Az endokrin betegségek, a cukorbetegség és az anyagcsere- betegségek tünettana Dr. Laczy Boglárka II.sz. Belklinika és Nephrológiai Centrum április 11.

1) Szénhidrát-anyagcsere betegségek  Diabetes mellitus sy  Diabetest megelőző állapotok (prediabetes) v. cukrobetegségre nagy kockázatot jelentő állapotok  IFG: emelkedett éhomi vércukor  IGT: csökkent glükóz-tolerancia

Jelentősége  világszerte növekvő gyakoriság (diabetes epidémia)  2014: 382 millió fő (2035-re ~592 millió)  népesség 5-10%-a (de fel nem ismert esetek is 10-20%)  DM+pre-diabetes >20%  rizikónövekedés – CV és egyéb betegségek  MI: 3.7 x (♂), 5.9 x (♀)Szívhalál: 9.1 x  Stroke: 2-4 xAmputáció: x  Vakság: 5.2 xESRD: 12.7 x  Tumor: x  Fertőzés: x

Genetika és Környezet

Pima indiánok ‚spórolós’ gének

DM előfordulása (IDF, 2011)

DM érvényben lévő beosztása

DM tünetegyüttese  Polyuria, polydipsia  Fogyás, polyphagia  Infekciós hajlam  Pruritus  Abdominális fájdalom és Kussmaul-légzés (T1DM) (5P: polyuria, polydipsia, polyphagia, pruritus, pyoderma)

Diagnózis Vénás plazma glükóz cc. (mmol/l) NGT Éhomi vércukorszint és OGTT 2 órás érték ≤ 6,0 < 7,8 IFG (impaired fasting glucose) Éhomi vércukorszint és OGTT 2 órás érték 6,1-6,9 < 7,8 IGT (impaired glucose tolerance) Éhomi vércukorszint és OGTT 2 órás érték ≤ 6,0 7,8-11,0 IFG+IGT Éhomi vércukorszint és OGTT 2 órás érték 6,1-6,9 7,8-11,0 DM Éhomi vércukorszint vagy OGTT 2 órás érték ≥ 7,0 ≥ 11,1 * (HbA1c > 6,5%)

 cukorbetegek 5-10%-a  ált. 35 év alatt (*LADA, latent autoimmune diabetes in adults)  inzulin szekréció zavara*  abszolút inzulinhiány, β-sejt károsodás  etiológia:  autoimmun (ICA, GADA, tirozinfoszfatáz, inzulin)  idiopathiás  klasszikus tünetek akut fellépése (DKA)  egyéb autoimmun kórképek társulása  késői mikro- és makrovaszkuláris szövődmények  mortalitás ↑ T1DM jellemzők

 cukorbetegek 90%-a  ált. 35 év felett*  inzulin rezisztencia és inzulin szekréció zavara  egyéb hormon rezisztenciák (pl. inkretin, EPO, leptin, Ach)  klasszikus tünetek latens fellépése (interkurrens betegség)  késői mikro- és makrovaszkuláris szövődmények  gyakori major szövődmények  mortalitás ↑  progresszív betegség T2DM jellemzők

T2DM felismerése

1)Inzulin rezisztencia + 2)Károsodott inzulin szekréció T2DM patofiziológiája

Insulin - receptor interaction Intracellular signaling MAPK Mitogen Vasoconstriction Metabolic Vasodilation effect (ET-1) (GLUT4) (NO) Akt(PKB)      Az inzulin rezisztencia szelektív Szubklinikus gyulladás hipotézise abdominális zsírsejtek fenotípusváltása → gyulladásos citokinek termelése → oxidatív stressz → inzulin-IRS jelátvitel megváltozása

Proc Natl Acad Sci U S A (24): 14211– ARF ARF szerepe inzulin rezisztenciában

1)Inzulin rezisztencia + 2)Károsodott inzulin szekréció T2DM patofiziológiája

NGTIGTDM Time (years) Low Normal High Insulin secretion First phase Second phase Az inzulin szekréció változása

A β-sejtek károsodása

Impaired Insulin secretion Reduced glucose uptake Increased lipolysis Decreased incretin effect Increased hepatic glucose production Adapted from: Stumvoll M, et al. Lancet. 2005;365: ↑ FFA ↑ Glükóz Increased gluconeogenesis

2) Metabolikus sy

 Central obesity defined as waist circumference in Europids*:  > 94 cm (male)  > 80 cm (female) Plus any two of the following factors:  Triglyceride > 1.7 mmol/l  HDL  <1.03 mmol/l (male)  <1.29 mmol/l (female)  Blood pressure > 130/85 mmHg  IFG (FPG > 5.6 mM) or type 2 diabetes * for US Europids ATP III values Definíció, IDF

 IFG, IGT  Age > 45 yrs  BMI > 25kg/m 2  First-degree relative with diabetes  Habitual physical inactivity  Member of high-risk ethnic group  History of GDM  Hypertension (>140/90 mmHg)  HDL 2.82 mM  History of vascular disease Diabetes Care 2004,27 (Suppl. 1) T2DM rizikófaktorai

 Rizikófaktorok:  Stressz (menedzser típus)  Dohányzás  Alkohol (vörösbor)  Foglalkozás (stressz?), Származás?  Családi anamnézis:  Diabetes (MODY, T2DM hajlam), metabolikus sy komponensei  Autoimmun betegségek (pl. p.m betegség, cöliakia, vitiligo, Addison…)  CV betegségek Anamnézis felvétel szempontjai

 Nőgyógyászati anamnézis:  Gesztációs DM  Előző betegségek:  T1DM, T2DM  mióta? hogy került felismerésre (tünetek, DKA, incidentális)? kezdeti kezelés (OAD)? jelenlegi kezelés (inzulin)? inzulin therápia bevezetése? ismert szövődmények?  Autoimmun betegségek  Fertőzések (pl. Coxsackie, EBV), krónikus pancreatitis  CV betegségek (pl. CABG, érműtét)  Gyógyszerszedés (steroid) Anamnézis felvétel szempontjai

 általános kérdések +  hyperglycaemia tünetei? (szájszárazság, polyuria, nycturia, polydypsia, fogyás…)  hypoglycaemia tünetei? (tremor, feszültség, palpitáció, verejtékezés, éhségérzet, eszméletvesztés, külső segítség…) NB: hyper és hypo tünetei hasonlóak (pl. zavartság, hányinger, fejfájás, beszéd nehezítettség, atípusos viselkedés) Bőr vizsgálata segíthet: száraz, meleg, arcon rubeosis (hyper) vs. nyirkos, hűvös, sápadt (hypo) Bármelyik gyanúja esetén mindig mérjük meg a vércukorszintet! Anamnézis felvétel szempontjai, Jelen panaszok

SMBG (self monitoring of blood glucose)?  Ki méri HO/beteg?  Milyen gyakran?  Vc értékek?  Éhomi? Étkezés utáni?  Vc napló?  > 10 mM (180 mg/dl)?  >15 mM (270 mg/dl)?  < 3.9 mM (70 mg/dl)? Jelen panaszok

 Milyen gyakran? Milyen tünetek?  Milyen értéknél érzi a hypo-t?  magasabb (de normális) értéknél (pl. 5-6 mM) - átlag vc-értékek magasabbak - hirtelen változás  alacsonyabb értéknél (pl. 2 mM) - autonom neuropathia (hypo érzet elvesztése) Jelen panaszok, hypoglycaemia

 Makrovaszkuláris:  CAD, ISzB (gyakran silent)  Cerebrovaszkuláris: stroke  PAD: claudicatio, gangraena  Mikrovaszkuláris:  Vese (glomerulusok): nephropathia  Idegek (vasa nervorum): neuropathia (perifériás, autonóm)  Szem (retina): retinopathia  Nem-vaszkuláris: pl. cataracta, NAFLD (steatosis) Jelen panaszok, idült szövődmények

Diabeteses retinopathia

Arteriosclerosis obliterans

 CAD: angina, dyspnoe (gyakran tünetmentes)  CBV: szédülés, collapsus  PAD: claudicatio intermittens, fekély, gangraena  DNP: csak ESRD esetén – uraemiás tünetek (szűrés!)  Retinopathia: látásromlás, vakság  Neuropathia:  Perifériás: fájdalom (nyugalmi), zsibbadás, bizsergés, hypo- v. hyperaesthesia, görcsök…  Autonóm: ED, GIT panaszok (gastroparesis, diarrhoea, obstipáció), hólyagatonia, sudomotor zavarok, hypoérzet elvesztése, orthostasis…  Diabéteszes láb Jelen panaszok, idült szövődmények

Fizikális vizsgálat lipodystrophia lipoatrophia

etiológia: inzulin rezisztencia (T2DM, PCO sy, Cushing sy, acromegalia) Fizikális vizsgálat, acanthosis nigricans

 Inspekció:  Szín  Erythemás (cellulitis, erysipelas)  Sápadt v. cyanotikus (ischaemia)  Livid fájdalommal és hiányzó pulzussal (súlyos ischaemia)  Deformitás  Hallux valgus/varus  Ödéma  Bilateralis (CHF, CRF, nephrosis, májelégtelenség, neuropathia, hypothyreosis)  Unilateralis (MVT, arthropathia) Fizikális vizsgálat, AV  Körmök  Atrophiás (neuropathia, ischaemia)  Elszíneződött (mycosis)  Bőrkeményedés  Plantárisan metartarsus fejeken  Szöveti necrosis  Fekélyek, fissurák, gangraena

 Palpáció:  Pulzusok  ADP  ATP  Art. poplitea  Art. femoralis  Bőr hőmérséklet  Neuropathiás láb – meleg  Ischaemiás láb - hideg  Bőr nyirkossága  Neuropathiás láb - száraz Fizikális vizsgálat, AV

Malum perforans pedis Gangraena

 Gyakori, visszatérő fertőzések (szájüregi, UTI, nőgyógyászati, mycosisok)  Rossz sebgyógyulási hajlam, elhúzódó fertőzések  Pozitív családi anamnézis  CV betegség  Gesztációs diabetes  Típusos tünetek (5P) Klinikai megfontolások

3) Bronz diabetes Hereditary Hemochromatosis

 Hetero- és homozigóták: 10-30%  Leggyakoribb monoallélikus genetikai betegség fehér egyénekben  Közös kelta (Viking) ős leszármazottai generáción keresztül (2000 évvel ezelőtt) (C282Y) Előfordulás, eredete

 Reprodukciós abnormalitás nincs  Rezisztencia táplálkozási vashiánnyal szemben (infertilitás)  HH tovább örökítették és migrációval elterjedt a populációban C282Y mutáció előnyei

Klasszikus triád bronz diabetesben (von Recklinghausen) 1.Diabetes mellitus 2.Máj cirrhosis 3.Bőr hyperpigmentációja (bronz bőr)

 Kezdeti: kp. korúakban, gyengeség, arthralgia  Máj: magas aminotranszferáz értékek, hepatomegalia, cirrhosis, hepatocellularis cc.  Endokrin szervek: DM, hypogonadizmus, impotencia, hypothyreosis  Szív: CMP, arrhythmia, szívelégtelenség  Ízületek: destruktív arthritis Tünetek

 Éhomi transzferrin szaturáció ↑ (45%-kal)  Genetikai vizsgálat (HFE pozitív)  Ferritin ↑ Diagnózis

Étrendi:  vas-szegény  komplexáló és kiválasztó anyagok Phlebotomia:  1-2 E vér lebocsátása ( mg vas) hetente  amíg:  Transzferr. szat. < 30%  Ferritin < 50 ng/ml Kezelés

 DNS lebontási terméke  In vitro antioxidáns  In vivo pro-oxidatív, pro-inflammatórikus, citotoxikus húgysav 4) Hyperuricaemia, Köszvény

Fruktóz bevitel, hyperuricaemia és metabolikus sy Fructose-rich food HyperuricemiaHypertriglyceridemia Endotelial dysfunction Metabolic syndrome

Pozitív összefüggés:  RR  Vc  Total koleszterin, Tg  Inzulinszint, Inzulin rezisztencia  Derékkörfogat  Metabolikus sy. elemei Fordított összefüggés:  HDL koleszterin Metabolikus sy része (?)

 RAAS aktiváció  Szubklinikus gyulladás indikátora  Nephrotoxikus  CV mortalitás ↑  CKD kialakulása, progressziója ↑ Hyperuricaemia (nem-köszvényes) hatásai

 Ízületek: Hyperuricaemia  Akut köszvényes arthritis  Aszimptomatikus időszak  Krónikus v. tophusos köszvény  Vese: nephrolithiasis, akut v. krónikus urát nephropathia Szövődmények

Akut köszvényes arthritis Akut köszvényes arthritis - Podagra

Tophus Krónikus köszvény

- Hyperuricaemia (nem-köszvényes): előfordulás: 2-12%  Étrend: purinszegény, alkoholmentes  Allopurinol (Milurit®): urát szintézis gátló (max. 2x300 mg/die)  Febuxostat (Adenuric®): xanthin-oxidáz gátló ( mg/die) - Köszvény: előfordulás: 1-3% (húgysav >500 μM: 5%)  Étrend, hajlamosító gyógyszer (pl. thiazid) elhagyása  Allopurinol, Adenuric  Roham esetén: kolhicin, NSAID Kezelés

Köszönöm a figyelmet!