Autoimmun hepatitis Dr Kiss Edit MHEK II. Belgyógyászat Dr Kiss Edit MHEK II. Belgyógyászat

Waldenström és Künkel 1950-ben írták le az első eseteket ( amenorrhea, hepatosplenomegalia, hyperglobulinaemia, arthritis, postnecroticus cirrhosis) Mackay nevéhez fűződik a lupoid hepatitis elnevezés 1994-ben Los-Angelesi nemzetközi megállapodás szerint autoimmun hepatitisnek nevezik. Waldenström és Künkel 1950-ben írták le az első eseteket ( amenorrhea, hepatosplenomegalia, hyperglobulinaemia, arthritis, postnecroticus cirrhosis) Mackay nevéhez fűződik a lupoid hepatitis elnevezés 1994-ben Los-Angelesi nemzetközi megállapodás szerint autoimmun hepatitisnek nevezik.

Az autoimun hepatitis (AIH) főként nőkben előforduló, ismeretlen eredetű, dominálóan periportalis lokalizációs lympho-plasmasejtes hepatitis, amelyben az immunológiai tényezők szerepére a hypergammaglobulinaemia, a különböző autoantitestek előfordulása, más autoimmun betegségekkel és bizonyos HLA haplotípusokkal való társulások, és a corticosteroid kezelésre való válaszkészség utal.

AI pathogenesis A májspecifikus autoantigéneket expresszáló hepatocyták elleni T-sejtes immunválasznak valamint a K sejtes antitestdependens cellularis cytotoxicitásnak tulajdonítanak szerepet. Felvetik, hogy a nem antigénspecifikus immunregulació zavara a suppressor funkció elégtelensége kapcsolódna a HLA haplotípushoz, és ez hajlamosít az AIH-ra. A májspecifikus autoantigéneket expresszáló hepatocyták elleni T-sejtes immunválasznak valamint a K sejtes antitestdependens cellularis cytotoxicitásnak tulajdonítanak szerepet. Felvetik, hogy a nem antigénspecifikus immunregulació zavara a suppressor funkció elégtelensége kapcsolódna a HLA haplotípushoz, és ez hajlamosít az AIH-ra.

Portális gyulladás, áttört határlemez, hídképződés Prof. Dr. Schaff Zsuzsa anyagából

Prof. Dr. Schaff Zsuzsa anyagából Jellegzetes hepatocyta rozetta képződés

Az autoimmun hepatitis természetes lefolyása 1.A tünetmentes állapot (34%) 2. 50%-ában lappangva 3. 30%-ban akut hepatitis, icterus képével kezdődik %-ában cirrhosis áll fenn a kórisme idején 10-20%-ban decompenzált stádiumban. 1.A tünetmentes állapot (34%) 2. 50%-ában lappangva 3. 30%-ban akut hepatitis, icterus képével kezdődik %-ában cirrhosis áll fenn a kórisme idején 10-20%-ban decompenzált stádiumban.

Az autoimmun májgyulladás tünetei fáradtság májnagyobbodás sárgaság bőrkiütések viszketés ízületi fájdalom hasi diszkomfortérzés hányinger hányás étvágytalanság sötét vizelet szürkés színű széklet fáradtság májnagyobbodás sárgaság bőrkiütések viszketés ízületi fájdalom hasi diszkomfortérzés hányinger hányás étvágytalanság sötét vizelet szürkés színű széklet

Autoimmun hepatitis diagnózisa emelkedett májenzimek (normális felsőhatár 2-5x emelkedése) IgG szaporulat (> g/l) Autoantitestek (1:40 titerben ANA, SMA, LKM1, SLA, AMA stb) pozitivitása. (Az AIH 20%-a autoantitest- negativ) májbiopszia (májbiopszia szükséges a kórisméhez, de a szövettani vizsgálat egyúttal a májkárosodás mértékét és előrehaladottságát is megmutatja). Jellemző az „interface hepatitis”, mononuclearis-plasmasejtes infiltráció. emelkedett májenzimek (normális felsőhatár 2-5x emelkedése) IgG szaporulat (> g/l) Autoantitestek (1:40 titerben ANA, SMA, LKM1, SLA, AMA stb) pozitivitása. (Az AIH 20%-a autoantitest- negativ) májbiopszia (májbiopszia szükséges a kórisméhez, de a szövettani vizsgálat egyúttal a májkárosodás mértékét és előrehaladottságát is megmutatja). Jellemző az „interface hepatitis”, mononuclearis-plasmasejtes infiltráció.

Autoimmun hepatitis típusai Az autoantitest profil alapján az AIH-nek három típusát különböztethető meg: 1.Lupoid hepatitis 2.főként gyermekekben 3.cryptogen cirrhosis Az autoantitest profil alapján az AIH-nek három típusát különböztethető meg: 1.Lupoid hepatitis 2.főként gyermekekben 3.cryptogen cirrhosis

Lupoid hepatitis 70 % nő, 40 év alatti. Panaszok:izületi panaszok, oligoamenorrhoea, fluktuáló sárgaság, cushingoid arc, striák, hirsutismus, acne. A betegség kezdete elhúzódó, % cirrhosis tünetei észlelhetők. ¾ részében társul más autóimmun kórképpel : RA, autoimmun thyreoditis, cryoglobulinaemia, ITP, alopecia, coeliakia, pleuritis, fibrotizáló alveolitis, uveitis, macroglobulinaemia, colitis ulcerosa (ilyenkor a PSC ki kell zárni!!!). Az esetek 10-15%-ban primer biliaris cirrhosissal (PBC), illetve primer sclerotizáló cholangitisszel (PSC) társulhat. Hepatitisben a következő antitestek jellemzőek: 70% ANA (antinukleáris antitest), 30 % SMA (simaizom ellenes antitest), 15% AMA (anti mitocondriális antitest) Genetikai markere:HLA A1, B8, DR3. Japánban a HLA DR4 jellemző, Európában eltérő prognozisú kórformát jelent:a betegek idősebbek, és ritkább a kezelés során a relapsus 70 % nő, 40 év alatti. Panaszok:izületi panaszok, oligoamenorrhoea, fluktuáló sárgaság, cushingoid arc, striák, hirsutismus, acne. A betegség kezdete elhúzódó, % cirrhosis tünetei észlelhetők. ¾ részében társul más autóimmun kórképpel : RA, autoimmun thyreoditis, cryoglobulinaemia, ITP, alopecia, coeliakia, pleuritis, fibrotizáló alveolitis, uveitis, macroglobulinaemia, colitis ulcerosa (ilyenkor a PSC ki kell zárni!!!). Az esetek 10-15%-ban primer biliaris cirrhosissal (PBC), illetve primer sclerotizáló cholangitisszel (PSC) társulhat. Hepatitisben a következő antitestek jellemzőek: 70% ANA (antinukleáris antitest), 30 % SMA (simaizom ellenes antitest), 15% AMA (anti mitocondriális antitest) Genetikai markere:HLA A1, B8, DR3. Japánban a HLA DR4 jellemző, Európában eltérő prognozisú kórformát jelent:a betegek idősebbek, és ritkább a kezelés során a relapsus

2 tipusú AI :2-14 éves kórban elsősorban Nyugat- Európában(Németország, Franciaország) észlelhető. Klinikailag agresszivabb lefolyású, fulmináns hepatitis, gyors progresszió jellemzi. Társul autóimmun kórkép: I típusú DM, thyreoditis, vitiligo, Alacsonyabb Ig szintek, különösen az IgA Markere az 1. típusú máj-vese microsomális antitest (anti-LKM1), ez a cytochrom P4502D6 microsomalis proteinnel reagál, melyet a krónikus C hepatitisben is észleltek :2-14 éves kórban elsősorban Nyugat- Európában(Németország, Franciaország) észlelhető. Klinikailag agresszivabb lefolyású, fulmináns hepatitis, gyors progresszió jellemzi. Társul autóimmun kórkép: I típusú DM, thyreoditis, vitiligo, Alacsonyabb Ig szintek, különösen az IgA Markere az 1. típusú máj-vese microsomális antitest (anti-LKM1), ez a cytochrom P4502D6 microsomalis proteinnel reagál, melyet a krónikus C hepatitisben is észleltek

2 típusú AI két alcsoportja a HCV pozitivitás jelenléte alapján 1.2/a –antiHCV negativ- fiatal nők, magas transaminase értékekkel, magas titerű LKM1 antitesttel, corticosteroidra adott jó válaszkészség 2.2/b- anti HCV, és HCV RNS pozitiv – idősebbek, gyakran férfiak, LKM1 titere,, transaminaseértékek alacsonyabbak, corticosteroidra kevésbé reagálnak mint Interferronra 1.2/a –antiHCV negativ- fiatal nők, magas transaminase értékekkel, magas titerű LKM1 antitesttel, corticosteroidra adott jó válaszkészség 2.2/b- anti HCV, és HCV RNS pozitiv – idősebbek, gyakran férfiak, LKM1 titere,, transaminaseértékek alacsonyabbak, corticosteroidra kevésbé reagálnak mint Interferronra

3 típusú autoimmun hepatitis fiatal nőknél fordul elő, korábban cryptogen cirrhosisnak is nevezték. Autoantitest: anti-SLA (oldható máj antigén ellenes antitest – ez az antitest a májsejt cytoplasmájában lévő citokeratinnak reagál) Kortikoszteroidra jól reagálnak fiatal nőknél fordul elő, korábban cryptogen cirrhosisnak is nevezték. Autoantitest: anti-SLA (oldható máj antigén ellenes antitest – ez az antitest a májsejt cytoplasmájában lévő citokeratinnak reagál) Kortikoszteroidra jól reagálnak

Differenciált diagnozis vírushepatitiszek gyógyszer (alfa-methyldopa, halotan, nitrofurantoin, salicil, oxifenitazin, INH alkohol Wilson kór PBC PSC alpha- 1- antitripszin hiány vírushepatitiszek gyógyszer (alfa-methyldopa, halotan, nitrofurantoin, salicil, oxifenitazin, INH alkohol Wilson kór PBC PSC alpha- 1- antitripszin hiány

Egyszerű diagnosztikus pontrendszer autoimmun hepatitisben ANF vagy SMA ≥1:40/ANF vagy SMA ≥1:80 1 pont LKM ≥1:40 2 / SLA pozitív 2 pont IgG >normál 1 / >1.1xnormál 1/ 2 pont Szövettan lehet AIH 1 / típusos AIH 1/ 2 pont Vírus hepatitis kizárása 2 pont ≥6: valószínű AIH, ≥7: definitív AIH Ha antitest negatív, akkor is felmerülhet az AIH valószínűsége! ANF vagy SMA ≥1:40/ANF vagy SMA ≥1:80 1 pont LKM ≥1:40 2 / SLA pozitív 2 pont IgG >normál 1 / >1.1xnormál 1/ 2 pont Szövettan lehet AIH 1 / típusos AIH 1/ 2 pont Vírus hepatitis kizárása 2 pont ≥6: valószínű AIH, ≥7: definitív AIH Ha antitest negatív, akkor is felmerülhet az AIH valószínűsége!

Kit kell kezelni? Az AIH jól kezelhető krónikus májbetegség. Kezelés nélkül a prognózis szerény. –5- és 10-éves túlélés 10-50% között Minden beteget kezelni kell: –Akinél biztos az AIH diagnózisa –Emelkedett a GOT, GPT –Emelkedett az IgG –Szövettanilag interface hepatitis ill. necroinflammatorikus aktivitása van Az AIH jól kezelhető krónikus májbetegség. Kezelés nélkül a prognózis szerény. –5- és 10-éves túlélés 10-50% között Minden beteget kezelni kell: –Akinél biztos az AIH diagnózisa –Emelkedett a GOT, GPT –Emelkedett az IgG –Szövettanilag interface hepatitis ill. necroinflammatorikus aktivitása van

Autoimmun hepatitis: terápiás stratégia 1. Megalapozott diagnózis 2. Szövettani gyulladás (biopsia) 3. Biokémiai aktivitás Autoimmun hepatitis: terápiás stratégia 1. Megalapozott diagnózis 2. Szövettani gyulladás (biopsia) 3. Biokémiai aktivitás

Az autoimmun hepatitis kezelése Standard kezelési stratégia Kezelés indítása: prednisolon vagy prednisolon+azathioprin I. fázis: Remisszió indukció II. fázis: Fenntartó kezelés Mindkét kezelés hasonlóan hatékony Kezelés indítása: prednisolon vagy prednisolon+azathioprin I. fázis: Remisszió indukció II. fázis: Fenntartó kezelés Mindkét kezelés hasonlóan hatékony

A standard kezelés kimenetele I. Remisszió Remisszió –Minden gyulladásos paraméter (ALT és IgG) és a szövettan normalizálódása –Elérhető 24 hónap alatt a betegek %-ában –Fenntartható 2 mg/kg azathioprinnel Relapszus –A májenzimek emelkedése a steroid csökkentésre vagy a kezelés kihagyására –Kezelés felfüggesztése után: 6 hónap 50%, 3 év 80%. –Teendő: standard kezelés újra, folyamatos fenntartó kezelés. –1. Kombinált steroid azathioprin –2. Kis dózisú steroid –3. Azathioprin egyedül Remisszió –Minden gyulladásos paraméter (ALT és IgG) és a szövettan normalizálódása –Elérhető 24 hónap alatt a betegek %-ában –Fenntartható 2 mg/kg azathioprinnel Relapszus –A májenzimek emelkedése a steroid csökkentésre vagy a kezelés kihagyására –Kezelés felfüggesztése után: 6 hónap 50%, 3 év 80%. –Teendő: standard kezelés újra, folyamatos fenntartó kezelés. –1. Kombinált steroid azathioprin –2. Kis dózisú steroid –3. Azathioprin egyedül

A standard kezelés kimenetele II Elégtelen válasz –A betegek kb %-a. –A standard kezelés alatt a betegség minden szempontból progrediál. –Alternatív kezelések, sz.e. májtranszplantáció –Teendők: –Ellenőrízni a diagnózist – overlap szindróma? –Ellenőrízni a compliancet –Specializált centrumba küldeni a beteget Elégtelen válasz –A betegek kb %-a. –A standard kezelés alatt a betegség minden szempontból progrediál. –Alternatív kezelések, sz.e. májtranszplantáció –Teendők: –Ellenőrízni a diagnózist – overlap szindróma? –Ellenőrízni a compliancet –Specializált centrumba küldeni a beteget

Az elégtelen terápiás válasz kezelése Korrekt a diagnózis? Overlap syndroma? –Ursofalk kiegészítés Ha korrekt a dg: Az eddigi kombináció nagyobb dózisban VAGY: Új gyógyszerek: 1. Steroid típusú –Prednisolon –Budesonid (Budenofalk) 2. Purin szintézis gátlók –Azathioprin –Mycophenolat mofetil (Cellcept) 3. Calcineurin gátlók –Tacrolimus (Prograf) –Cyclosporin (Sandimmun) Korrekt a diagnózis? Overlap syndroma? –Ursofalk kiegészítés Ha korrekt a dg: Az eddigi kombináció nagyobb dózisban VAGY: Új gyógyszerek: 1. Steroid típusú –Prednisolon –Budesonid (Budenofalk) 2. Purin szintézis gátlók –Azathioprin –Mycophenolat mofetil (Cellcept) 3. Calcineurin gátlók –Tacrolimus (Prograf) –Cyclosporin (Sandimmun)

A PBC betegek %-ában alakul ki Szekvenciálisan jelenhet meg, akármelyikkel kezdődhet Mindig kell gondolni rá, ha a PBC nem reagál teljesen UDCA-ra Immunoszuppressziv kezelést igényel, mint az AIH A PBC betegek %-ában alakul ki Szekvenciálisan jelenhet meg, akármelyikkel kezdődhet Mindig kell gondolni rá, ha a PBC nem reagál teljesen UDCA-ra Immunoszuppressziv kezelést igényel, mint az AIH

Primer biliaris cirrhosis Az interlobularis cholangiocyták szelektiv immun destrukciója! Etiológia ismeretlen (multifaktoriális) –Autoimmun patogenezis feltételezhető –Genetikai hajlam (ikrek) –Környezeti tényezők (baktériumok, xenobiotikumok, stb.) Női dominancia (9:1) Legfontosabb laborok –We, AlkP, koleszterin emelkedés –IgM emelkedés –Antimitochondrialis antitest pozitiv (90-95%) Az interlobularis cholangiocyták szelektiv immun destrukciója! Etiológia ismeretlen (multifaktoriális) –Autoimmun patogenezis feltételezhető –Genetikai hajlam (ikrek) –Környezeti tényezők (baktériumok, xenobiotikumok, stb.) Női dominancia (9:1) Legfontosabb laborok –We, AlkP, koleszterin emelkedés –IgM emelkedés –Antimitochondrialis antitest pozitiv (90-95%)

Klinikai manifesztációk Klinikai manifesztációkA PBC betegek 90 %-a nő, általában évesek. A PBC sokszor észrevétlenül kezdődik, a leggyakoribb tünet a bőrviszketés. Kezdetben icterus még nincs, a bőrön vakaródzás nyomai láthatók, a máj tapintható, az ultrahang vizsgálat hepato- és mérsékelt splenomegaliát mutat. Nem ritka a fokozott bőrpigmentáció. A sicca syndroma korai tünet lehet. A xanthomák, xanthelasmák a PBC jellegzetes manifesztációi. Súlyos probléma az osteoporosis. A betegek kb felében lehet extrahepaticus eltéréseket, kisérő betegséget észlelni. Gyakori az RA, DM, MCTD Sjögren szindróma és SLE társulása Scleroderma sokszor a CREST szindróma (calcinosis cutis, Raynaud-szindróma, oesophagus motilitási zavar, sclerodactylia, teleangiectasia) részeként fordul ELŐ Klinikai manifesztációkA PBC betegek 90 %-a nő, általában évesek. A PBC sokszor észrevétlenül kezdődik, a leggyakoribb tünet a bőrviszketés. Kezdetben icterus még nincs, a bőrön vakaródzás nyomai láthatók, a máj tapintható, az ultrahang vizsgálat hepato- és mérsékelt splenomegaliát mutat. Nem ritka a fokozott bőrpigmentáció. A sicca syndroma korai tünet lehet. A xanthomák, xanthelasmák a PBC jellegzetes manifesztációi. Súlyos probléma az osteoporosis. A betegek kb felében lehet extrahepaticus eltéréseket, kisérő betegséget észlelni. Gyakori az RA, DM, MCTD Sjögren szindróma és SLE társulása Scleroderma sokszor a CREST szindróma (calcinosis cutis, Raynaud-szindróma, oesophagus motilitási zavar, sclerodactylia, teleangiectasia) részeként fordul ELŐ

A PBC specifikus kezelése Ursodeoxycholsav (UDCA) –Dózis mg/kg –Biokémiai javulás, progresszió lassitása –A transzplantáció mentes túlélést megnyújtja! Corticosteroidok és egyéb immunszuppressziv szerek –Prednisolon javítja a biokémiát, rontja az osteoporosist –Budesonid+UDCA jó lehet korai esetekben, de még keresi a helyét Májtranszplantáció –Végstádiumú májbetegségben az egyetlen lehetőség –Indikáció: ha a bilirubin tartósan 100 umol/l felett van –5-éves túlélés: 80-85% –AMA pozitivitás megmarad, visszatérés esélye 15-20% Ursodeoxycholsav (UDCA) –Dózis mg/kg –Biokémiai javulás, progresszió lassitása –A transzplantáció mentes túlélést megnyújtja! Corticosteroidok és egyéb immunszuppressziv szerek –Prednisolon javítja a biokémiát, rontja az osteoporosist –Budesonid+UDCA jó lehet korai esetekben, de még keresi a helyét Májtranszplantáció –Végstádiumú májbetegségben az egyetlen lehetőség –Indikáció: ha a bilirubin tartósan 100 umol/l felett van –5-éves túlélés: 80-85% –AMA pozitivitás megmarad, visszatérés esélye 15-20%

A PBC tüneti kezelése -Viszketés –Cholestyramin –Rifampicin –Naltrexon, sertralin –OLTx -Fáradékonyság –Társuló tényezők (anaemia, hypothyreosis, diabetes, depressio kizárása ill. kezelése -Osteoporosis –Calcium mg/nap –D3 vitamin IU/nap –Bisphosphonatok (legtöbb adat alendronáttal van) –Rendszeres csontdenzitometria (DEXA 1-5 évente)! -Viszketés –Cholestyramin –Rifampicin –Naltrexon, sertralin –OLTx -Fáradékonyság –Társuló tényezők (anaemia, hypothyreosis, diabetes, depressio kizárása ill. kezelése -Osteoporosis –Calcium mg/nap –D3 vitamin IU/nap –Bisphosphonatok (legtöbb adat alendronáttal van) –Rendszeres csontdenzitometria (DEXA 1-5 évente)!

Primer sclerotizáló cholangitis Etiológia: ismeretlen –Genetikai tényezők: hajlamosít –Autoimmun: nincs antigén, nincs autoantitest, nem reagál ISU kezelésre –Infectio –Cholangiopathia Diagnózis : –Biokémiai tesztek –Képalkotók: MRCP, ERCP –Szövettan Etiológia: ismeretlen –Genetikai tényezők: hajlamosít –Autoimmun: nincs antigén, nincs autoantitest, nem reagál ISU kezelésre –Infectio –Cholangiopathia Diagnózis : –Biokémiai tesztek –Képalkotók: MRCP, ERCP –Szövettan

PSC- klinikai kép Férfi dominancia (2:1 ffi:nő) Az esetek %-ában gyulladásos bélbetegség Az esetek 50 %-ában már az első jelentkezéskor vannak klinikai tünetek Kb 30%-ban), tünetmentes (és csak a véletlenül felfedezett kóros májpróbák (ALP, GGT) hivhatják fel a figyelmet. Pruritus 70 %-ban, sárgaság 50%- ban, epekő 30%-ban alakul ki. A lázas periódusok a társuló bakterialis cholangitis következményei. Az ERCP tipusos képet ad, jellemző az extra- és intrahepatikus epeutak szabálytalan, körkörös szükülete, váltakozva tágulatokkal. Súlyos komplikációja a cholangiocellularis carcinoma (évente 1.5% kockázat). Biokémiai tesztek: AlkP, GPT, IgG, (IgG4?), IgM Autoantitestek :pANCA (26-94%),ANF (8-77%), SMA (0-83%) –Társulás AIH/PSC Férfi dominancia (2:1 ffi:nő) Az esetek %-ában gyulladásos bélbetegség Az esetek 50 %-ában már az első jelentkezéskor vannak klinikai tünetek Kb 30%-ban), tünetmentes (és csak a véletlenül felfedezett kóros májpróbák (ALP, GGT) hivhatják fel a figyelmet. Pruritus 70 %-ban, sárgaság 50%- ban, epekő 30%-ban alakul ki. A lázas periódusok a társuló bakterialis cholangitis következményei. Az ERCP tipusos képet ad, jellemző az extra- és intrahepatikus epeutak szabálytalan, körkörös szükülete, váltakozva tágulatokkal. Súlyos komplikációja a cholangiocellularis carcinoma (évente 1.5% kockázat). Biokémiai tesztek: AlkP, GPT, IgG, (IgG4?), IgM Autoantitestek :pANCA (26-94%),ANF (8-77%), SMA (0-83%) –Társulás AIH/PSC

PSC- kezelés Immunszuppressziv szerek –Prednisolon, budesonid, azathioprin, cyclosporin, tacrolimus, metothrexat, anti-TNF Antifibrotikumok –colchicin Epesavak –UDCA Egyéb –Nikotin, silymarin Az eddigi próbálkozások meglehetősen lehangolóak!! Immunszuppressziv szerek –Prednisolon, budesonid, azathioprin, cyclosporin, tacrolimus, metothrexat, anti-TNF Antifibrotikumok –colchicin Epesavak –UDCA Egyéb –Nikotin, silymarin Az eddigi próbálkozások meglehetősen lehangolóak!!

Egyéb kezelési lehetőségek PSC-ben - Epeutak endoscopos tágítása - Kevés a major striktura - Tartós antibiotikus kezelés - Májtranszplantáció - Új gyógyszeres lehetőségek - Új epesavak: norUDCA - Nukleáris receptor agonisták - Adhéziós molekula gátlók - Epeutak endoscopos tágítása - Kevés a major striktura - Tartós antibiotikus kezelés - Májtranszplantáció - Új gyógyszeres lehetőségek - Új epesavak: norUDCA - Nukleáris receptor agonisták - Adhéziós molekula gátlók

Köszönöm a figyelmet