 Mellékpajzsmirigy Vese Belek Csont Kardiovaszkuláris rendszer Hasnyálmirigy Immunrendszer PTH szintézis, szekréció csökkentése, hyperplasia kontroll Proximalis és distalis tubulus, gyűjtőcsatorna Ca/P reabszorpció Nyelőcső, gyomor, vékony és vastag bél Ca/P felszívódás Ca/P felszívódás osteoblasts, osteocytes, chondrocytes Antiproliferativ, differenciáció gátló, RAS gátló Vascular smooth muscle cells, endothelial cells Inzulin szintézis, szekrésió β-sejtek Immunmodulátor hatás T, B sejtek, macrophagok, monocyták, lymphocyták, thymus, csontvelő D vitamin receptor (VDR) disztribúció Bőr, mell, hajhagymák Epidermis Izom Harántcsíkolt Máj parenchyma sejtek Máj Központi idegrendszer Agyi neuronok Reproduktív szervek Tominaga, 1996; NKF KDOQI 2002; Bro, 1997; Avram, 1978; Driessen, 1995; Rostand1999; Horl, 2004; Gennari, 1995; Goodman, 2004 Testis, ovarium, placenta, endometrium, sárgatest

13 D vitamin receptor aktiváció VDR Nukleus Heterodimerizáció VDR RXR DNS kötődés RNS Pol II VDR VDRE Cytoplasma Aktivált Vit D 1, 25-(OH) 2 Viatamin D 3 OH HO OH RNS Pol II CoReg Transzkripció kontroll VDR RXR B mRNS Ligand kötődés Lindberg et al. Clin Nephrol. 2001;56: GENE

14 Szelektív VDR aktiválók

15 Nem alakul át 1,25 OH származékká 19-Nor-1 , 25-dihydroxyvitamin D 2 Paricalcitol 19 carboxyl csoport eltávolítás az A gyűrűből methyl csoport hozzáadás az oldallánchoz: Csökkent kalcémiás és P emelő hatást hozott létre OH CH 3 OH HO H3CH3C CH 3 Brown, 2001; Hudson, 2006; Coyne 2006; Frazao 2000 Abbott data on file A paricalcitol, az első szelektív VDR aktiváló Egyedi struktúra / A gyűrűben változtatott VDR aktiváló hatás VDR affinitás ligand felvétel, stabilitás

16 Szelektiv gén aktiváció preklinikai tanulmányokban Kroeger PE et al. ASN 2007, animal model.  Urémiában bizonyos gének aktivációja cardiovasculáris betegségek felerősítésében vesz részt (ezek: inflammáció, dyslipidémia és oxidativ stress)  A doxercalciferol (nem szelektív VDRA) és a paricalcitol (szelektiv VDRA) számos „urémiás gént” fordít vissza normál funkcióba. Vörös: up-regulation Zöld: down-regulation Fekete: változatlan Uremia Effect of pari Effect of doxer Ezeket az urémia által aktivált géneket csak a paricalcitol volt képes „kikapcsolni”. Aorta gének cluster diagramja ONOFF

17 Szelektív VDR aktiváció D Vitamin   Aktív calcitriol (1,25 (OH) 2 D 3 )   Aktiválás szükséges az 1,25-D formához vitamin D 2 (ergocalciferol) a máj és a vese aktiválást igényli vitamin D 3 (cholecalciferol) a máj és a vese aktiválását igényli 25 (OH)D 3 (calcidiol) a vese aktiválását igényli 1α-(OH)D 2 (doxercalciferol) a máj aktiválását igényli 1α-(OH)D 3 (alfacalcidol) a máj aktiválását igényli Szelektív VDR aktiválók   Aktív  paricalcitol (19-nor-1,25-dihydroxyvit.D 2 ) maxacalcitol (22-oxacalcitriol). Brancaccio D et al. Drugs 2007; 67: 1981–91.

18 Preklinikai vizsgálatok

19 Ca és P intesztinális abszorpció n = 21; *P < 0.01 vs kontroll patkányok; † P < 0.01 vs paricalcitol-kezelt patkányok Felvett foszfor (/24 h (%) placebo *†*† CalcitriolParicalcitol Doxercalciferol 10 ng 100 ng *†*† Felvett kalcium /24 h (%) placeboCalcitriolParicalcitol Doxercalciferol 10 ng 100 ng *†*† *†*† Slatopolsky et al. Kidney Int. 2002;62:

20 Intesztinális VDR kötődés 3 H-Calcitriol specifikus kötődés (fmol/mg protein) uremia calcitriolparicalcitol Normal 0 2 ng 6 ng 25 ng100 ng Slatopolsky et al. Am J Kidney Dis. 1998;4:S40-S47. n = patkányok *p < 0.01 vs urémiás + calcitriol (6 ng) †p < 0.05 vs urémiás + calcitriol (6 ng)

21 A csont Ca reszorpció patkányokban P < 0.01 P < 0.05 Ionizált Calcium (mg/dL) CalcitriolParicalcitolControl Finch et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10: P < 0.01 vs control N = 41, Ca hiányos diéta

22 Ca felszabadulás és kollagén szintézis a csontban paricalcitol kisebb mértékű Ca felszabadulás (sejtkultúrában) jobb kollagén szintézis serkentő hatás Kontroll M -8 PTH, Parikalcitol KalcitriolAktív doxerkalciferol * *** ** *** ** *** Ca felszabadulás (ng/µl közeg) [log M] Kollagén szintézis (% összfehérje) Nakane M et al. J Steroid Biochem. Mol. Biol 2006, 98, * p < 0.05; ** p < 0.01; ***p < 0.001

23 A paricalcitol, mint szelektív D vitamin receptor aktivátor Preklinikai vizsgálatok: A paricalcitol 10 x kevésbé stimulálja a kálcium és foszfát felszívódását a belekből és a csontokból, mint a calcitriol 3x-szoros dózisban iPTH szupprimáló hatása megegyezik a calcitriollal Szélesebb, „terápiás ablak” Brown AJ. et al J Lab Clin Med. 2002;139: Slatopolsky E. et al Kidney Int. 2002;62:

24 Klinikai vizsgálatok

25 Csont aktivitási markerek változása III-IV. st. krónikus vesebetegségben Változás % Se csont specifikus ALP (ng/mL)Se Osteocalcin (ng/mL) Változás % n =101 n =104 n =100 n =107 p <0.001 Abboud et al. ASN 2004;SU-PO936

26 13 hónap alatt gyors, hatékony iPTH csökkentés iPTH átlagos csökkenése 13 hónap alatt elérte az 59 %-ot Paricalcitollal kezelt betegek az 5. hónapra elérték az iPTH célértéket ( pg/ml) Hosszútávú hatékonyság Lindberg J. et al Clin Nephrol 2001;56:315–23 n=164

27 Betegek (%) * * * *p<0,001 iPTH-szint csökkenés két egymást követő méréssel ≥30% (betegek %) n = 88 (62 HD, 26 PD) Orális parikalcitol iPTH kiinduláshoz viszonyított átlagos változása %-ban kifejezve A kiindulás és az utolsó kezelési vizit közötti változás t = 11 hó * * * Gyors, tartós PTH csökkentés Ross EA et al. Am J Nephrol 2008; 28: 97–106. placebo

28 Hypercalcemia és Ca×P szorzat haemodializáltakban Calcitriol n = 133 Paricalcitol n = 130 * Betegek s (%) (P = 0.008) * P = Betegek ( %) hypercalcemia két egymást követő vérvételnél és/vagy Ca x P szorzat >4,4 négy vérvétel alkalmával. Sprague et al. Kidney Int. 2003;63:

29 n = 37 paricalcitol iv. kezelés *P < vs baseline Ca, P (mg/dL) iPTH (pg/mL) iPTH Calcium (Ca) Phosphorus (P) Baseline6 hó12 hó16 hó * * * A paricalcitol hosszú távon hatékonynak és biztonságosnak bizonyult a calcitriol rezisztens esetekben is Llach et al. AJKD 2001;38(5 suppl):S45-S50.

30 Haemodializált betegek túlélése a D vitamin típusának függvényében Teng et al. N Engl J Med. 2003;349: iv. paricalcitol iv. calcitriol Túlélés (%) Túlélés (%) Váltás iv. calcitriolra Váltás iv. paricalcitolra 3 éves túlélés: 59% vs 51% Log rank P< éves túlélés: 73% vs 64% Log rank P = 0.04 n = !n = ! követés (hónap) Retrospektív, obszervációs nagy tanulmány

31 A paricalcitol melletti jobb túlélés a calcitriollal szemben haemodializált betegeknél Teng et al. N Engl J Med. 2003;329: A túlélési előny független volt a Ca, P, iPTH -tól

32 Paricalcitol hatása a mortalitásra DOPPS study * 0.85* 0.91** RR összes mortalitás adjusted for Labs Young et al. ASN 2005 Poster TH-PO735 *p<0.05 **p< %12.9%4.1%43.6% n = ! 627 központban Vizsg. időszak: Retrospektív, obszervációs nagy tanulmány

33 Kevesebb kórházi kezelés paricalcitol mellett IPTH –val összefüggő Érbehatolás szövődménye Nem infectiv gyulladás Kardiovaszkuláris (nem HT) Össz. kardiovaszkuláris Infectio Betegek % calcitriol n = paricalcitol n = Dobrez et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19, pp Paricalcitol mellett calcitriollal összehasonlítva – indikációtól függetlenül - kevesebb kórházi felvétel történt egy év alatt

34 A paricalcitol előnyei  Preklinikai tanulmányokban: Csökkent VDR kötődés a bélben Csökkent Ca és P abszorpció a bélből Alacsonyabb csontreszorpció Előnyösebb -„anabolikus”- hatás a kollagén szintézisre Csökkent se Ca és P szint emelkedés  Klinikai tanulmányokban: Csökkent hypercalcaemia és CaxP emelkedés incidencia Calcitriol rezisztens esetekben is hatékonyság Csökkent hospitalizációs és mortalitási ráta a calcitriol kezeléssel összevetve (nagy tanulmányokban szérum ásványianyag szinttől függetlenül )

35 Szelektív VDRA Csont RAS-ANF Erythropoesis Kalantar-Zadeh, KI 2006 Teng, NEJM 2003, Teng, JASN Marco KI 2003, Tentori, F-PO , Shoji NDT 2004 P x Ca Daganat-immunitás Endokrin-izom Apoptosis-proliferáció Atheroslerosis-gyulladás TÚLÉLÉS

36 Nagy betegszámot felölelő, prospektív, hosszútávú, randomizált klinikai tanulmányok eredményei alapján kerülhetnek valóban megfelelő helyükre a szelektív VDRA készítmények.

37 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !

38 Dilemmák Újabb, rövidebb periódust vizsgáló, kisebb beteganyagot felölelő vizsgálatok nem mutattak különbséget a szelektív DVR aktiváló paricalcitol javára szérum kalcium, szérum foszfor, iPTH, mortalitás tekintetében. Palmer és munkatársai 2007-es metaanalízise alapján nem bizonyított a D vitamin származékok egyértelmű jótékony hatása Nagy, prospektív, hosszútávú, randomizált klinikai tanulmányokra van szükség !! Tentori F, Kidney Int Tonelli M, Am Intern Med Palmer SC, Am Intern Med

39

40 GENE VDRA Gén microarray analysis Sejtek + kezelés X-el mRNS kivonás VÖRÖS Komplementer DNS (cDNS) készítés fluoreszcens jelöléssel VÖRÖS VÖRÖSZÖLD A VÖRÖS-sel és ZÖLD-del-jelölt cDNS-ek kinyerése az X- és Y-kezelt sejtekből cDNS keverék használata microarray chiphez Sejtek + kezelés Y-al mRNS kivonás ZÖLD Komplementer DNS (cDNS) készítés fluoreszcens jelőléssel ZÖLD Adapted from:

41 Eredmények leolvasása a microarray chip-ről A microarray chipek üveg, műanyag vagy szilikon lemezkék, amelyekre több ezer speciális DNS „próba” szekvenciát visznek fel apró pontokban, megfelelően elrendezve. Minden pont egy adott DNS szekvenciát tartalmaz, ami egy adott génnek felel meg. Megvizsgálva azt, hogy a VÖRÖS cDNS melyik ponthoz kötődik és összevetve azzal, hogy a ZÖLD cDNS melyik ponthoz kötődik, láthatjuk miben különbözik az egyes kezelések génexpressziós profilja. Közel 37,500 gént tartalmazó próba és egy részletének kiemelése Az X kezelés által bekapcsolt gének a chip pontjait PIROSra színezik; az Y kezelés által bekapcsolt gének pedig ZÖLDRE. A SÁRGA pont azt jelzi, hogy az adott gént az X és az Y szer is bekapcsolta. A FEKETE pontok pedig azt jelentik, hogy az adott gént egyik kezelés sem kapcsolta be. A fluoreszcencia intenzitása mutatja meg a génexpresszió mértékét. Forrás:

42 Zemplar 5 ug/ml oldatos injekció rövidített alkalmazási előírás Zemplar 5 mikrogramm/ml oldatos injekció 1 ml, 5x1 ml Hatóanyag:parikalcitol. Terápiás javallatok A parikalcitol krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegek másodlagos hyperparathyreosisának megelőzésére és kezelésére javallt. Adagolás és alkalmazás: A Zemplar oldatos injekciót a hemodialízisre használt kanülön keresztül alkalmazzák. A kezdő dózis a kiindulási mellékpajzsmirigy hormon (PTH) koncentráció alapján számítandó ki: kiindulási intakt PTH szint pg/ml-ben /80. Ezt az adagot intravénás bolusban kell beadni, nem gyakrabban, mint másnaponta, a hemodialízis ideje alatt bármikor. Szoros monitorozás és individuális dózisbeállítás szükséges a fiziológiás értéktartomány eléréséhez. Gyermekgyógyászati alkalmazására kevés adat áll rendelkezésre és nincs adat 5 év alatti gyermekek kezelésével kapcsolatban. Ellenjavallatok: Túlérzékenység a parikalcitol vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben. D-vitamin mérgezés. Hypercalcaemia. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A hypercalcaemia a digitálisz toxicitását fokozza, ezért fokozott figyelem szükséges, amennyiben digitáliszt rendelnek parikalcitollal kezelt betegnek. Ha klinikailag jelentős hypercalcaemia alakult ki és a beteg kalcium alapú foszfát-adszorbenst szed, a kalcium alapú foszfát-adszorbens dózisát csökkenteni kell, vagy az adagolását abba kell hagyni. Ez a termék 20% V/V etanolt (alkoholt) tartalmaz. Egy dózis akár 1,3 g etanolt is tartalmazhat. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. A parikalcitol ketokonazollal történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A hypercalcaemia fokozza a digitálisz toxicitását, így fokozott elővigyázatosság szükséges digitálisz és parikalcitol együttes alkalmazásakor. Foszfát készítmények és D vitamin származékokat tartalmazó gyógyszerek nem adhatók együtt parikalcitollal. Alumíniumot tartalmazó készítményeket (pl.: antacidák, foszfát-kötők) nem szabad tartósan együtt adni D vitamin gyógyszerkészítményekkel Nagy dózisban adott kalciumtartalmú készítmények vagy tiazid diuretikumok növelhetik a hypercalcaemia kockázatát. Magnéziumtartalmú készítmények (pl.: antacidák) nem adhatók együtt D vitamin készítményekkel. Ketoconazollal együttadva a parikalcitol Cmax-a minimálisan változott, de az AUC0-∞ hozzávetőlegesen megkétszereződött a ketokonazol jelenlétében. Nincsenek adatok a parikalcitol használatáról terhes nőkben. A parikalcitol szoptatás ideje alatt csak fokozott óvatossággal használható. Mellékhatások: Gyakori: mellékpajzsmirigy elváltozások, hypercalcaemia, hyperphosphateamia, szokatlan ízérzés, viszketés, fejfájás. Forgalomba hozatali engedély jogosultja: Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Készült az OGYI-T-9951/01 törzskönyvi számú, december 04-én jóváhagyott alkalmazási előírás alapján, melyet kérjük tanulmányozzon alkalmazás előtt. ATC kód: A11CC07 Kiadhatóság: (II./2 csoport):Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Ár: Bruttó fogyasztói ár: Ft. Támogatás mértéke: 100%, a. Magyar Közlöny 163/2008 szám (megjelenés dátuma: november 19.) következő rendelete alapján: „Eü. 100, 39/a.Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedõ betegek fenntartó dialízisterápiája során kialakult szekunder hyperparathyreosis (BNO E21.1) kezelésére, amennyiben a beteg szérum iPTH pg/ml között van, és a konvencionális aktív D-vitamin kezelést dokumentáltan legalább 2 alkalommal meg kellett szakítani a szérum kalciumszint normál szint fölé emelkedése miatt (Ca>2,4 mmol/l) vagy normokalcaemia esetén (Ca 800pg/ml és a mellékpajzsmirigy sebészeti eltávolítása kontraindikált, a kijelölt intézmény nephrológus szakorvosa” rendelheti. Támogatás összege: Ft. Térítési díj: 300 Ft. Forrás: Bővebb információ: Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Budapest 1139, Teve u.1/a-c- Tel: Fax:


Letölteni ppt "A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában: a csontanyagcsere és ami mögötte van Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató FMC."

Hasonló előadás


Google Hirdetések