Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest."— Előadás másolata:

1 Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2 Polyuriás állapotok genetikája Reusz György I. Sz. Gyermekklinika

3 Polyuriás állapotok elkülönítése Polyuria (>3 l/24h) Vizelet osmolaritás<250 mosmol/l>300 mosmol/l Kórtörténet Alacsony se Na Primér polydipsia Koncetrálási próba ADH-szint, ADH próba Centrális DI Nephrogen DI Psychogén Hypothalamus sérülés Gyógyszer Öröklött AD, AR Fejlődési rendell. Septico-opt. Dyspl. Szerzett Trauma Tumor, infekció Öröklött X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2) Szerzett Obstruktív uropathia Kompenzáló polyuria Hypokalemia Hypercalcemia Gyógyszerek Diabetes mellitus

4 Vázlat A vasopressin/aquaporin tengely A vasopressin/aquaporin tengely Diabetes insipidusok formái Diabetes insipidusok formái –Centralis Izolált, örökletes - Izolált, örökletes - AD, AR Egyéb örökletes betegségek része Egyéb örökletes betegségek része –Renalis X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2) Egyéb polyuriával járó örökletes kórképek Egyéb polyuriával járó örökletes kórképek Bartter sy Bartter sy Nephronophtisis Nephronophtisis Speciális klinikai manifesztációk Speciális klinikai manifesztációk Hydronephrosis Hydronephrosis Calcium Calcium Kitekintés: a cilia-betegségek Kitekintés: a cilia-betegségek

5 Molekuláris mechanizmusok H2O AQP3-4 H2O LUMEN

6 Diabetes Insipidus Centralis AVP hiány vagy az elválasztás zavara AVP hiány vagy az elválasztás zavara –Örökletes Izolált Izolált –AD –AR Komplex rendellenesség része Komplex rendellenesség része –Szerzett Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, trauma Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, trauma

7 ADH (AVP) szintézis, szekréció Polipeptid prekurzor: Polipeptid prekurzor: –AVP+neurophysin+copeptin –„hajtogatás-csomagolás” –Transzport az axon mentén Mutációk: neurophysin ill. AVP régióban Mutációk: neurophysin ill. AVP régióban AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás” AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás” –A felszaporodó granulumok a sejtek apoptózisához vezetnek –„negatív domináns” effektus AR: csak az AVP hatás csökken AR: csak az AVP hatás csökken –kisebb receptoraffinitás

8 ADH (AVP) szintézis, szekréció

9

10

11

12 4é, DI 4é, K 28 é, DI 28 é, K

13 Terápia DDAVP DDAVP Csecsemőkor? Csecsemőkor?

14

15 Diabetes Insipidus Renalis

16 Tünetek Tünetek –Öröklődés: X-recesszív (90%), X-recesszív (90%), sporadikus, sporadikus, –AR ill. AD (10%) –ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési zavar, obstipatio, láz, –később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti stenosis) Labor Labor –hypernatraemia, hyperosmolaris serum, alacsony vizelet- osmolaritás,

17 Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus Presented with Bilateral Hydronephrosis: Genetic Analysis of V2R Gene Mutations Tae-Hyun Yoo, et al, Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp , 2006

18 Nephrogen diabetes insipidus 1. A vasopresszin receptor működészavara X-hez kötött 90% Erik-Jan Kamsteeg and Bas W.M. van Balkom Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2000, 9:591±595

19 Nephrogen diabetes insipidus 2. Aquaporin 2 csatorna mutáció Aquaporin 2 csatorna mutáció –Egyazon fehérje (eltérő) mutációi (10%) –AD –AR formák

20

21 Nguyen MK,· Nielsen ·S, Kurtz I: Molecular pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidus Clin Exp Nephrol (2003) 7:9–17

22 NDI szindróma részjelenségeként

23 Nephrogenic Diabetes Insipidus in a Patient With L1 Syndrome: A New Report of a Contiguous Gene Deletion Syndrome Including L1CAM and AVPR2 Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

24 Noel B.B. Knops et al American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

25 Terápiás lehetőségek DDAVP hatástalan DDAVP hatástalan Terápia: Terápia: Hydroclorothiazid+Kalium Hydroclorothiazid+Kalium Indomethacin vagy újabb NSAD Indomethacin vagy újabb NSAD Amilorid Amilorid

26 Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu · et al : Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817

27 Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu et al : Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817 Fig. 1 Height (solid line) and weight (dashed line) standard deviation scores of the patient before (up to 17 months of age) and after 10 months of COX-2 inhibitor treatment

28 Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidus Horacio Lejarraga et al: Pediatr Nephrol (2008) 23:2007–2012

29 Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására

30 Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and Mechanism J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen* Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006

31

32 Terápiás lehetőség mutáns vasopressin receptor működésének javítására A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése okozza A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése okozza Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációja Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációja A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhez A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhez

33 Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokban

34

35

36 Aqaporin-2 expreszió hypercalciuriában kontroll hypercalciuria

37

38 Kitekintés: policisztás vesebetegségek ARPKD ADPKD PKHD1 (carrier frequency 1:70) 1:10,000-20,000 Childhood ESRD Collecting duct… PKD1>PKD2 1:400-1,000 ( 5% sporadic) Fourth cause of ESRD ESRD 54 (PKD1)-74 (PKD2) yrs Collecting duct, distal nephron…

39 Fischer, Nature Genetics, 38:21, 2006 Singla Science 313:629, 2006 A sejtpolaritás zavara NormalPKD

40 Molekuláris mechanizmusok: cAMP szerepe Polycystic Kidney Disease: Mechanisms and therapeutic insights Vicente E. Torres, IPNA, Budapest, 2007

41 Model PCK rat Pkd2 WS25/- mouse pcy mouse Állatmodell Állatmodell cAMP Human ARPKD ADPKD NPHP3

42 V2 receptor antagonisták hatása DDAVP

43 Wang JASN 16:846, 2005 PKD patkány tolvaptan kezelése

44 Összefoglalás Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhez Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhez Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésén Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésén

45


Letölteni ppt "Polyuriás szindrómák genetikája Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest."

Hasonló előadás


Google Hirdetések