A szénhidrát-anyagcsere zavarainak osztályozása, a diabetes kórisméje Prof. Dr. Gerő László

Történeti mozaikok Ebers papiruszok (Kr.e. 1550, Théba környéke) Aretaeus „diabetes mellitus” („édes húgyár”) Thomas Willis (a Royal Soc. tagja: „cukros” vizelet Matthew Dobson: glukóz a vizeletben Morgagni (De sedibus et causis morborum1761): „morbus in sede incerta locatus” Paul Langerhans: a pancreasban világosabb színű sejtcsoportok („szigetek”) láthatók Von Mering és Minkowski Banting, Best, Collip és Macload (1921, 1923) (Glay, Zülzer, Kleiner, Paulesco ?) DNS rekombinációs technika 1980 Inzulinanalógok 1996

A diabetes mellitus definíciója A diabetes mellitus (cukorbetegség) egy olyan állapot, amelyben abszolút vagy relatív inzulin-hiány miatt az un. célszervek (izom-, máj-, zsírszövet) nem képesek felvenni és elégetni (izom-zsír) ill. tárolni (máj) a glukózt Következmény: hyperglykaemia  glucosuria (zsírégetés  acetonaemia) Késői következmény: érszövődmények (micro- és macroangiopathia)

A diabetes mellitus diagnózisa 1/ Ha típusos tünetek észlehetők, és az éhomi vércukor >7,0 mmol/l, vagy a napközi (PP) vércukor > 11,1 mmol/l 2/ Ha nincsenek ugyan típusos tünetek, de az éhomi vércukorszint (2 különböző napon) >7,0 mmol/l, vagy a napközi (PP) vércukor (2 különböző időpontban) > 11,1 mmol/l akkor diabetes mellitus áll fenn

Orális glukózterhelés (75 g oGTT) (kiértékelés)*** vércukor (mmol/l) 0 perc 120 perc DM > 7,0 és/vagy > 11,1 IGT* < 7,0 de 7,8 – 11,0 IFG** 6,1-6,9 de < 7,8 *csökkent glukóz tolerancia (impaired glucose tolerance) **emelkedett éhomi vércukorszint (impaired fasting glucose) *** vénás plazmában mért értékek

A diabetes mellitus típusai 1-es típus (juvenilis, inzulin dependens) 2-es típus (felnőttkori, non-inzulin dependens) pancreatogen diabetes gestatios diabetes endocrinopathiákkal járó diabetes egyéb (genetikailag meghatározott) formák (MODY, inz reziszt, SUR1.6 mutáció)

Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezise Béta-sejtek ellen irányuló autoimmun folyamat (cytotoxicus T-sejt reakció) Progresszív béta-sejt pusztulás (teljes és végleges) Következmény: abszolút (endogén) inzulinhiány Hajlamosító genetikai tényezők: HL A DR3 DR4, DQ2, DQ8, DQB1*0302, (védőhatás: DR2, DQß1-0602, DQA1*0102, stb). Szigetsejt-ellenes autoantitestek 80-85%-ban kimutathatók (ICA, GADA, IAA, anti-IA2). Ezek nem okai, inkább markerei a ß-sejt pusztulásnak. („idiopathiás DM: nincsenek kimutatható antitestek)

Ép pancreas és Langerhans-szigetek lobules intralobular duct vessel islet Islet of Langerhans Adapted from and available at: http://pathologyoutlines.com/pancreas.html. Accessed February 28, 2006.

Bétasejt az inzulin granulumokkal ~ 10,000 granules Micrograph: Lelio Orci, Geneva

The Secretory Granule 200,000 molecules of insulin 100 nm 200,000 molecules of insulin Micrograph: Lelio Orci, Geneva

The Cellular Environment and Beta-Cell Function Nerve Beta cells non-Beta cells Arteriole Extracellular matrix Venule Adapted from Halban PA. Nature Cell Biol. 2004;6:1021–1025.

Az 1-es típusú diabetes kialakulásakor a Langerhans-szigetekez lymphocyták és makrofágok infiltrálják

Development of type 1 diabetes  Genetic background  triggering environmental factor antibodies + T-cells  B-cell loss manifestation of diabetes (acute symptomes)

Mi az autoimmun választ elindító ok ? Virus ? Coxackie B4 ? Egyéb enterovirusok ? Mumps ? Rubella ? Vaccináció ? (kockázat v. védelem ?) Diétás tényezők ? (tehén tej, albumin ?) (patomechanismus: molekuláris „mimicry” ?)

Egyéb autoimmunitás előfordulása Hashimoto thyreoiditis Gyomor parietális sejtjeivel szemben AT-ek Adrenokortikális antitestek (M. Addison) Coeliakia (Alopecia, vitiligo, RA). (rokonokon is megjelenhet az autoimmun poliendocrin syndroma valamelyik konstellációja, diabetes nélkül is)

Az 1-es típusú diabetes epidemiológiája Kezdet leggyakrabban gyermek- és fiatalkorban (de bármely korban kialakulhat) Egy incidencia-csúcs regisztrálható a kora teen-ager korban Az incidencia szezonális ingadozást mutat (legmagasabb a téli hónapokban; a déli féltekén u. ez június-augusztusban van) A betegség gyakorisága Észak-Déli irányú csökkenést mutat: Finnország (Baltikum) kb. 1%      Egyesült Államok kb. 0,5%     Közép-Európa: kb. 0,3-0,5%    Mediterrán vidék: kb. 0,1-0,1 %   Mexikó, Japán kb. 0,01% 

1-es típusú diabetes mellitus tünetei Jellemző tünetek: AKUT KEZDET, SÚLYOS ÁLTALÁNOS ÁLLAPOT ! magas vércukorszint, glukózúria, ozm. diurezis (polyuria, polydypsia, fogyás, fáradékonyság, infekciók, furunculusok, izomgörcsök, a lehelet acetonszagú) Laboratóriumi leletek: hyperglykaemia, hyperkalaemia, magas HbA1c; acidosis kialakulhat; vizeletben az aceton reakció pozitív; Kezdettől inzulinterápia szükséges

LADA (Latent Autoimmune Diabetes in the Adult) 40 év felett jelenik meg Viszonylag enyhe tünetekkel (de vannak tünetek !) A betegek nem elhízottak C-peptid (és inzulin) nem magas ICA, GADA pozitív (80-90%-ban) (Inzulinkezelés kell !)

A 2-es típusú diabetes jellemzői Típusosan 35 év felett alakul ki (de egyre korábbra tolódik a betegség megjelenése) Lappangva, tünetszegényen alakul ki Gyakran véletlenül fedezik fel Az esetek legalább fele diagnosztizálatlan A diagnóziskor átl. 6-8 éve állhat fenn a DM Szövődmények a dg felállításakor jelen lehetnek (előtte is !) A betegek döntő többsége elhízott Gyakran társul HY-val és dyslipidaemiával (TG HDL) Ketózis nem jellemző Sokáig életmód terápia+per os kezelés is elegendő

A 2-es típusú diabetes kialakulása Pre-diabetes Hyperglykaemia Insulin elválasztás Insulin- érzékenység Vércukorszint emelkedés Micro- vasculáris megbetegedés Macro- vasculáris megbetegedés Janka HU, 1992

Az 1-es és 2-es típusú DM összehasonlítása Kezdet: gyermek-és fiatalkorban Ok: abszolút inzulinhiány, inzulin érzékenységgel Kifejezett ketosis-hajlam Kialakulás súlyos tünetekkel (polyuria, polydypsia, fogyás, fertőzések, izomgörcsök hyperglykaemia, ketoacidosis), Obesitas nem jellemző Hypertonia kezdetben nem gyakori, dyslipidaemia nem jellemző Kezelés: az első pillanattól inzulin 2-es típus Kezdet: felnőtt- és időskorban Ok: relatív inzulinhiány, inzulin rezisztenciával Ketosis csak kivételesen fordul elő Kialakulás tünetszegény (gyakran csak véletlen laboratóriumi vizsgálat során derül ki a betegség) A betegek többsége elhízott Hypertonia és dyslipidaemia gyakori Kezelés: sokáig „csak” diéta, majd orális antidiabetikum is elegendő

Pancreas diabetes I. Pathogenetikai háttér: pancreatitis (cholelithiasis, étkezési abusus [kalória/zsír], alkoholizmus, magas TG, primer hyperparathyreosis) haemochromatosis (bronz diabetes) cysticus fibrosis

Pancreas diabetes II. Jellemző tulajdonságok: „enyhe” diabetes az első években (~ T2DM) később (amikor a L-szigetek többsége már elpusztult) a CH-anyagcsere instabillá válik a CH absorptioja kiszámíthatatlan glucagon is hiányzik (hypoglyk. !) az inzulin igény kicsi (főleg éjszaka)

Gesztációs diabetes I. DM a terhesség során került felismerésre; (ez tehát nem típus); Nincs egységes diagnosztikus kritérium-rendszer ADA WHO FPG >5.3 >7.0 mmol/l 2 hr >8.6 - 3 hr - >7.8 mmol/l

Gesztációs diabetes II. Terápiás elvek: Ha a diéta önmagában nem elegendő a normoglykaemia fenntartásához→ inzulin terápia kell; Orális antidiabetikum nem ajánlott; 6 héttel a szülés után a betegség re-klasszifikációja szükséges;

DM endocrin betegségekben Acromegalia (hGH) Cushing sy ill. betegség (ACTH, cortisol) Prolactinoma (PRL) Hyperthyreosis (T3 T4) Phaeochromocytoma Glucagonoma Somatostatinoma

MODY: maturity onset diabetes in the youth Monogén mutációk; kialakulás ideje; MODY 1 HNF4  fiatal felnőtt kor MODY 2 glucokinase gyermekkor MODY 3 HNF1  fiatal felnőtt kor MODY 4 IPF1 fiatal felnőtt kor MODY 5 HNF1ß fiatal felnőtt kor MODY 6 ?? bármely életkor Mindegyik típusra jellemző a kifejezett családi halmozódás és a korai inzulin szekréciós zavar (autoimmun jelenségek nélkül)

Egyéb ritka diabetes-formák SUR1 receptor mutációja: gyermekkori diabetes, SU kezelést igényel; Mitochondriális diabetes: anyai öröklődés, süketség, MELAS sy (mitochondrialis myopathia, encephalopathia, laktát acidózis, stroke-szerű epizódok); Ritka inzulin rezisztencia formák: Rabson-Mendenhall sy, leprechaunismus, A és B típusú inzulin rezisztencia, kongenitális lipoatrófiás diabetes; inzulin receptor-autoantitestek