Sulyok Mihály 2017. szeptember 18. A máj elzsírosodásának és fibrózisának non-invazív vizsgálata HIV-fertőzöttekben Sulyok Mihály 2017. szeptember 18.

Bevezetés HIV-fertőzötteket fokozottan sújtja a metabolikus betegségek által okozott betegségteher A májbetegség a HIV-fertőzöttek morbiditásának és mortalitásának egyik vezető oka A májbetegségekhez köthető halálozás tízszer gyakoribb mint az átlag populációban Weber et al., 2006 , Hernando et al., 2012 , Collaboration ATC 2010

Bevezetés A HIV-fertőzöttek körében előforduló zsíranyagcsere zavarok, a lipodisztrófia, krónikus gyulladásos állapot és gyógyszertoxicitás hasonlóak a nem alkoholos eredetű zsírmáj (NAFLD) kialakuásához vezető faktorokhoz A hepatitisvírussal nem fertőzött HIV-fertőzöttekben nagyon kevés adat áll rendelkezésre májszteatózis előfordulásáról Az arany standard módszernek számító májbiopszia ritkán kerül elvégzésre, kiváltképpen tünetmentes esetekben A májbetegségek közül világszerte a nem alkoholos eredetű zsírmáj (NAFLD) fordul elő a leggyakrabban (Younossi et al. 2015) Macías et al. 2014, Macías et al. 2016

Elsődleges célkitűzések A szignifikáns májzsírosodás prevalenciájának meghatározása HIV- fertőzöttek körében Az antiretrovirális gyógyszerek és a májzsírosodás közötti összefüggések kimutatása A HIV-betegségség követésében használatos általános immunológiai paraméterek és a májzsírosodás közötti összefüggések kimutatása Az általános anyagcsere paraméterek és a májzsírosodás közötti összefüggések kimutatása

Másodlagos és kiegészítő célkitűzések Magyar HIV-fertőzött populáció anyagcsereparamétereinek karakterizálása A szignifikáns májfibrózis prevalenciájának megállapítása szignifikáns mértékben alkoholt nem fogyasztó, krónikus vírushepatitissel nem fertőzött HIV-fertőzöttekben körében Kiegészítő Az antiretrovirális gyógyszerek, a HIV-betegségség követésében használatos általános immunológiai paraméterek, valamint az általános anyagcsere paraméterek és májfibrózis közötti összefüggések kimutatása a fenti betegcsoportban

Módszerek Tranziens elasztográfia: CAP és LS meghatározás Dr. Horváth Gábor szívességéből

Betegek 2014. március 1. és 2014. október 30 között minden az ESZSZK HIV Ambulanciáján megjelent betegnek felajánlottuk a vizsgálatban való részvételt A résztvevők tájékoztatása, a beleegyező nyilatkozat aláírása, az anamnézisfelvétel, a fizikális vizsgálat és a tranziens elasztográfia a Budai Hepatológia Centrumban történt ESZSZK HIV Ambulanciáján a Medsol rendszerből illetve betegkartonokból egészítettük ki az anamnézist illetve laborértékeket

Módszerek: Statisztika Folyamatos CAP/LS értékek és kategórikus változók - Mann-Whitey-U Folyamatos változókkal – Pearson r és Kendall-Tau-b korreláció Többváltozós analízis- ols regressziós modellek készültek Model penalizáció, belső modell validáció is történt A számítások R (Team R Core, 2014) 3.1.2 verziójával készültek Többváltozós analízis- ols regressziós modellek készültek, a priori meghatározott kovariánsokkal A non-linearitás szükségességét (folyamatos változókra) restricted cubic splines módszerrel kiterjesztett modellel vizsgáltuk, az (összesített) szignifikancia Wald-F-statisztikával került megállapításra Model penalizáció szükségességét Bayes-Schwarz, Aikake és módosított Aikaie (Hurvitch & Tsai) Információs Kritérium alapján állapítottam meg A számítások R (Team R Core, 2014) 3.1.2 verziójával készültek Steyerberg EW.(2008) Clinical prediction modells. Smith GCS. (2014) Correcting for Optimistic Prediction in Small Data Sets

Eredmények I. Vizsgálati populáció és toborzási folyamatábra

Vizsgálati populáció jellemzése   N (%) ART 125 (91.9) Darunavir 27 (19.85) Atanazavir 10 (7.35) Lopinavir Raltegravir 17 (12.5) Lamivudine 120 (88.24) Tenofovir 54 (39.7) Abacavir 20 (14.7) Zidovudine 47 (34.55) Etravirine 9 (6.62) Nevirapine 29 (21.32) Efavirenz 33 (24.26) Izolált anti-HBc pozitivitás 13 (9.56) anti-HCV pozitivitás HBsAg pozitivitás 11 (8.08) Dohányzás 16 (11.75) Alkohol (>50g/nap) 4 (2.94) Nem (férfi) 133 (97.8) Diabetes Magasvérnyomás Lipodisztrófia Paraméter Átlag (Medián) ± SD (IQR) [Min-Max] CD4 % 26.97 (27) ± 8.93 (12) [1 - 48] CD8 % 45.59 (44.5) ± 12.3 (17) [20 - 78] CD4/8 arány 0.66 (0.63) ± 0.35 (0.39) [0.01 – 1.76] Kor (évek) 44.51 (42.36) ± 11.06 (13.48) [24.35 - 78.13] BMI (kg/m2) 24.69 (24.16) ± 3.18 (3.62) [18.04 – 37.83] Triglicerid (mmol/L) 2.543 (1.6) ± 2.32 (2.3) [0 – 13.1] Koleszterin (mmol/L) 5.24 (5.2) ± 1.5 (1.8) [0 – 10.9] Betegségfennállás (évek) 9.13 (7) ± 6.71 (9) [0.75 - 28] Liver Stiffness (kPa) 5.92 (5.2) ± 3.96 (2) [3 – 36.3] CAP (dB/m) 245 (237) ± 52.61 (67) [160 - 385] Szignifikáns májszteatózis (>238 dB/m) a vizsgált betegek 49%-ában fordult elő Szignifikáns fibrózis (>7.2 kPa) a HIV-fertőzöttek között 9.9%-ban volt kimutatható (hepatitis vírussal nem fertőzött, 50g /napnál kevesebb alkoholt fogyasztó) BMI: body mass index;  CAP: controlled attenuation parameter; ART: antiretroviral therapy

CAP korrelációja folyamatos változókkal

Többváltozós analízis: regressziós koefficiensek és konfidencia intervallumok

Többváltozós penalizált analízis: regressziós koefficiensek és konfidencia intervallumok BMI (p<0.0001; regressziós koefficiens 3.94; 95% CI 1.969 - 5.910) Hipertónia (p=0.0328; regressziós koefficiens 16.557; 95% CI 1.396 - 31.71)

Többváltozós (post hoc) analízis: alternatív modell regressziós koefficiensek és konfidencia intervallumok

Liver stiffness korrelációja folyamatos változókkal

Többváltozós analízis: regressziós koefficiensek és konfidencia intervallumok

Többváltozós penalizált analízis: regressziós koefficiensek és konfidencia intervallumok

Megbeszélés A vizsgált populációban minden második betegben kimutatható szignifikáns mértékű májzsírosodás Antiretrovirális szerekkel nem mutatkozott lényeges összefüggés, egyéb paraméterek közül a magasvérnyomás mutatott független asszociációt A májzsírosodás mértékével a legerősebb összefüggést a BMI mutatta Más független munkacsoportok később szintén hasonló eredményere jutottak Ad. 1 kicsivel magasabb mint az eddigi adatok Macías et al. 2014, Macías et al 2016, Vuille-Lessard É. et al. 2016, Pembroke et al. 2017 Dold et al. 2017

Megbeszélés A vizsgált populációban minden tizedik HIV-fertőzött potenciálisan érintett májfibrózis kialakulásában, vírushepatitisek és szignifikáns alkoholfogyasztás jelenléte nélkül is Ez megfelel az irodalomban hasonló cutoffokkal leírtaknak A májfibrózishoz a vizsgált kovariánsok közül nem sikerült független szignifikáns prediktort azonosítani A vizsgált betegek medián LS értéke 5.1 kPa (IQR 1.7) A szignifikáns májfibrózis előfordulása a kaukázusi HIV-mono-infektált populációjára irodalomban alkalmazott cutoff-ot (7.2 kPa) alkalmazva 9.9% volt, ami nagyságrendileg megfelel a hasonló cutoffokkal (7-7.2 kPa) HIV-mono-infektáltakban leírt értéknek (11.2-14.3%). A medián LS nagyságrendileg megfelelt a az irodalomban leírtaknak (5.9 Morse, 5.3 Han, 4.9 Merchante, 4.9 Liu) Merchante et al., 2010; Han et al. 2013, Morse et al., 2015, Liu et al 2016

Következtetések A HIV-fertőzöttek májzsírosodásával asszociált faktorok nagyon hasonlóak a nem HIV-fertőzöttek NAFLD-jéhez asszociált faktorokkal További, lehetőleg prospektív vizsgálatok szükségesek az ok-okozati viszonyok jobb megértése érdekében A májbetegségek gyakori előfordulása a magyar HIV populációt nagymértékben érinti, megfontolandó általánosan alkalmazott szűrővizsgálatok és prevenciós stratégiák alkalmazása CAP és LS értékek folyamatos változóként való követése szintén megfontolandó lehet a májbetegségek prevenciójában

Köszönetnyilvánítás Bizottságnak, Opponenseknek, szerzőtársaimnak, feleségemnek, családomnak Témavezető: Vályi-Nagy István

Bootstrap overfitting-korrigált non-parametrikus kalibrációs görbék (CAP predikció vs. penalizált modell) Penal R2=0.4104, optimism corrected R2=0.2698 nem penal: (R2=0.4635, optimism corrected R2=0.0813).

Bootstrap overfitting-korrigált non-parametrikus kalibrációs görbék (LS predikció vs. penalizált modell)