Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 1 Bizonyíték alapú orvosi ellátás, gógyszeres kezelés gyakorlata és problémái (2005) Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 2 A klinikai döntéshozatal összetevői Klinikai vizsgálatok bizonyítékai A beteg preferenciái és értékei Költségvetés Az orvos ismeretei és tapasztalatai A beteg klinikai állapota

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 3 Bizonyíték alapú orvoslás Evidenced based medicine vSackett és munkatársainak (2) ma már klasszikussá vált meghatározása:  Bizonyíték alapú orvoslás "..az ismert legjobb bizonyíték lelkiismeretes, egyértelmű ás megfontolt alkalmazását jelenti az individuális beteg ellátására vonatkozó kezelési döntés meghozatalában."  "..a jó doktor egyaránt használja saját klinikai tapasztalatait és a rendelkezésre álló legjobb külső bizonyítékot, egyedül egyik sem elégséges."

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 4 KLINIKAI FARMAKOLÓGIA PROGRAM R Különbözô kezelések Klinikai kisérletEgyedi terápia Bizonyíték

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 5 Az orvos kezelési döntéseit befolyásoló hatások Orvos Hippocratesi eskü Szakmai ismeretek, tapasztalatok Egyéni gazdasági érdekek objektív állapota Beteg betegség szubjektív megélése, gazdasági helyzete, döntései Eü. politika Gyógyszer hatóság (OGYI) Eü. biztosító (OEP) Eü. szolgáltató Helyi elôírások Orvosi rendtartartás Gyógyszeripar Fejlesztés Árképzés Generikus készítmények Szakmai információ Reklám Beteg

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 6 Helyettesítô köztes (puha) végpont (Surrogate marker) vA betegség által okozott tartós kóros állapottal vagy végeredménnyel ok-okozati összefüggésben álló köztes (puha) végpont(ok), melyeknek változásai felvilágosítást nyújtanak arra vonatkozóan, hogy az alkalmazott kezelés befolyásolja-e a betegség természetes lefolyását. Kezelés Helyettesítô, köztes végpont Végeredmény

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 7 Hypertonia kezelésének közvetlen és késôi eredményei Végeredmény Szervi károsodás: szív agy vese diabetes(?)   11 Symp. rec. blokkolók ACE gátlók AT1 rec. Blok- kolók RR Ca anta- gonisták Diuretikumok Helyettesítô (puha) (surrogate) végpont

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 8 vA megfigyelés a szokásos betegellátásról gyűjt adatokat vA kezelés kizárólag a forgalombahozatali engedélynek megfelelô betegeken és indikációban, valamint adagolási elôírás szerint történhet vA megfigyelés nem befolyásolhatja az orvos-beteg kapcsolatot, a kezelési és megfigyelési döntéseket vTöbb párhuzamos betegcsoporton, több párhuzamos kezelés is vizsgálható, de a kezelés kiválasztása nem randomizált vEtikai bizottsági engedély nélkül végezhetô Prospektív klinikai megfigyelés (observational study) BetegekEredmény Engedélyezett (regisztrált) gyógyszer és indikáció Megfigyelések

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 9 Prospektív, nem-összehasonlító klinikai kísérlet (trial) vA prospektív, nem-összehasonlító klinikai gyógyszer- vizsgálatok célja új gyógyszerek, kezelési eljárások tulajdonságainak leírása vA kezelés eltérhet a forgalombahozatali engedélynek megfelelô betegektôl és indikációktól, valamint adagolási elôírástól. A vizsgálat befolyásolja az orvos-beteg kapcsolatot, a kezelési és megfigyelési döntéseket vCsak Etikai Bizottsági engedéllyel végezhetô Új gyógyszer v. indikáció Megfigyelések BetegekEredmény

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 10 vA beteg mindkét kezelést megkapja, randomizált sorrendben vKét kezelés eredményei közötti különbséget értékelik, a kiindulási értékeknek azonosaknak kell lenniük, az elsô kezelés hatását nem szabad átvinni a második kezelésre. Kimosás: gyógyszer kiürülése, hatás megszűnte vVizsgálat kis betegszámot igényel, érzékeny hiányzó megfigyelésekre vA betegségnek stabilan kell maradnia az egész vizsgálat alatt Beteg Eredmény Különbözô kezelések Eredmény Kiindulási érték Új kiindu- lási érték Értékelés Kimosás Összehasonlító, önkontrollos, crossover vizsgálati elrendezés

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 11 vA betegek az egész vizsgálat során a kijelölt kezelést kapják vRobusztus elrendezés, nagy betegszámot igényel vAránylag érzéketlen csoportok közötti kisebb egyenlôtlenségekre, hiányzó megfigyelésekre vNagy klinikai vizsgálatokban leggyakrabban alkalmazott elrendezés R Eredmény Különbözô kezelések Betegek Összehasonlító, párhuzamos vizsgálati elrendezés Értékelés

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 12 Összehasonlító vizsgálat Dániel próféta könyve, 12. és 13. versek Károli Gáspár fordítása Tégy próbát, kérlek a te szolgáiddal tíz napig, és adjanak nekünk zöldségfélét, hogy azt együnk, és vízet, hogy azt igyunk. Azután mutassák meg néked a mi ábrázatainkat és amaz ífjak ábrázatát, kik a király ételével élnek, és a szerint cselekedjél majd a Te szolgáiddal

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 13 Kezelés eredményeinek értékelése vKezelések eredményei közötti különbségek megadhatók abszolút, illetve a kontroll kezeléshez viszonyított relatív értékekben vHa a kontrollkezeléshez viszonyítva csökken egy kedvezőtlen esemény előfordulása, akkor kockázat csökkenésről (rizikó redukció), ha nő egy kedvező esemény előfordulása, akkor haszon növekedésről (benefit increase) beszélünk vRitkábban fordítva adják meg az eredményeket: kockázat növekedésként, illetve haszon csökkenésként

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 14 Gyógyszervizsgálati példa Kezelés/betegek Meghalt betegek száma Élő betegek száma Összes beteg Kísérleti kezelés eredménye (EER) Kontroll kezelés eredménye (CER)

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 15 Kezelés eredményeinek értékelése vKontroll cs. halálozása (CER): 30/100=0,3 (30%) vKisérleti kezelt cs halálozása (EER): 20/100=0,2 (20%) vRelatív kockázat RR): EER/CER= 20 / 30 = 0,66 (66%) vRelatív kockázat csökkenés (RRR): vSzámítás a: 1-0,66= 0,34 (34%) (Ha a csoportok között nincs különbség, akkor RR=1) vSzámítás b: |EER-CER| / CER = |20 – 30|/ 30 = 10/ 30= 0,33 = 33% vAbszolút kockázat csökkenés (ARR) = |EER-CER| = |20-30|=10% vKezelendő betegek száma: 1/ARR x100= 1/10 x 100=0,1x100=10

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 16 Kezelés eredményeinek táblázatos megjelenítése Betegek száma 100/100 Ese- mény % Kezelt/ kontroll Relatív Kocká- zat RR% Relatív Kocká zat csökke- nés RRR% Abszolút kockázat Csökke- nés ARR% Kezelen dő betegek száma NNT Halálo- zás 20/

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 17 Kezelés eredményeinek grafikus ábrázolása (Forest plot) Relatív csökkenés 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 RR: 67% RRR: 33% B A Relatív növekedés (p>0,05) (p<0,05)

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 18 Esély hányados (Odds ratio) = Kezelt csoportban: esemény bekövetkeztének valószínűsége / esemény elmaradásának valószínűsége Kontroll csoportban: esemény bekövetkeztének valószínűsége / esemény elmaradásának valószínűsége = Kezelés eredményeinek értékelése vÁltalában retrospektív analízisekben használják ezt az értéket vA számítás nagyon hasonló a relatív rizikó számításához, ahhoz nagyon közeli értékeket ad, ha az események száma alacsony

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 19 Meta-analízis vMeta-analízis: a meta-analízisben korábbi vizsgálatok eredményeit összesítik és vetik alá újabb statisztikai elemzésnek vAz egyes vizsgálatok eredményei jelentik az elemzés eseteit. A nagyszámú beteg összefoglaló értékelése elsősorban ritkán előforduló események analízisére, illetve kis létszámú alcsoportok statisztikai elemzésére nyújt lehetőséget vA meta-analízis szisztematikus összefoglalókhoz nyújt statisztikai hátteret

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 20 Meta-analízis eredményeinek alkalmazása vAz egyes vizsgálatokban lehetnek kisebb eltérések a végpont meghatározása, a kezelés intenzitása, a betegek kiválasztása, stb. között. A meta-analízis tehát egy populációs átlagról ad felvilágosítást, és nem egy részletesen, pontosan meghatározott populációról, mint az egyes vizsgálatok vA meta-analízis elsősorban irányadó jelentőségű az átlagos kezelési stratégia megválasztásához vEgyedi klinikai döntésekhez részletes, árnyalt támpontot csak az egyes nagy, összehasonlító vizsgálatok adatai nyújtanak

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 21 Meta-analízis Egger, M: BMJ, 315: 1371, 1997 vKumulatív meta-analízisnek nevezzük az új vizsgálatok közlésekor megismételt meta- analízist vβ-blokkolók alkalmazása MI után másodlagos infarctus megelőzésére v1974-ig kevés adat állt rendelke- zésre, 95%CI nagy v1977-ben a meta-analízis már szignifikáns előnyt jelzett a β- blokkolók javára v1981-ben az odds ratio 0,71 (95% CI 0,59-0,84), P=0,0001 vIlyen erősségű bizonyíték alapján a β-blokkolók alkalmazását e kórképben minden szakmai irányelv javasolja

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 22 Irányelvek: a bizonyítékok hierarchikus rendbe sorolása vA hierarchikus rendbe sorolás alapja  a vizsgálati típusának alkalmassága (arab számok)  a bizonyítékok ereje (+ és – jelek, vagy alternatíven A, B, C betűk) vA bizonyítékok erejét a vizsgálatokban nyert bizonyítékok minősége, mennyisége és egybehangzósága határozza meg

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 23 vKlinikailag jelentôs kérdésfeltevés vPontosan mérhetô, klinikailag releváns célparaméter vObjektív és reprodukálható diagnosztikus és mérô módszerek vKivéve a vizsgált kezelést a betegcsoportok tulajdonságai, vizsgálatuk és általános kezelésük azonos vBetegek random elosztása vizsgálati csoportokba Bizonyítékon alapuló gyógyszerterápia Vizsgálat minőségének értékelése

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 24 Bizonyítékon alapuló gyógyszerterápia Vizsgálat minőségének értékelése vKezelés és értékelés kivitelezése lehetôség szerint egyszerû vagy kettôs „vak“ elrendezésben. vStatisztikai értékeléshez kellô betegszám, klinikailag releváns nagyságú különbség, kis szórás vBeválasztott betegek legalább 80%-ának követése a végpont eléréséig.

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 25 Bizonyítékok hierarchiája ESZCSM szakmai irányelve a szakmai irányelvek fejlesztéséhez (2004) Bizonyíték fokozata Meghatározás 1 (A,B,C) Több randomizált vizsgálat, meta-analízis 2 (A,B,C) Kohorsz vagy eset-kontroll vizsgálatok 3 Megfigyelések, esettanulmányok, esetsorozatok (Az eredmények nem kísérleti tanulmányból származnak) 4 Szakmai vélemény (szakmai kollégium, kutató csoport, szakterület vezető egyénisége(i)nek szakértői véleményén)

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 26 A bizonyítékok összesítésének szintjei Hayes et al.: J. Pharmaceutical Care in Pain and Symptom Control, 7:35, 1999 Elsődleges klinikai vizsgálatok eredményei Szisztematikus összefoglalók Rövid összegzések Számító- gépes rendszerek

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 27 Szakmai irányelvek alkalmazása j ESZCSM szakmai irányelve a szakmai irányelvek fejlesztéséhez (2004) v„Az irányelv - az adott klinikai állapot ellátására vonatkozó, a kiadás időpontjában rendelkezésre álló tudományos és szakmai szempontok körültekintő mérlegelésén apaluló ajánlásokat tartalmaz. vAz irányelv ajánlásait az egészségügyi szolgáltató az egyedi betegek ellátásakor a beteg szükségleteinek, állapotának, biztonságának és egyéni preferenciáinak figyelembevételével, továbbá a rendelkezésre álló feltételek, és lehetőségek körültekintő mérlegelésével használhatja.”

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 28 Bizonyíték alapú gyógyszer terápia kialakítása vA bizonyítékok kijelölik a diagnosztika és a kezelés fő irányát és alapelveit vA betegek 30-40%-a részére individualizált gyógyszerterápia szükséges Terápia az átlag beteg számára

Kerpel-Fronius S: ebmkönyvt05/elöadás05 29 Racionális, klinikai farmakológiai ismeretekre alapozott gyógyszer terápia vA racionális gyógyszer terápiának biztosítania kell a 30-40% speciális ellátást igénylő beteg számára az egyedileg optimalizált gyógyszerterápiát, vagyis a klinikai farmakológiailag legmegfelelőbb készítmények kiválasztását vNagy hatású, gyógyszerek költség-hatékony alkalmazásához komplex diagnosztikai és beteg ellátó háttér szükséges Individualizált gyógyszer terápia