NSAID gastropathia és megelőzése Dr. Szabó Imre I. sz. Belgyógyászati Klinika

A nemszteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazása A NSAID-okat széles körben alkalmazzák fájdalomcsíllapításra és gyulladásgátlásra. V ilágszerte kb. 30 millió ember szedi NSAID-okat naponta. V ilágszerte kb. 30 millió ember szedi NSAID-okat naponta. 500 millió NSAID felírás történik évente. 500 millió NSAID felírás történik évente. A 65 év feletti populáció 10-20%-a szed vagy szedett már NSAID-ot. A 65 év feletti populáció 10-20%-a szed vagy szedett már NSAID-ot.

Klasszikus NSAID terápia szövődményei GI traktus  Fekélyek, perforáció, vérzés, obstructio, strikturák, enteropathia Vese  Na és víz retenció  Hyperkalaemia  Akut vese elégtelenség  Hypertensio Hematológiai:  Aggregáció-gátlás a vérzékenységet fokozza  Aganulocytosis, TCT-paenia, aplasticus anaemia Cutan / hypersensitiv:  Urticaria, bronchospazmus, anaphylaxia,  Erythema multiforme, fényérzékenység, Stevens-Johnson Sy, exfoliatív dermatitis, toxicus epidermális necrolysis

NSAID nyálkahártya károsító hatásának spektruma

A legtöbb NSAID gyenge sav, amely a gyomor pH viszonyai között nem ionizált, így zsíroldékony és a sejtekbe kerül. Az intracelluláris pH-n ionizált, vízoldékonnyá válik és mintegy csapdába kerülve nem tud kijutni a sejtből, felszaporodik. Ez fontos szerepet játszik a cyclooxygenase függő és attól független toxicitásért. A legtöbb NSAID gyenge sav, amely a gyomor pH viszonyai között nem ionizált, így zsíroldékony és a sejtekbe kerül. Az intracelluláris pH-n ionizált, vízoldékonnyá válik és mintegy csapdába kerülve nem tud kijutni a sejtből, felszaporodik. Ez fontos szerepet játszik a cyclooxygenase függő és attól független toxicitásért. NSAID gastropathia mechanizmusa (1)

A különböző NSAID készítmények mucosa károsító hatása nem kizárólagosan a prostaglandin szintézis gátlásán (COX gátlás) keresztül valósul meg. A különböző NSAID készítmények mucosa károsító hatása nem kizárólagosan a prostaglandin szintézis gátlásán (COX gátlás) keresztül valósul meg. A NSAID szerepet játszanak a direkt irritatív epithel és endothel sejt károsodáson kívül a savtermelés befolyásolásában, a mucosa vérátáramlásának csökkenésében, neutofil adhesioban, kapilláris obstructioban, szöveti proteázok és oxigén szabad gyökök aktiválódásában, csökkent epithel és endothel sejt proliferációban, migrációban és következményes csökkent szöveti restitucióban. A NSAID szerepet játszanak a direkt irritatív epithel és endothel sejt károsodáson kívül a savtermelés befolyásolásában, a mucosa vérátáramlásának csökkenésében, neutofil adhesioban, kapilláris obstructioban, szöveti proteázok és oxigén szabad gyökök aktiválódásában, csökkent epithel és endothel sejt proliferációban, migrációban és következményes csökkent szöveti restitucióban. NSAID gastropathia mechanizmusa (2)

Singh. Am J Med. 1998;105(suppl 1B):31S-38S Johnson et al. Pharmacoeconomics. 1997;12:76-88 NSAID gastropathia: morbiditás, mortalitás és ráfordítás  USA-ban : teljes hospitalizáció /évente: 107,000  Hospitalizáció ára (~$12,500/hospitalizáció): ~1.4 milliárd dollár  Éves halálozás: 16,500 fő  Minden egyes dollár amelyet NSAID-ra fordítanak további 35 cent szövődményre fordított kiadást követel !!  Az Egyesült Királyságban évente mintegy 8500 kórházi felvétel történik NSAID (Aspirin + nem Aspirin) okozta gastrointestinális vérzés miatt. A gyógyszerek évente 400 ember haláláért felelősek.  Magyarországon 2000-ben 9,89 millió doboz NSAID fogyott (1 doboz/lakós, Ausztria:0,52, Svájc: 0,42). Évente NSAID asszociált tápcsatornai vérzés, amely beteg halálát okozza.  Átlagban a gyógyszerszedők 0,23 %-a kerül hospitalizációra NSAID gastropathia kapcsán, halálos szövődményre a gyógyszert szedők 0,027 %-ban alakul ki.

Incidencia (endoszkópos vizsgálat alapján) Incidencia Átlag Tartomány Dyspepsia30 % Gyomornyh eróziók40% % Gyomorfekély 15 % % Duodenális fekély 5 % % Klinikailag manifeszt fekély 2% 1 - 4% Súlyos szövődmény1% Átlag Tartomány Dyspepsia30 % Gyomornyh eróziók40% % Gyomorfekély 15 % % Duodenális fekély 5 % % Klinikailag manifeszt fekély 2% 1 - 4% Súlyos szövődmény1% Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:

GI szövődmények kialakulásának csökkentési lehetőségei 1. Biztonságosabb NSAIDok alkalmazása 2. Gastroprotektív szerek alkalmazása 3. Rizikófaktorok megállapítása (GI és cardiovascularis) – racionális gyógyszerválasztás: Coxibok (és) PPI (együtt) alkalmazása. 4. Az anamnézisben szereplő fekélybetegség esetén H. pylori fertőzés eradicatioja.

1. Biztonságosabb NSAIDok alkalmazása 1

NSAID NEM-SZALICILÁT SZALICILÁT COX-2 INHIBITOROK Ecetsav szárm:AspirinSzelektív: Indometacin, Diclofenac 5-aminosalicylate Meloxicam Sulindac, TolmetinNa salicylate, DiflunisalEtodolac Magnesium salicylateNimesulide Propionsav szárm:Sulfasalazine Ibuprofen, NaproxenOlasalazineSpecifikus: Fenoprofen, Ketoprofen Celecoxib Flurbiprofen, OxaprozinRofecoxib Parecoxib Fenamátok:Valdecoxib MeclofenamateEtoricoxib Mefenamic acid Lumiracoxib Oxikámok:Piroxicam Pirazolon szárm és egyéb: Metamizol, Nabumetone Pincus és mtsa.: Am. J. Med.1991; 91:209 Langman és mtsa.: Lancet 1994; 343:1075

NSAID hatásmechanizmus COX-2 “Inducible” Prostaglandins COX-1 “Constitutive” Prostaglandins Mediate pain, inflammation, and fever Arachidonic acid CO 2 H Non-specific NSAIDs GI mucosal Protection Hemostasis Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5: Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10. COX-2 NSAIDs Thromboxane GI MucosaPlatelet

ketorolac In Vitro COX-2/COX-1 szelektivitás Warner et al. FASEB J. 2004:18: flurbiprofen ibuprofen tolmetin naproxen aspirin indomethacin ketoprofen fenoprofen etoricoxib rofecoxib valdecoxib celecoxib nimesulide diclofenac etodolac meloxicam > 50-fold COX-2 selective fold COX-2 selective < 5-fold COX-2 selective Range of COX Selectivity for COX-1 and COX-2 Range of COX Selectivity for COX-1 and COX-2 (log 10 IC 50 COX-2/COX-1) Increasingly COX-2 Selective Increasingly COX-1 Selective lumiracoxib

VIGOR vizsgálat: Felső GI szövődmények előfordulása Bizonyított szövődményes felső GI esemény Bizonyított felső GI esemény E set / 100 beteg év P<0.001 P= hónap follow-up periodus Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343: Rofecoxib 50 mg qd (n=4047) Rofecoxib 50 mg qd (n=4047) Naproxen 500 mg bid (n=4029) Naproxen 500 mg bid (n=4029)

All PatientsNSAID Naive Patients Patients Not Taking Aspirin All PatientsNSAID Naive Patients 0 Patients Taking Aspirin 2.5 p = 0.68 p < 0.05 p = 0.97 p < / /2526 3/ /1597 6/329 9/583 5/367 8/520 Annualized incidence, % A B Etodolac Naproxen Etodolac Naproxen Klinikailag szignifikáns felső GI események előfordulása Weideman RA et al. Gastroenterology 2004;127:

0 1 2(%) Days CLASS vizsgálat: Szövődményes fekély előfordulása (13 hónap során) fekély előfordulása (13 hónap során) FDA Presentation. 2/7/01. Log-rank P values: Celecoxib vs NSAIDs0.450 Celecoxib vs diclofenac0.640 Celecoxib vs ibuprofen Ibuprofen 800 mg TID Diclofenac 75 mg BID Celecoxib 400 mg BID

Annualized Incidence % Ulcer Complications Symptomatic Ulcers and Ulcer Complications 49 / / / / 1384 p = 0.02 p = 0.09 All Patients 32 / / / / 1101 p = 0.02 p = 0.04 Patients Not Taking Aspirin 17 / / / / 283 p = 0.49 p = 0.92 Patients Taking Aspirin CLASS vizsgálat: Felső GI szövődmények és klinikai tüneteket okozó fekélyek száma Silverstein et al. JAMA 2000; 284: = celecoxib = NSAIDs (ibuprofen + diclofenac)

A COXIBOK a COX-2 izoenzim gátlásával megakadályozzák az aspirin-triggered lipoxinok (ATL) - aszpirin adaptációban résztvevő lipidmediátorok – képződését, így fokozzák az aszpirin GI károsító hatását. Fiorucci S et al. Gastroenterology 2002;123:

VIGOR : a coxib csoportban (rofecoxib) a myocardiális infarctus szignifikánsan nőtt 4x (vs. naproxen). Védő hatása a gastrointestinalis eseményekkel kapcsolatban vs. naproxen (relatív rizikó = 0,5 a 95 %-os confidencia intervallum = 0,3 - 0,6 p<0,001). APPROVE: rofecoxib kezelés során a myocardialis, cerebrovascularis és thrombemboliás szövődmények száma szignifikánsan nőtt (rofecoxibot kivonták a forgalomból). TARGET: lumiracoxib használatakor nem nőtt a myocardiális infarctusok száma a naproxen ill. ibuprofen kezeléshez képest. MEDAL: etoricoxib nem növelte a thromboticus és cardiovascularis események számát (vs. diclofenac). SUCCESS-I: a celecoxib nem növelte a vascularis thrombembolicus események számát. COXIB szövődmények

Gastrointestinalis vs. cardiovascularis mellékhatások (1) A „CLASS” vizsgálatban (celecoxib vs. többféle „klasszikus NSAID) az aszpirin prevencióban nem részesülő betegek csoportjában nem volt különbség a celecoxib-bal és a klasszikus NSAID- dal kezelt betegek között a cardiovascularis történések gyakorisága szempontjából. A „CLASS” vizsgálatban (celecoxib vs. többféle „klasszikus NSAID) az aszpirin prevencióban nem részesülő betegek csoportjában nem volt különbség a celecoxib-bal és a klasszikus NSAID- dal kezelt betegek között a cardiovascularis történések gyakorisága szempontjából. A coxib-ok cardiopreventív hatásának hiánya azonban elsősorban a rizikó betegek között nyilvánvaló. A coxib-ok cardiopreventív hatásának hiánya azonban elsősorban a rizikó betegek között nyilvánvaló. Bombardier C. et al.: New. Engl. J. Med 2000;343:

A rofecoxib-bal kezelt betegek csoportjában a myocardialis infarctus 38 %-ban olyan betegeken keletkezett, akik FDA kritériumai szerint alacsony dózisú aszpirin prevencióra szorultak volna, de ilyenben nem részesültek (myocardialis infarctus, angina, cerebrovascularis történés, TIA, angioplastica, coronaria bypass az anamnesisben). A rofecoxib-bal kezelt betegek csoportjában a myocardialis infarctus 38 %-ban olyan betegeken keletkezett, akik FDA kritériumai szerint alacsony dózisú aszpirin prevencióra szorultak volna, de ilyenben nem részesültek (myocardialis infarctus, angina, cerebrovascularis történés, TIA, angioplastica, coronaria bypass az anamnesisben). Ha ezeket a prevencióra szoruló betegeket nem vesszük figyelembe, akkor az infarctusok előfordulása a két csoport között nem különbözött egymástól szignifikánsan. Ha ezeket a prevencióra szoruló betegeket nem vesszük figyelembe, akkor az infarctusok előfordulása a két csoport között nem különbözött egymástól szignifikánsan. Gastrointestinalis vs. cardiovascularis mellékhatások (2) Bombardier C. et al.: New. Engl. J. Med 2000;343:

Prostacyclin (PGI 2 ) (COX-2 terméke az endothelsejtekben) vasodilatátor, TCT aggregáció- gátló, vascularis simaizomsejt proliferáció gátlója. Prostacyclin (PGI 2 ) (COX-2 terméke az endothelsejtekben) vasodilatátor, TCT aggregáció- gátló, vascularis simaizomsejt proliferáció gátlója. Tromboxán (TX(A) 2 ) (COX-1 terméke) TCT aggregációt, vasoconstrictiot, vascularis proliferációt fokoz. Tromboxán (TX(A) 2 ) (COX-1 terméke) TCT aggregációt, vasoconstrictiot, vascularis proliferációt fokoz. PGI 2 /TX(A) 2 arány eltolódása áll a COXIBok thrombotikus mellékhatásai mögött. PGI 2 /TX(A) 2 arány eltolódása áll a COXIBok thrombotikus mellékhatásai mögött. Gastrointestinalis vs. cardiovascularis mellékhatások (3) Fiorucci S et al: Dig. Dis. Sci. 39(2007),

COXIBok története Celecoxib: (Pfizer: Celebrex®) 1999-től a piacon van. Celecoxib: (Pfizer: Celebrex®) 1999-től a piacon van. Rofecoxib: (Merck: Vioxx®) thrombemboliás szövődmények miatt 2004-ben kivonták a forgalomból. Rofecoxib: (Merck: Vioxx®) thrombemboliás szövődmények miatt 2004-ben kivonták a forgalomból. Valdecoxib (Searle & Co - Pfizer: Bextra®) önként kivonták 2005-ben a piacról. Valdecoxib (Searle & Co - Pfizer: Bextra®) önként kivonták 2005-ben a piacról. Parecoxib: (Pharmacia: Dynastat®) rofecoxib prodrug-ja, iv forma, EU-ban piacon van, USA-ból kivonva 2005-ben. Parecoxib: (Pharmacia: Dynastat®) rofecoxib prodrug-ja, iv forma, EU-ban piacon van, USA-ból kivonva 2005-ben. Etoricoxib: (Merck: Arcoxia®) több mint 60 országban elfogadott (EU-ban is), az USA-ban 2007-ben „non- approvable letter” - kivonva. Etoricoxib: (Merck: Arcoxia®) több mint 60 országban elfogadott (EU-ban is), az USA-ban 2007-ben „non- approvable letter” - kivonva. Lumiracoxib: (Novartis: Prexige®) májkárósító mellékhatása miatt kivonva ban legtöbb országból. Lumiracoxib: (Novartis: Prexige®) májkárósító mellékhatása miatt kivonva ban legtöbb országból. X X

Új lehetőségek – biztonságosabb NSAIDok Nitrogén-oxid donátor NSAID (NO-NSAID) vagy COX-inhibiting NO donating drug (CINOD) nitroxibutil ill. nitrosothiol csoportot kötnek nem szelektív NSAID molekulákhoz (aszpirin, naproxen, diclofenac, flurbiprofen). NO: szöveti vérátáramlás mediátora, neurotransmitter, szerepe van immunreakciókban és izomkontrakció szabályozásában. Donáción kívül a CINODok farmakokinetikája elnyújtott plazmakoncentrációt mutatnak (alacsonyabb permeabilitású és nehezebben oldódó vegyületek). Gyógyszer Gyártó Státusz NO-aspirin (NCX-4016)NicOx a Leállítva (mutagén metabolitok) NO-Diclofenac Nicox Preklinikai NO-naproxen (AZD-3582)NicOx Két fázis III NO-ketoprofen NicOx Preklinikai NO-ibuprofen NicOx Preklinikai S–NO-diclofenac Nitromed Preklinikai NO-flurbiprofen (HCT-1026) Selective COX-2 inhibitors: NO-rofecoxibNitromed/MerFázis II leállítva Gyógyszer Gyártó Státusz NO-aspirin (NCX-4016)NicOx a Leállítva (mutagén metabolitok) NO-Diclofenac Nicox Preklinikai NO-naproxen (AZD-3582)NicOx Két fázis III NO-ketoprofen NicOx Preklinikai NO-ibuprofen NicOx Preklinikai S–NO-diclofenac Nitromed Preklinikai NO-flurbiprofen (HCT-1026) Selective COX-2 inhibitors: NO-rofecoxibNitromed/MerFázis II leállítva

Új lehetőségek – biztonságosabb NSAIDok Hidrogén-szulfid leadó gyulladáscsökkentők (H2S-NSAID) H2S: mediátor a mucosa integritásának fenntartásában, szöveti vérátáramlás szabályozásában, gyulladásos reakció modulálásában. H2S gátolja leukocyta adherentiát, leukocyta extravasatiot, ödéma képződést, amelyek a NSAID okozta nyálkahártya károsodás elemei. H2S-diclofenac (ATB-337) H2S-S-diclofenac (ACS-15) H2S-measamin (ATB-429) Fiorucci S et al: Dig. Dis. Sci. 39(2007),

Új lehetőségek – biztonságosabb NSAIDok Terminális PG szintáz inhibitorok PGE2: gyulladás fő mediátora. A membrán PG szintáz-1 (MPGES-1) inhibitor csökkenti a gyulladásos folyamatot cardiovasularis ill. GI mellékhatások nélkül. R-enantiomer propionsav NSAIDok R-ketoprofen, R-carprofen, R-etodolac – analgestikus hatásúak GI mellékhatás nélkül, antitumor hatásuk is van a retinoid X receptoron keresztül. R-ketoprofen, R-carprofen, R-etodolac – analgestikus hatásúak GI mellékhatás nélkül, antitumor hatásuk is van a retinoid X receptoron keresztül. Samuelsson B et al.: Pharmacol. Rev. 2007, 59(3): Kolluri AK et al.:PNAS 2005: 102(7):

GI szövődmények kialakulásának csökkentési lehetőségei - II 1. Biztonságosabb NSAIDok alkalmazása 2. Gastroprotektív szerek alkalmazása (Misoprostol, H2 blokkolók, PPI) 3. Rizikófaktorok megállapítása (GI és cardiovascularis) – racionális gyógyszerválasztás: Coxibok (és) PPI (együtt) alkalmazása. 4. Az anamnézisben szereplő fekélybetegség esetén H. pylori fertőzés eradicatioja. 2

Misoprostol Az „OMNIUM” vizsgálatban NSAID okozta fekélyes/erozív gastritises betegeket kezeltek misoprostollal, 20 mg omeprazollal, 40 mg omeprazollal. A gyógyulási arány 71 % - 76 % - 71 % volt. A hosszútávú kezelés során a 20 mg omeprazollal kezelt betegek között szignifikánsan kevesebb volt a visszaesés. Az „OMNIUM” vizsgálatban NSAID okozta fekélyes/erozív gastritises betegeket kezeltek misoprostollal, 20 mg omeprazollal, 40 mg omeprazollal. A gyógyulási arány 71 % - 76 % - 71 % volt. A hosszútávú kezelés során a 20 mg omeprazollal kezelt betegek között szignifikánsan kevesebb volt a visszaesés. Hawkey CJ. és mtsai.: N.Eng.J.Med 1998; 338:727 A misoprostol alkalmazásának legfőbb akadálya a mellékhatások (hasmenés) gyakori volta A misoprostol alkalmazásának legfőbb akadálya a mellékhatások (hasmenés) gyakori volta

H2 receptor blokkolók Standard dózisban nincs számottevő védő hatásuk. Standard dózisban csak endoszkópos duodenális fekélyek incidenciáját csökkentik szignifikánsan. Standard dózisban nincs számottevő védő hatásuk. Standard dózisban csak endoszkópos duodenális fekélyek incidenciáját csökkentik szignifikánsan. Az „ARAMIS” vizsgálatban egyenesen fokozták a vérzés arányát – feltehetően a figyelmeztető jelek eltüntetése miatt. Az „ARAMIS” vizsgálatban egyenesen fokozták a vérzés arányát – feltehetően a figyelmeztető jelek eltüntetése miatt. NSAID gyomorfekélyeket valamint egyéb GI szövődmények rizikóját csak dupla dózisban képesek csökkenteni. NSAID gyomorfekélyeket valamint egyéb GI szövődmények rizikóját csak dupla dózisban képesek csökkenteni. Singh G. és mtsai.: J. Rheumatol Suppl 1998;51:8

Chan et al. N Engl J Med 2001;344:967–973 Recurrens felső GI vérzés az első 6 hónap során (betegek %) Omeprazole + NSAID (n=75) H. pylori eradicatio + NSAID + NSAID(n=75) p= %-kal csökkent a felső GI vérzés NSAID gastropathia leghatékonyabb profilaktikus szere a PPI. PPI csökkenti a NSAID indukálta dyspepsiát.

Lai et alNaproxen 1 + Lansoprazole (n=57) or celecoxib (n=58) Chan et al.Diclofenac 2 + Omeprazole (n =66) orcelecoxib (n=64) GI Complications (%) GI Complications (%) COX-2 inhibitor vagy nem-specifikus NSAID + PPI hatékonyabb-e a GI szövődmények csökkentésében ? (1) High-Risk NSAID users 6 months Chan et al. N Engl J Med. 2002;347:2104 Lai et al.: Am J Med ;8(11): naproxen 500 to 750 mg daily 2 diclofenac 75 mg BID

6-month cumulative incidence of ulcer (%) p = NS n = Celecoxib 200 mg BID + placebo Diclofenac 75 mg BID + Omeprazole 20 mg QD INITIAL STUDY GROUP 1 FOLLOW-UP FOLLOW-UP STUDY GROUP 2 1 Chan et al. N Engl J Med. 2002;347: Chan et al. Gastroenterology. 2004; Patients with prior ulcer bleed on NSAID; ulcer healed and H. pylori – negative or eradicated prior to randomization Dyspepsia előfordulása signifikánsabb kisebb volt a nem- szelektív NSAID+PPI csoportban (vs. Celecoxib) COX-2 inhibitor vagy nem-specifikus NSAID + PPI hatékonyabb-e a GI szövődmények csökkentésében ? (2)

Chan et al.celecoxib + 20 mg Esomeprazole (n =136) or celecoxib (n=136) GI Complications (%) GI Complications (%) GI Complications (%) GI Complications (%) COX-2 inhibitor +PPI vagy COXIB hatékonyabb-e a GI szövődmények csökkentésében ? (1) High-Risk NSAID users 12 months Chan et al. Lancet. 2007;369(9573): Celecoxib 200 mg daily 12 months

COX-2 inhibitor +PPI vagy COXIB hatékonyabb-e a GI szövődmények csökkentésében ? (2) Fekélyvérzés előfordulása Celebrex 1 + esomeprazole 2 : 0% Celebrex 1 : 8.9% ( ;p=0.0004) Chan et al. Lancet. 2007;369(9573): Celecoxib 200 mg daily 2 Esomeprazole 20 mg daily n = 137 and 136 respectively

GI szövődmények kialakulásának csökkentési lehetőségei - III 1. Biztonságosabb NSAIDok alkalmazása 2. Gastroprotektív szerek alkalmazása (Misoprostol, H2 blokkolók, PPI) 3. Rizikófaktorok megállapítása (GI és cardiovascularis) – racionális gyógyszerválasztás: Coxibok (és) PPI (együtt) alkalmazása. 4. Az anamnézisben szereplő fekélybetegség esetén H. pylori fertőzés eradicatioja. 3

- Igen magas rizikójú betegcsoport: relatív rizikó Szövődményes fekélybetegség anamnézisben 13,5 - Magas rizikójú betegcsoport: Egyidejű több NSAID alkalmazása 9,0 Nagyobb adagú NSAID7,0 Antikoaguláns kezelés 6,4 Szövődménymentes fekélybetegség az anamnézisben 6,1 Kis dózisú ASA és NSAID együttes szedése5,6 Idősebb életkor (>65 év)5,6 Antidepresszáns (SSRI) kezelés3,6 Kis dózisú ASA kezelés2,6 Kortikoszteroid kezelés2,2 - Alacsony rizikójú betegcsoport: 65 évnél fiatalabb, ASA-t nem szedő betegek, akiknek anamnézisében fekélybetegség nem szerepel. Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340: GI rizikófaktorok meghatározása

Aszpirin dózis és fekélyvérzés miatti hospitalizáció összefüggése Aszpirin dózis 75 mg (n=27) 150 mg (n=22) 300 mg (n=62) Odds Ratio (95% Cl) 2.3 ( ) 3.2 ( ) 3.9 ( ) Weil J et al. BMJ. 1995;310: Rövid NSAID adagolás során az enteroszolvens formák kevesebb mellékhatással járnak, hosszabb adagolás mellett a bejuttatás formája már nem befolyásolja a mellékhatások gyakoriságát.

Ha aszpirin szedés mellett vérzés jelentkezne, akkor helyesebb PPI kezeléssel kiegészíteni (vagy más TCT aggregáció gátlóra váltani), mint elhagyni. Ha aszpirin szedés mellett vérzés jelentkezne, akkor helyesebb PPI kezeléssel kiegészíteni (vagy más TCT aggregáció gátlóra váltani), mint elhagyni. Ilyenkor ugyanis a cardiovascularis halál rizikója jóval nagyobb, mint a vérzés okozta halál rizikója. Ilyenkor ugyanis a cardiovascularis halál rizikója jóval nagyobb, mint a vérzés okozta halál rizikója.

Vérzési rizikó (Ibanez et al. Alim. Pharm Ther 2006 n=2813 eset; n=7193 kontroll) ( * TRITON-TIMI n=6741 eset; n=6716) GyógyszerRR CI (95%) Warfarin Aszpirin Ticlodipine Clopidogrel 1.7* Prasugrel2.2*- Anti-Xa és trombin inhibitorok ? Emésztőrendszeri vérzés kockázata Anticoagulálás és thrombocyta-aggregáció gátlás esetén

GI szövődmények kialakulásának csökkentési lehetőségei - IV 1. Biztonságosabb NSAIDok alkalmazása 2. Gastroprotektív szerek alkalmazása (Misoprostol, H2 blokkolók, PPI) 3. Rizikófaktorok megállapítása (GI és cardiovascularis) – racionális gyógyszerválasztás: Coxibok (és) PPI (együtt) alkalmazása. 4. Az anamnézisben szereplő fekélybetegség esetén H. pylori fertőzés eradicatioja. 4

H. pylori infectio jelenléte a krónikus NSAID szedő betegekben szignifikánsan növeli a fekélybetegség indicentiáját. Ennek ellenére a GI vérzés prevalenciáját nem fokozza. H. pylori infectio jelenléte a krónikus NSAID szedő betegekben szignifikánsan növeli a fekélybetegség indicentiáját. Ennek ellenére a GI vérzés prevalenciáját nem fokozza. Krónikusan NSAID-ot szedők esetében a Hp eradikáció nem volt jobb a placebo csoportnál a fekélykiújulás megelőzésében. Krónikusan NSAID-ot szedők esetében a Hp eradikáció nem volt jobb a placebo csoportnál a fekélykiújulás megelőzésében. H. pylori és NSAID egymástól függetlenül, jelentősen növelik a fekélybetegség (1.79- és szorosan ) és felső GI vérzés kockázatát. H. pylori és NSAID egymástól függetlenül, jelentősen növelik a fekélybetegség (1.79- és szorosan ) és felső GI vérzés kockázatát. Huang JQ et al.:, Lancet 2002; 359:14 Hawkey CJ et al.:, Lancet 1988; 352:1016 H. pylori infectio és NSAID terápia viszonya

Controlled Study of NSAID-induced Small Bowel Injury Using VCE NSAID enteropathia NSAID enteropathia any injury (p<0.001) Severe damage was associated with high dose indomethacin, naproxen, and ibuprofen use.Severe damage was associated with high dose indomethacin, naproxen, and ibuprofen use.

Dyspepsia, amely PPI-ra nem reagál/romlik Dyspepsia, amely PPI-ra nem reagál/romlik Makacs klasszikusan nem diagnosztizálható hasi fájdalom Makacs klasszikusan nem diagnosztizálható hasi fájdalom Vashiány/vashiányos anaemia Vashiány/vashiányos anaemia Hypoalbuminemia Hypoalbuminemia NSAID enteropathia NSAID enteropathiaTünetek

NSAID enteropathia - Mechanizmus: NSAID enteropathia - Mechanizmus: Putative mechanisms in the multiple-hit pathogenesis of NSAID-induced enteropathy. Urs A. Boelsterli et al. Toxicol. Sci. 2013;131:

Tajima A (2014) Pharm Anal Acta 5: 282. NSAID enteropathia NSAID enteropathia Terápiás lehetőségek

Kezelés előtt mérjük fel GI és cardiovascularis kockázati tényezőket! Pontos anamnézis felvétellel azonosítsuk a GI szempontból nagy kockázatú betegeket ! Kezelés előtt mérjük fel GI és cardiovascularis kockázati tényezőket! Pontos anamnézis felvétellel azonosítsuk a GI szempontból nagy kockázatú betegeket ! Veszélyeztetett csoportban körültekintéssel kezdjünk NSAID kezelést ! Veszélyeztetett csoportban körültekintéssel kezdjünk NSAID kezelést ! A legalacsonyabb effektív NSAID dózist alkalmazzuk legrövidebb ideig (lehetőség szerint kerüljük a folyamatos alkalmazást) ! A legalacsonyabb effektív NSAID dózist alkalmazzuk legrövidebb ideig (lehetőség szerint kerüljük a folyamatos alkalmazást) ! Kerüljük a nagy kockázatú, veszélyes kombinációkat! Kerüljük a nagy kockázatú, veszélyes kombinációkat! NSAID gastropathia megelőzésének gyakorlati szempontjai (1) NSAID gastropathia megelőzésének gyakorlati szempontjai (1)

Ha az anamnézisben fekély fordul elő, a kezelés előtt végezzük el a H.p. eradikációt ! Ha az anamnézisben fekély fordul elő, a kezelés előtt végezzük el a H.p. eradikációt ! Gastrointesztinális szempontból magas kockázatú betegnél a tartós NSAID/ASA kezelés esetén alkalmazzunk hatékony szekréciógátló kezelést ! Gastrointesztinális szempontból magas kockázatú betegnél a tartós NSAID/ASA kezelés esetén alkalmazzunk hatékony szekréciógátló kezelést ! Cardiovascularis kockázat esetén kerüljük a coxibkezelést és hagyományos NSAID –szereket is lehetőleg rövid ideig alkalmazzuk ! Cardiovascularis kockázat esetén kerüljük a coxibkezelést és hagyományos NSAID –szereket is lehetőleg rövid ideig alkalmazzuk ! Az ideális NSAID választás és a megfelelő mellékhatás profilaxis a rizikófaktorok és a comorbiditás ismeretében egyénre szabott kell, hogy legyen ! Az ideális NSAID választás és a megfelelő mellékhatás profilaxis a rizikófaktorok és a comorbiditás ismeretében egyénre szabott kell, hogy legyen ! NSAID gastropathia megelőzésének gyakorlati szempontjai (2) NSAID gastropathia megelőzésének gyakorlati szempontjai (2)

Mindezekután De, mit válasszunk? Költséghatékonysági szempontból az alacsony rizikójú betegcsoportban a hagyományos NSAID szerek alkalmazásának van realitása. (COXIB kezelés ebben a csoportban: Number need to treat (NNT) >100. ) Magas rizikójú betegcsoportban (a hazai viszonyokat is figyelembe véve) a nem-szelektív NSAID+PPI kezelés gazdaságos, biztonságos stratégia. Bár COXIB kezelés is költséghatékony az önálló nem-szelektív NSAID kezeléssel szemben (NNT=10-12). Igen magas rizikójú betegeknél: COXIB+PPI javasolható (amennyiben nincs cardiovascularis rizikó).

AnalgesicNumber of patients in compari son Percent with at least 50% pain relief NNT Lower confidence interval Higher confiden ce interval Valdecoxib 40 mg Ibuprofen Ketorolac Ketorolac 60 (intramuscular) Rofecoxib Diclofenac Piroxicam Lumiracoxib 400 mg Paracetamol Codeine Oxycodone IR 5 + Paracetamol Diclofenac Naproxen Oxycodone IR Ibuprofen Ibuprofen Aspirin Bromfenac Bromfenac Oxycodone IR 10 + Paracetamol Ketorolac Ibuprofen Oxycodone IR 10+Paracetamol Piroxicam Diclofenac Dextropropoxyphene Pethidine 100 (intramuscular) Tramadol AnalgesicNumber of patients in compari son Percent with at least 50% pain relief NNT Lower confidence interval Higher confiden ce interval Morphine 10 (intramuscular) Naproxen Naproxen 220/ Ketorolac 30 (intramuscular) Paracetamol Paracetamol Paracetamol Oxycodone IR 5 + Paracetamol Paracetamol 600/650 + Codeine Ibuprofen Paracetamol Dextropropoxyphene (65 mg hydrochloride or 100 mg napsylate) Aspirin 600/ Tramadol Tramadol Aspirin Codeine Oxycodone IR 5 + Paracetamol Tramadol Codeine Placebo>10,00018 N/A Oxford League of pain killers

Mindezekután De, mit válasszunk? Költséghatékonysági szempontból az alacsony rizikójú betegcsoportban a hagyományos NSAID szerek alkalmazásának van realitása. (COXIB kezelés ebben a csoportban: Number need to treat (NNT) >100. ) Magas rizikójú betegcsoportban (a hazai viszonyokat is figyelembe véve) a nem-szelektív NSAID+PPI kezelés gazdaságos, biztonságos stratégia. Bár COXIB kezelés is költséghatékony az önálló nem-szelektív NSAID kezeléssel szemben (NNT=10-12). Igen magas rizikójú betegeknél: COXIB+PPI javasolható (amennyiben nincs cardiovascularis rizikó).

Kinek szükséges profilaxis ASA kezelés mellett? Minden 60 évnél idősebb betegnek Minden olyan betegnek, akinek előzményében fekélybetegség (szövődmény nélküli vagy szövődményes) szerepel Akik szteroid, NSAID vagy antikoaguláns kezelésben részesülnek

Kinek szükséges profilaxis TAG kezelés mellett? Moukarbel GV et al, Eur Heart J 2009; 30:2226 TAG kezelés szükségessége GI rizikó felmérés Fekélybetegség az előzményben GI vérzés Kettős TAG gátlás Antikoaguláns kezelés H. pylori teszt és erradikáció Legalább kettő az alábbiakból: - 60 év ≤ életkor - Kortikoszteroid terápia - Reflux tünetek v. diszpepszia

Clopidogrel + PPI --- Állásfoglalások EMA állásfoglalás (2010): EMA állásfoglalás (2010): A clopidogrel aggregáció gátló hatásának csökkenése PPI kezelés alatt nem tekinthető csoport hatásnak A clopidogrel aggregáció gátló hatásának csökkenése PPI kezelés alatt nem tekinthető csoport hatásnak A PPI csoportba tartozó vegyületek nem mindegyikénél jelentkezik A PPI csoportba tartozó vegyületek nem mindegyikénél jelentkezik Kerülendő kombinációk: Kerülendő kombinációk: clopidogrel + omeprazol, + esomeprazol (+ lansoprazol) clopidogrel + omeprazol, + esomeprazol (+ lansoprazol) CYP2C19 metabolizációt nem érintő „biztonságos” PPI: CYP2C19 metabolizációt nem érintő „biztonságos” PPI: pantoprazol, rabeprazol pantoprazol, rabeprazol FDA állásfoglalás (2010): FDA állásfoglalás (2010): Clopidogrel kezelés során a CYP2C19 enzimet gátló gyógyszerek (pl. omeprazol) alkalmazása kerülendő Clopidogrel kezelés során a CYP2C19 enzimet gátló gyógyszerek (pl. omeprazol) alkalmazása kerülendő ACCF/ACG/AHA - Expert Consensus állásfoglalás (2010): ACCF/ACG/AHA - Expert Consensus állásfoglalás (2010): Eddigi vizsgálatok alapján az összefüggés nem konzisztens, de klinikai jelentőségű interakció nem zárható ki (különösen gyengén metabolizálók) Eddigi vizsgálatok alapján az összefüggés nem konzisztens, de klinikai jelentőségű interakció nem zárható ki (különösen gyengén metabolizálók)

Köszönöm a figyelmet !