Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

Az előadások a következő témára: "Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest"— Előadás másolata:

1 Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2 Polyuriás állapotok genetikája
Reusz György I. Sz. Gyermekklinika

3 Polyuriás állapotok elkülönítése
Polyuria (>3 l/24h) <250 mosmol/l Vizelet osmolaritás >300 mosmol/l Diabetes mellitus Koncetrálási próba ADH-szint, ADH próba Kórtörténet Alacsony se Na Nephrogen DI Centrális DI Primér polydipsia Öröklött X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2) Szerzett Obstruktív uropathia Kompenzáló polyuria Hypokalemia Hypercalcemia Gyógyszerek Öröklött AD, AR Fejlődési rendell. Septico-opt. Dyspl. Szerzett Trauma Tumor, infekció Psychogén Hypothalamus sérülés Gyógyszer

4 Vázlat A vasopressin/aquaporin tengely Diabetes insipidusok formái
Centralis Izolált, örökletes - AD, AR Egyéb örökletes betegségek része Renalis X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2) Egyéb polyuriával járó örökletes kórképek Bartter sy Nephronophtisis Speciális klinikai manifesztációk Hydronephrosis Calcium Kitekintés: a cilia-betegségek

5 Molekuláris mechanizmusok
H2O LUMEN H2O AQP3-4

6 Diabetes Insipidus Centralis
AVP hiány vagy az elválasztás zavara Örökletes Izolált AD AR Komplex rendellenesség része Szerzett Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, trauma

7 ADH (AVP) szintézis, szekréció
Polipeptid prekurzor: AVP+neurophysin+copeptin „hajtogatás-csomagolás” Transzport az axon mentén Mutációk: neurophysin ill. AVP régióban AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás” A felszaporodó granulumok a sejtek apoptózisához vezetnek „negatív domináns” effektus AR: csak az AVP hatás csökken kisebb receptoraffinitás

8 ADH (AVP) szintézis, szekréció

9

10

11

12 4é, DI 28 é, DI 28 é, K 4é, K

13 Terápia DDAVP Csecsemőkor?

14

15 Diabetes Insipidus Renalis

16 Diabetes Insipidus Renalis
Tünetek Öröklődés: X-recesszív (90%), sporadikus, AR ill. AD (10%) ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési zavar, obstipatio, láz, később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti stenosis) Labor hypernatraemia, hyperosmolaris serum, alacsony vizelet-osmolaritás,

17 Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus Presented with Bilateral Hydronephrosis: Genetic Analysis of V2R Gene Mutations Tae-Hyun Yoo, et al, Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp , 2006

18 Nephrogen diabetes insipidus 1
Nephrogen diabetes insipidus 1. A vasopresszin receptor működészavara X-hez kötött 90% Erik-Jan Kamsteeg and Bas W.M. van Balkom Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2000, 9:591±595

19 Nephrogen diabetes insipidus 2.
Aquaporin 2 csatorna mutáció Egyazon fehérje (eltérő) mutációi (10%) AD AR formák

20

21 Nguyen MK,· Nielsen ·S, Kurtz I: Molecular pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus Clin Exp Nephrol (2003) 7:9–17

22 NDI szindróma részjelenségeként

23 Nephrogenic Diabetes Insipidus in a Patient With L1 Syndrome: A New Report of a Contiguous Gene Deletion Syndrome Including L1CAM and AVPR2 Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

24 Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

25 Terápiás lehetőségek DDAVP hatástalan Terápia:
Hydroclorothiazid+Kalium Indomethacin vagy újabb NSAD Amilorid

26 Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu · et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817

27 Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817 Fig. 1 Height (solid line) and weight (dashed line) standard deviation scores of the patient before (up to 17 months of age) and after 10 months of COX-2 inhibitor treatment

28 Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidus
Horacio Lejarraga et al: Pediatr Nephrol (2008) 23:2007–2012

29 Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására

30 Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and Mechanism J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen* Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006

31 Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and Mechanism J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen* Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006

32 Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására
A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése okozza Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációja A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhez

33 Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban

34 Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban

35

36 Aqaporin-2 expreszió hypercalciuriában
kontroll hypercalciuria

37

38 Kitekintés: policisztás vesebetegségek
ARPKD ADPKD PKHD1 (carrier frequency 1:70) 1:10,000-20,000 Childhood ESRD Collecting duct… PKD1>PKD2 1:400-1,000 (5% sporadic) Fourth cause of ESRD ESRD 54 (PKD1)-74 (PKD2) yrs Collecting duct, distal nephron…

39 A sejtpolaritás zavara
Normal PKD Fischer, Nature Genetics, 38:21, 2006 Singla Science 313:629, 2006

40 Molekuláris mechanizmusok: cAMP szerepe
Polycystic Kidney Disease: Mechanisms and therapeutic insights Vicente E. Torres, IPNA, Budapest, 2007

41 Állatmodell Human Model ARPKD Pkd2WS25/- ADPKD mouse pcy NPHP3 PCK rat
cAMP cAMP cAMP

42 V2 receptor antagonisták hatása
DDAVP

43 PKD patkány tolvaptan kezelése
Wang JASN 16:846, 2005

44 Összefoglalás Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhez Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésén

45