Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Prof. Dr. ReuszGyörgy egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Prof. Dr. ReuszGyörgy egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest."— Előadás másolata:

1 Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Prof. Dr. ReuszGyörgy egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2 Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Reusz György Tory Kálmán

3 Polycystás vesebetegségek ARPKD ADPKD PKHD1 (génhordozás 1:65) 1: gyermekkorban CVE gyűjtőcsatorna… PKD1>PKD2 1: (5% sporadikus) A CVE 4. leggyakoribb oka CVE 50 (PKD1)-70 (PKD2) évesen gyűjtőcsatorna, distalis nephron…

4 ARPKD A veseparenchyma helyét cysták foglalják el ARPKD: Congenitalis májfibrosis A kóros fibrocystin protein (ld. később) a májat és a hasnyálmirígyet is érinti

5 Nephronophthisis Tubulointerstitialis nephropathia Cysták: a kéreg-velő határon, rendszerint kevés, nem igazi „cystás” vesebetegség! Klinikum Polyuria, polydypsia Anaemia (Normotensio) Veseelégtelenség kontroll 14 éves lány, nephronophthisis 13 éves fiú, nephronophthisis

6 Örökletes cystás vesebetegségek Közös pathomechanizmus?

7 ADPKD A fehérjék és a cilium történet

8 Protein-protein kapcsolódás (decorin, biglycan, Toll receptor) Protein-cukor kapcs. (selectin) Ligand kötődés Ligand kötődés, térbeli struktúra Acrosomális reakció során Ca beáramlást indukál Tyrosin (SH 1-4) PKA-C target G protein akt. Coiled coil régió Feszültség aktivált Ca/Na csatorna IgG- szerű (HGF receptor) PKD1 polycystin1 Tyrosin (SH 1-4) PKA-C target G protein akt. Coiled coil régió PKD2 polycystin2 fibrocystin polyductin

9 Polycystin-1 funkció: –mechanoszenzor/kemoszenzor 1.5 milliárd éve konzervált funkciók –Caenorhabditis elegans csillós érzékelő neuronok PKD1 és PKD2-t tartalmaznak –acrosomalis reakció - Ca influx –G protein jelátvitel szabályozása –sejtproliferáció szabályozása/gátlása

10 Polycystin-2 50% homológia a polycystin-1-gyel feszültség aktivált Ca csatorna COOH terminális régióval kapcsolódik a polycystin1-hez ER és sejtfelszíni lokalizáció

11 ARPKD 6p21.1-p12 régió 86 exon alternatív átírás/hasítás kb mRNS génproduktum: Polyductin/Fibrocystin sejtfelszíni receptor és/vagy szecernált protein, enzimaktivitással egér modell: egyes esetekben bal/jobb asszimetria hiánya

12 Annu. Rev. Physiol :83–113 A mutációért felelős fehérjék csillókra lokalizálódnak

13 PKD - a csillóbetegség? Tubulus sejteken 1-2 primér cilia C. elegans polycystin-1 és -2 a csillós neuroszenzorra lokalizált egér mutánsokon PKD és bal/jobb asszimetria hiánya: polaris, cystin egyes ARPKD egérhomológokban is bal/jobb asszimetria hiánya

14 A csilló-koncepció kibontása: a nephronphthisis történet

15 Nephronophthisis Tubulointerstitialis nephropathia Polyuria, polydypsia Anaemia (Normotensio) Veseelégtelenség További jellemzők –Változó öröklésmenet, syndromatológia Joubert, Bardet Biedl –Társuló anomáliák Máj Központi idegrendszer Retina Szaglás (Hallás) Situs inversus Kartagener syndroma

16 Nephronophthisis Sokféleség … és ciliák

17 Cystic Diseases of the Kidney Molecular Biology and Genetics Constantinos Deltas, PhD; Gregory Papagregoriou, MRes Arch Pathol Lab Med. 2010;134:569–582)

18

19 A csillók felépítése Annu. Rev. Physiol :83–113

20 egészséges mutáns

21 légzőrendszer primér csomóvese tubulus szaglóhámretina ívjárat

22 Egységesítő hypothesis Az örökletes cystás betegségek oka: – a ciliákat felépítő fehérjék, illetve az ahhoz kapcsolódó funkciók zavara Klinikai kép: függ attól, hogy az adott fehérje mely ciliákban fordul elő –szöveti specificitás –nephronophthisis átfedések –situs inversus, Kartagener –evolúciós példák

23

24

25 Ciliabetegség és vese: „iránytévesztés” EgészségesPKD Sutter, JLCM 141:91, 2003 Annu. Rev. Physiol :83–113

26 A nephrocystinek - csillófehérjék Nephrocystin 1-10 IFT-80 Nephrocystin 1,6,8, meckelin Nephrocystin 1,3,4,5,6, RPGR, RPGRIP1

27 Extrarenális tünetek más gének episztatikus hatása miatt NPHP1 homozigóta deléció 75% 25% + NPHP6, AHI1 heterozigóta mutáció Tory K et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:

28 Ciliabetegség és retina: transzportzavar

29

30 Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar

31 Madeline A Lancaster: Current Opinion in Genetics & Development 2009, 19:220–229 Tubulus sejt Hypocampalis neuronok sejttenyészetben Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar

32

33 Terápiás perspektívák

34 Intervenciós lehetőségek

35 Modell PCK patkány Pkd2 WS25/- egér Állatmodellek cAMP Humán ARPKD ADPKD

36 Hím Nőstény 10 hetes PCK VP receptor génkiütött patkány VP+/+ VP+/-VP-/- Wang. JASN, 2007

37 Wang JASN 16:846, 2005 PCK patkányok VP antagonista (tolvaptan) kezelése Hím Nőstény Kontroll

38 CFTR inhibítor terápia Li: Kid Int 66:1926, 2004 Magenheimer JASN 17:3424, 2006 Control CFTR inh C172 Forskolin induced MDCK cysts cAMP induced cystic Metanephric organ culture

39  F508/  F508 ADPKD és CYSTÁS FIBROSIS Enyhébb fenotípust eredményez O’Sullivan. AJKD 1998: 32: 976 Xu. J Nephrol 2006: 19: 529

40 ADPKD: Klinikai vizsgálatok TEMPO (V2 RA, Otsuka) Octreotide (Bergamo, Mayo) Sirolimus (Cleveland, Zurich) Everolimus (Germany, Novartis) HALT-PKD (ACEI vs ACEI+ARB)

41 Összefoglalás A cystás vesebetegségek a csillókat alkotó fehérjék működésének zavara következtében alakulnak ki A struktúra komplexitása és szöveti/szervi eloszlása magyarázza a szerteágazó tüneteket A struktúra és funkció jobb megismerése megteremtheti a terápiás beavatkozás lehetőségét A hosszantartó terápia mellékhatásai ne haladják meg az alapbetegség ismert rizikóit

42 Nephronophthisis diagnosztika Ismeretlen eredetű gyermekkori/fiatalkori veseelégtelenség („vesehypoplasia”) Jellegzetes tünetek: –Tubulointerstitialis nephropathia –Polyuria, polydypsia –Anaemia –(Normotensio) –Veseelégtelenség –Társuló szervi tünetek (máj, KIR, szem, situs inversus) –Familiaritás genetikai diagnózis lehetősége az I. sz Gyermekklinikán

43

44 A new spin on handed asymmetry Kyle J. Vogan and Clifford J. Tabin NATURE|VOL 397 | 28 JANUARY 1999 |www.nature.com

45 Cystás vesebetegségek: Örökletes Polycystás vesebetegség –(AD, AR) Juvenilis nephronophthisis-medullaris cystás vese komplexum Multiplex fejlődési rendellenességgel társuló cysták Autosom domináns –Sclerosis tuberosa –von Hippel–Lindau betegség X kromoszómához kötött, domináns –Orofaciodigitalis syndroma, I-es típus Autosom recesszív: –Meckel syndroma, Jeune-féle mellkasi asphyxiás dystrophia, –Zellweger cerebrohepatorenalis syndroma, –Goldston syndroma, stb. (glomerulocystás vesebetegség az esetek zömében) Kromoszóma rendellenességek –21 trisomia, 13 trisomia, 18 trisomia


Letölteni ppt "Cystás vesebetegségek diagnosztikája a genetika tükrében Prof. Dr. ReuszGyörgy egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest."

Hasonló előadás


Google Hirdetések