Oncopathophysiologia Tornóci László Semmelweis Egyetem Kórélettani Intézet

A malignus tumorok néhány rizikófaktora dohányzás diéta vírusok hormonok sugárzás környezetszennyezés

A malignus tumorok monoklonálisak A ma ismert malignus tumorok szinte kivétel nélkül monoklonális eredetűek. A sejtbiológiában a klón egy sejt utódainak összességét jelenti. A klón tagjai elvileg genetikailag azonosak. Első bizonyítás: CML G6PD, Fialkow

A monoklonális eredet következményei 1.

A monoklonális eredet következményei 2.

Heterogenitás A malignus tumorok mutációs rátája magasabb az egészséges szövetekénél. Emiatt a kezdetben egységes klón szubklónokra oszlik (heterogenitás). Miért jobbak a terápiás eredmények: a korán diagnosztizált eseteknél? a kemoterápiás szer első használatakor, mint másodjára ?

A malignus transzformáció A malignus transzformáció nem egyetlen lépésből áll, hanem (becslések szerint) 5-10 egymást követő szomatikus mutáció következménye. Ez a tumorkeletkezés többlépcsős elmélete (multi-step theory). Ez az oka annak, hogy: a tumorok gyakorisága nő az életkorral léteznek öröklődő malignus tumor szindrómák (pl. Li-Fraumeni sy: p53 mutáció)

Colon cc. kialakulása CGAP: Cancer Genome Anatomy Project

A malignus transzformáció által érintett gének proto-onkogének tumor szuppresszor gének DNS javító gének apoptózist szabályozó gének

A genetikai változások mechanizmusai pontmutáció (pl. ras proto-onkogén) génamplifikáció (pl. ERBB2 emlőrákban, drog rezisztencia) kromoszóma aberrációk (pl. reciprok transzlokáció, Ph kromoszóma) epigenetikus mechanizmusok

A Philadelphia kromoszóma

ABL (9q34.1)Abelson leukemia proto-onkogén BCR (22q11)breakpoint cluster region A reciprok transzlokációban részt vevő gének: Az eredmény egy a 9-es kromoszómán létrejött új, abnormális, fúziós gén, melynek fehérjeterméke tirozin kináz hatású enzim. Ennek specifikus gátlószere a Gleevec nevű gyógyszer, mellyel jó eredményeket értek el CML-ben és más malignus kórképekben is.

Epigenetikus mechanizmus Nem a DNS szekvenciában meghatározott gén- szabályozási mechanizmus. Ilyen pl. a szülői imprinting (a szülő nemétől függő génexpresszió). Az imprinting mechanizmusa a gének szelektív metilációja. Számos jel szerint a malignus tumorok DNS-e kevésbé metilált, mint az egészséges sejteké.

Néhány fontosabb tumor szuppresszor gén p53, p21, Rb HNPCC BRCA1, BRCA2

A p53 gén funkciója

WAF1: wild type p53-activated fragment 1 Cip1: cdk-interacting protein 1 sdi1: senescent cell derived inhibitor 1 cdk: cyclin dependent kinase cyc: cyclin

A Rb gén funkciója Foszforilált (inaktív) pRb jelenlétében a sejtciklus továbbmegy, ha azonban pRb foszforilálatlan, akkor a transzkripciós faktorok megkötése miatt a sejtciklus leáll

HNPCC HNPCC: Hereditary nonpolyposis colon cancer Incidencia kb. 1:200 A colon tumorok 15%-ában van jelen Colon, ovárium, uterus és vese tumorokra hajlamosít Az élesztőgombák MutS/MutL génjével analóg.

BRCA1 Incidencia kb. 1:200 Ha egy nő családjában halmozódást mutat az emlőrák, és BRCA1 pozitív, akkor 85%- os valószínűséggel lesz emlő vagy ovárium daganata Rendszerint bilaterális mastectomia javasolt profilaktikus céllal

A genetikai tesztek problémái Mit tegyünk, ha pozitív? A negatív eredmény sem ad biztonságot. Várhatóan a jövő legsúlyosabb adatbiztonsági problémája: kinek a kezébe kerülnek a szöveteink? (A genetikai státuszunk a mi titkunk: a munkáltató, a biztosító nem tudhatja meg!)

Terápiás lehetőségek sebészet chemotherápia irradiáció génterápia angiogenezis gátlás immunterápia Klasszikus eljárások Új eljárások

Példák malignus tumorok génterápiával történő kezelésére inaktivált tumor szuppresszor gén működő változatá- nak újbóli bejuttatása (100%-os hatékonyságot igényelne) antigéneket, citokineket kódoló gének bejuttatása az immunogenitás növelése érdekében toxicitást okozó gén bejuttatása (timidin kináz gén + ganciklovir kezelés) mesterséges vírusok (cytopathogén adenovírus, mely csak p53 mentes sejteket képes fertőzni)

Angiogenezis 1. Saját vérellátás nélkül a tumorok legfeljebb 1 mm nagyságot érhetnek el (in situ carcinoma) A tumorok jelentős időt töltenek az „in situ” állapotban, mielőtt képessé válnak az angiogenezisre, ekkor indulnak növekedésnek A metasztázis angiogenezis dependens (mind a kiinduláshoz, mind az áttét növekedéséhez szükséges)

Angiogenezis 2. VEGF ( vascular endothelial growth factor) FGF-ek (fibroblast growth factors) angiopoietinek thrombospondin-1 (p53 indukálja) angiostatin endostatin Endogén promoterekEndogén inhibitorok Számos tumor termel angiogenezist elősegítő ill. gátló anyagot. A primer tumor gátolhatja a metasztázisok ill. más tumorok növekedését.

Angiogenezis gátlás Alkalmazható szerek/eljárások: endogén inhibitorok génterápia gyógyszerek (pl. thalidomid=Contergan) Még a leukémiákról is bebizonyosodott, hogy angiogenezis dependensek! (A mikrovaszkularizáció növekedése kimu- tatható a csontvelőben.) Mivel a vaszkuláris endothel sejtek genetikailag stabilnak mondhatók, várhatóan nem alakul ki rezisztencia az angio- genezis gátlószereivel szemben.

Célzott angiogenezis gátlás nanopartikulumokkal nanopartikulomok integrinek célfelismerő molekulák tumor endothel ag-gátló gén