Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája Prof. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája Prof. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika."— Előadás másolata:

1 Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája Prof. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika

2 Az autoszóm domináns polycystas vesebetegség (ADPKD) a leggyakoribb monogénes nephropathia (1-2,5‰), általában felnőttkorban manifesztálódik, de kb. 2%-ban már gyermekkorban is jelentkezhet. elsősorban a vesék érintettek, gyakoriak a máj, pancreas cystak, cerebralis aneurismák. A dializáltak kb. 8-10%-át adják. Kapcsoltsági vizsgálatok genetikai heterogenitást jeleztek. Az autoszóm domináns polycystas vesebetegség (ADPKD) a leggyakoribb monogénes nephropathia (1-2,5‰), általában felnőttkorban manifesztálódik, de kb. 2%-ban már gyermekkorban is jelentkezhet. elsősorban a vesék érintettek, gyakoriak a máj, pancreas cystak, cerebralis aneurismák. A dializáltak kb. 8-10%-át adják. Kapcsoltsági vizsgálatok genetikai heterogenitást jeleztek. Az autosom recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD) egyike a legjelentősebb öröklődő nephropathiáknak gyermekkorban. Klinikai képe változatos, a súlyos korai gyermekkori formától az enyhébb, késői gyermekkori formáig terjedően. Incidenciája 1: Európában, penetranciája 100%. Génlocusa: 6p21-p12. Újabb neve: PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease 1. Az autosom recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD) egyike a legjelentősebb öröklődő nephropathiáknak gyermekkorban. Klinikai képe változatos, a súlyos korai gyermekkori formától az enyhébb, késői gyermekkori formáig terjedően. Incidenciája 1: Európában, penetranciája 100%. Génlocusa: 6p21-p12. Újabb neve: PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease 1.

3 PKD1 típus (16p13.3, 46 exon) a betegek kb %-ánál mutatható ki. Korábbi kezdet, agresszívebb klinikai lefolyás jellemzi, veseelégtelenség kb. 45%-nál ~50 év körül jelentkezik. 10% sporadikus, 90% familiáris. PKD1 típus (16p13.3, 46 exon) a betegek kb %-ánál mutatható ki. Korábbi kezdet, agresszívebb klinikai lefolyás jellemzi, veseelégtelenség kb. 45%-nál ~50 év körül jelentkezik. 10% sporadikus, 90% familiáris. A PKD2 típus (4q21-23, 15 exon) kb %-nál igazolódott. Veseelégtelenség gyakran:  70 év. A PKD2 típus (4q21-23, 15 exon) kb %-nál igazolódott. Veseelégtelenség gyakran:  70 év. Fehérje termékeik (polycystin-1 és –2) egy receptor/ion-csatorna komplex részei. Néhány esetben eddig ismeretlen gén szerepel. Az autoszóm recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD, 6p21-p12) nagyságú, 86 exonból áll, polyductin/fibrocystin. Az autoszóm recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD, 6p21-p12) nagyságú, 86 exonból áll, polyductin/fibrocystin.

4 Előfordulás 1:1000, egyik leggyakoribb örökletes betegség Előfordulás 1:1000, egyik leggyakoribb örökletes betegség Autoszomális domináns öröklődésmenet Autoszomális domináns öröklődésmenet A tünetek felnőttkorban manifesztálódnak A tünetek felnőttkorban manifesztálódnak Nagy polycystas vese Nagy polycystas vese >50% végstádiumú vesebetegség (ESRD)‏ >50% végstádiumú vesebetegség (ESRD)‏ Több szervet érintő betegség (máj ciszták, cerebrális aneurizmák)‏ Több szervet érintő betegség (máj ciszták, cerebrális aneurizmák)‏ Genetikailag heterogén (PKD1, PKD2)‏ Genetikailag heterogén (PKD1, PKD2)‏ Adult domináns polycystas vesebetegség (ADPKD)‏

5 Klinikai diagnózis Ultrahang Computer tomographia MRI

6 ADPKD normál vese polycystas vese

7

8 Polycystas vese (ADPKD)‏

9 ADPKD kétoldali óriás polycystás vese

10

11

12

13 A polycystin-1 (PC1) és polycystin-2 (PC2) fehérjék lokalizációja A PC1 és PC2 tansmembrán fehérjék Kálcium csatornaként funkcionálnak

14 PC1 PC2 A polycystin-1 (PC1) és polycystin-2 (PC2) fehérjék lokalizációja a vesében

15 Pathomechanizmus Károsodott intracelluláris Ca homeostasis, fokozott cAMP, MAPK és mTOR szignál fokozott sejtproliferáció és apoptozis adja a terápiás kisérletek alapját. Vasopressin (V2) receptor antagonisták Somatostatin analogok a gerincesek Gs és a Gi receptorain hatva gátolják a cAMP, OPC31260 szintézisét (a gerincesek V2 receptora) Tolvaptan (a human V2 receptor erős antagonistája) effektív volt ezekben a modellekben és a V2 receptor expressziójának csökkentése mellett kevéssé toxikus. A fázis 3 Tolvaptan klinikai trial jelenleg is megy. A hoszú hatású somatostatin analog gátolja a patkányok vese és máj cystás betegségét PCK patkányokban. Egy pilot study szerint hatásos human ADPKD-ban is és további klinikai vizsgálatok vannak folyamatban.

16 Mikor a GFR kezd csökkenni, a kezelésnek már nincs értelme NIH Consortium: MR mérések a vese volumenére a cysták méretére, GFR mérések mutációs analízis A vese volumen jó prediktor a vesefunkció csökkenésére, és a progresszió megítélésére Human PKD Study : ACE gátló ACE gátló+ARB hatás vizsgálata ADPKD-ben a vérnyomásra, a kimenetelre, a kreatininre és a halálozásra

17 Betegek és Módszer: 32 ADPKD-s család összesen 187 tagja, 2 ARPKD-s család összesen 13 tagja Betegek és Módszer: 32 ADPKD-s család összesen 187 tagja, 2 ARPKD-s család összesen 13 tagja Short Tandem Repeat (STR) marker vizsgálatok perifériás fehérvérsejtekből izolált DNS mintákon. A PCR-t gél-elektroforézis (AlfExpress) követte. Short Tandem Repeat (STR) marker vizsgálatok perifériás fehérvérsejtekből izolált DNS mintákon. A PCR-t gél-elektroforézis (AlfExpress) követte. PKD1 markerek: D16S663, KG8, D16S291. PKD1 markerek: D16S663, KG8, D16S291. PKD2 markerek: D4S1563, D4S2462. PKD2 markerek: D4S1563, D4S2462. ARPKD markerek: D6S436, D6S427, D6S1344, D6S245, D6S1714, D6S295. ARPKD markerek: D6S436, D6S427, D6S1344, D6S245, D6S1714, D6S295. Olyan STR markerekkel végezzük a kapcsoltsági analízist, melyek a betegséget okozó génben vagy szegélyező régiójában találhatók.

18 A PKD marker vizsgálatok gyakorlati alkalmazása: I. megerősíti a PKD1 klinikai formát KG8: II.1. II.3. III.3. III.2. III.1. IV.1. Két 16-os kromoszóma marker is megerősítette a betegség ezen kromoszómához köthetőségét, a III.2. családtag 32 éves korától dializált.

19 A PKD marker (D4S2462) vizsgálat gyakorlati alkalmazása: II. megerősítette a PKD2 formát I.2. II.1. II.2. III.1. III.2. III.3. III.4. IV.1. IV.2. IV.3. IV.4. Peritonealis dial. 72 éves kortól!

20 A PKD marker vizsgálatok gyakorlati alkalmazása: III. A II.3. anya csak gyermeke (III.3.) genotípusát akarja tudni (etikai kérdés!)‏ D16S291 I.1. II.1. II.2. III.1. III.2. II.3. II.4. III.3. A genetikai vizsgálat jelezte II.3.-nál is a valószínűleg génmutációs 16-os kromoszóma jelenlétét, ezt viszont ő tudni nem szeretné!

21 A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása IV. a PKD1-es forma miatt fontos: a III.6. is gyanazt a 16- os kr.-át hordozza, mint testvére (de egyelőre „csak” hypertoniás!)‏ D16S291: III.6. III.7. II.5. II.6. D16S663: III.6. III.7. II.5. II.6.

22 A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása. a PKD1-es forma miatt fontos: a gravid II.3. hordozza- e ugyanazt a 16-os kr.-át, mint testvére (kiderült, nem!)‏ I.1. I.2. II.1. II.2. II.3. III.1. III.2.

23 A PKD markervizsgálat gyakorlati alkalmazása a PKD1-es forma miatt: a II. és III. generáció, mivel mindegyik tagja a mutáns 16-os kromoszómát örökölte, in vitro fertilisatiot kér pozitív családtervezéséhez! I.1. II.1. II.2. II.3. II.4. III.1. III.3. III.2.

24 Autoszomális recesszív polycystas vesebetegség (ARPKD) Az ARPKD ritka genetikai rendellenesség. Gyakorisága populációnként változó, 1/ lakos közötti. Tünetei születéstől a serdülő korig, ritkán felnőtt korban jelentkeznek. Az ARPKD ritka genetikai rendellenesség. Gyakorisága populációnként változó, 1/ lakos közötti. Tünetei születéstől a serdülő korig, ritkán felnőtt korban jelentkeznek. Rendszerint csecsemőkori betegség, ekkor súlyos vese- és májtünetek az okai a morbiditásnak és mortalitásnak (ezért újabb angol neve: PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease-1). ( A ves é k szimmetrikusan megnagyobbodottak, a vese gy ü jtőcsatorn á inak é s a distalis tubulusoknak fusiform dilatatioja, valamint a m á j port á lis tri á szainak dysgenesise, portalis epe ú tproliferatio congenitalis fibrosissal k í sérve é szlelhető.) Rendszerint csecsemőkori betegség, ekkor súlyos vese- és májtünetek az okai a morbiditásnak és mortalitásnak (ezért újabb angol neve: PKHD1: polycystic kidney and hepatic disease-1). ( A ves é k szimmetrikusan megnagyobbodottak, a vese gy ü jtőcsatorn á inak é s a distalis tubulusoknak fusiform dilatatioja, valamint a m á j port á lis tri á szainak dysgenesise, portalis epe ú tproliferatio congenitalis fibrosissal k í sérve é szlelhető.)

25 ARPKD (PKHD-1) Terápia: oki egyelőre nincs (génterápia?)! A legtöbb csecsemő újszülöttkorban meghal. Azoknak, akik túlélik a csecsemőkort, esélyük van elfogadható életmódra a serdülőkorban gondos orvosi felügyelet mellett! Terápia: oki egyelőre nincs (génterápia?)! A legtöbb csecsemő újszülöttkorban meghal. Azoknak, akik túlélik a csecsemőkort, esélyük van elfogadható életmódra a serdülőkorban gondos orvosi felügyelet mellett!

26 ARPKD (PKHD-1) Az ARPKD foetalis jelei: Az újszülött/csecsemőkorban diagnosztizált esetek kb. 50%-ánál már a magzati UH is jelezte a kórképet (nagy vesék, a 13. héttől hyperechogenitás). Az újszülött/csecsemőkorban diagnosztizált esetek kb. 50%-ánál már a magzati UH is jelezte a kórképet (nagy vesék, a 13. héttől hyperechogenitás). A 20. héttől: az amniális folyadék kevés, ill. hiányozhat (oligohydramnion), akárcsak a magzati hólyag feltöltődése. A 20. héttől: az amniális folyadék kevés, ill. hiányozhat (oligohydramnion), akárcsak a magzati hólyag feltöltődése. Korrekt ARPKD magzati diagnosztika: direkt mutációs analízissel: jelenleg nem lehetséges, indirekt kapcsoltsági vizsgálattal: igen! Korrekt ARPKD magzati diagnosztika: direkt mutációs analízissel: jelenleg nem lehetséges, indirekt kapcsoltsági vizsgálattal: igen!

27 ARPKD (PKHD-1) Újszülöttkorban: Potter sy (mélyen ülő szemek, ellaposodott orr, kórosan rövid állkapocs csontok, alacsonyan ülő fülek, esetleg: végtag rendellenességek, és a kevés amniális folyadék miatti egyéb elváltozások) %-uk születéskor, vagy röviddel azután meghal. Újszülöttkorban: Potter sy (mélyen ülő szemek, ellaposodott orr, kórosan rövid állkapocs csontok, alacsonyan ülő fülek, esetleg: végtag rendellenességek, és a kevés amniális folyadék miatti egyéb elváltozások) %-uk születéskor, vagy röviddel azután meghal. Újszülöttkori halálokok: elsősorban a fejletlen tüdővel (pulmonális hypoplasia) kapcsolatosak, nem a veseelégtelenséggel (a tüdő növekedéséhez elegendő amniális folyadék szükséges!). Súlyos légzési distress, igen nagy vesék miatti korlátozott diaphragma mozgás. Egyéb komplikációk: pneumothorax, atelectasia, meconium aspiratio, bacterialis pneumonia, surfactant deficiencia. Újszülöttkori halálokok: elsősorban a fejletlen tüdővel (pulmonális hypoplasia) kapcsolatosak, nem a veseelégtelenséggel (a tüdő növekedéséhez elegendő amniális folyadék szükséges!). Súlyos légzési distress, igen nagy vesék miatti korlátozott diaphragma mozgás. Egyéb komplikációk: pneumothorax, atelectasia, meconium aspiratio, bacterialis pneumonia, surfactant deficiencia.

28 ARPKD (PKHD-1) Megnövekedett intraabdominális nyomás miatti csökkent táplálék felvétel, a kóros gastro- intestinális motilitás miatti kisebb absorptio és a krónikus, progresszív veseelégtelenség. Vese növekedési csúcs: 1-2 éves korban, stabilizálódás: 4-5 évesen! Megnövekedett intraabdominális nyomás miatti csökkent táplálék felvétel, a kóros gastro- intestinális motilitás miatti kisebb absorptio és a krónikus, progresszív veseelégtelenség. Vese növekedési csúcs: 1-2 éves korban, stabilizálódás: 4-5 évesen! Az újszülöttkort túlélő ARPKD-s gyermekek: A ventilláció sikeres elősegítése szignifikánsan megnöveli a túlélés esélyeit! Az 5 éves életben maradési arány 80-95% is lehet az első 4 élethetet túlélőknek. A vesék gondozása, a hypertonia kezelése gyakran a felnőttkorig segítheti elő a túlélést! A ventilláció sikeres elősegítése szignifikánsan megnöveli a túlélés esélyeit! Az 5 éves életben maradési arány 80-95% is lehet az első 4 élethetet túlélőknek. A vesék gondozása, a hypertonia kezelése gyakran a felnőttkorig segítheti elő a túlélést!

29 Kidney of a 2-year-old ARPKD child. Macroscopically, the organ displays multiple small cysts on its surface and is severely enlarged, measuring ~15 cm in its longitudinal axis. B, Drawing representing the diffuse and radial distribution of dilated collecting ducts throughout the cortex and medulla. C, Renal histology, showing dilation of collecting ducts

30 ARPKD (PKHD-1) ARPKD-s veseműködési rendellenességek: Nagy mennyiségű, nem koncentrált vizelet, polyuria, polydipsia. Nagy mennyiségű, nem koncentrált vizelet, polyuria, polydipsia. A dehydratio nagyobb a kockázata: A dehydratio nagyobb a kockázata: –Elhúzódó lázas állapotokban, hányás, hasmenés esetén –Ugyanezt okozzák: forró nyári napok, sport aktivitás, ez megelőzhető megfelelő vizfogyasztással! Hypertonia: kb. 80%-uknál, néhány hónapos kortól, gyakran súlyos. Ok: nem pontosan ismert ( csökkent vese vérátáramlás? RAS aktiválódás?) Az életkilátást rontja! Hypertonia: kb. 80%-uknál, néhány hónapos kortól, gyakran súlyos. Ok: nem pontosan ismert ( csökkent vese vérátáramlás? RAS aktiválódás?) Az életkilátást rontja! Hyponatraemia (a szabad víz kiválasztás zavara miatt?) Hyponatraemia (a szabad víz kiválasztás zavara miatt?)

31 ARPKD (PKHD-1) genetikája Az ARPKD-s betegek >99%- á n á l egyetlen g é n mut á ci ó i felelősek a t ü netek é rt. Recessz í v: vagyis mindk é t sz ü lőtől kell egy- egy mut á ci ó t ö r ö k ö lni a betegs é g jelenkez é s é hez. A g é n (helye: 6p21- p12) egyike a legnagyobb emberi g é neknek, mely minimum 86 k ó dol ó exonb ó l á ll membr á nprotein, a polyductin/fibrocystin.Az ARPKD-s betegek >99%- á n á l egyetlen g é n mut á ci ó i felelősek a t ü netek é rt. Recessz í v: vagyis mindk é t sz ü lőtől kell egy- egy mut á ci ó t ö r ö k ö lni a betegs é g jelenkez é s é hez. A g é n (helye: 6p21- p12) egyike a legnagyobb emberi g é neknek, mely minimum 86 k ó dol ó exonb ó l á ll membr á nprotein, a polyductin/fibrocystin. A g é n mut á ci ó k szinte csal á donk é nt v á ltozhatnak! Az egy-egy g é nmut á ci ó t hordoz ó „ carrier ” sz ü lők eg é szs é gesek!A g é n mut á ci ó k szinte csal á donk é nt v á ltozhatnak! Az egy-egy g é nmut á ci ó t hordoz ó „ carrier ” sz ü lők eg é szs é gesek!

32 A polyductin/fibrocystin fehérje sematikus ábrája

33 ARPKD (PKHD-1) genetikája Recesszív öröklődés sematikus ábrázolása: Recesszív öröklődés sematikus ábrázolása: Egy génmutációt hordozó, egészséges apaanya A szülői 6-os kromoszómák tovább öröklődésének lehetőségei: A magzat/újszülött lehetséges genotípusai N=normál PKHD-1 gént hordozó 6-os kromoszóma jele n =mutáns PKHD-1 gént hordozó 6-os kromoszóma jele

34 ARPKD (PKHD-1) genetikája Recesszív öröklődés esélyei: Recesszív öröklődés esélyei: –Ha mindkét szülő hordozza az ARPKD gén 1-1 mutációját (carrierek): 25% az esélye annak, hogy ARPKD-s gyermekük foganjon, 25% az esélye annak, hogy ARPKD-s gyermekük foganjon, 50% az esélye, hogy egy génmutációt hordozó, egészséges magzatuk legyen, 25% az esélye, hogy egy génmutációt sem hordozó, egészséges legyen az utód 25% az esélye, hogy egy génmutációt sem hordozó, egészséges legyen az utód

35 Ha ARPKD-s beteg társa carrier lenne 1 génmutációra, 50%- os valószínűséggel foganna egy génmutációs carrier és 50%- os valószínűséggel ARPKD-s beteg utód. Két ARPKD-s betegnek csak ARPKD-s gyermekük lehet! Ha ARPKD-e betegnek születne utóda olyan személytől, aki nem hordoz ARPKD-a génmutációt, mindegyik leszármazottuk egy génmutációt hordozó carrier lenne. ARPKD (PKHD-1) genetikája

36 Magzati diagnosztika ARPKD-s beteg családjában 1.III.1 kislány újszülöttkorban exitált ARPKD miatt, első beteg a családban! 2.Családvizsgálat kérésükre a gén STR markereivel, mely jelzi a génmutációs 6. kromoszóma öröklődését a családban mindkét ágon (carrierek). 3.Kiderül, hogy a beteg kislány nővére nem hordoz ARPKD génmutációt. 4.A szülők újabb gyermekvállalásukhoz kérik a magzati diagnosztikát (12. gestacios héten chorion boholy vétel, DNS extrakció.

37 Magzati diagnosztika eredménye ARPKD-s beteg családjában D6S436 (5’-végi) D6S1344 (intragenikus, 3’-vég felé) D6S1714 (intragenikus, 5’-vég felé) II.2. II.3. III.1. III.2. III.3. II.2. II.3. III.1. III.2. III.3. II.2. II.3. III.1. III.2. III.3. 1.Az 5’-végi D6S436-os és a két intragenikus marker (D6S1344 és D6S1714) informatívnak bizonyult a családban, és lehetővé tette a magzati diagnosztika elvégzését. 2.Az anya újabb terhessége kapcsán mind a három informatív marker azt jelzi, hogy a magzati mintából izolált DNS ugyanazt az apai és anyai 6-os kromoszóma öröklődését mutatja, mint amelyiket az ARPKD miatt elhunyt kislányuk esetében láthattunk. Ezért a magzat nagy valószínűséggel (>99%) szintén ARPKD-t örökölt.

38

39 Polycystás vese MRI felvétele

40 Polycystás vese pathologiai képe

41 A polycystás vesebetegségben érintett gének és fehérje termékeik PKHD1PKD2PKD1hibás gén 6p21-234q2116p13.3locus receptor (?)‏ ioncsatornareceptorfunkció 4074 As968 As4302 Asméret fibrocystinpolycystin-2polycystin-1fehérje kb5.6 kb14.5 kbmRNS exon 469 kb110 kD462 kDméret 6p21-234q2116p13.3locus


Letölteni ppt "Polycystas vesebetegségek klinikuma és genetikája Prof. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika."

Hasonló előadás


Google Hirdetések