Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért Tory Kálmán, Edgar Otto, Céline Becker, Rémi Salomon, Ahmet.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért Tory Kálmán, Edgar Otto, Céline Becker, Rémi Salomon, Ahmet."— Előadás másolata:

1 A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért Tory Kálmán, Edgar Otto, Céline Becker, Rémi Salomon, Ahmet Nayir, Friedhelm Hildebrandt, Corinne Antignac, Sophie Saunier Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika Inserm U983, Hôpital Necker, Paris

2 A gyermekgyógyászat sajátosságai A személyre szabott terápia ritka. Számos (~3000) mendeli öröklésmenetű betegség génje (és patomechanizmusa) nem ismert. A gén azonosításával a patomechanizmust is megismerhetjük : – a kettő kapcsolata itt egyértelmű (ez nem polimorfizmus!)

3 Nephronophthisis Krónikus tubulointerstitialis nephropathia Autoszómális recesszív, komplett penetrancia Rendszerint az első két évtizedben vezet veseelégtelenséghez A gyermekkori krónikus veseelégtelenség 6- 10%-áért felelős (!)

4 A nephronophthisis genetikailag igen heterogén – az esetek ~40%-ában még nem ismert a mutáns gén NPHP8 NPHP5 NPHP6 NPHP4 NPHP3 NPHP1 – 40% NPHP2 nem ismert, 43%

5 Cél: új nephronophthisis-gén identifikálása

6 Family 161 0,006% = 200kb

7 Results of Affymetrix 50k xba chip array

8 Chr8 (144Mb) 10Mb 76.6Mb 102Mb 1Mb Lod score: 3,6 1 gén (HNF4G), nincs mutáció 2 gén, nincs mutáció Lod score: 1,9+ 1 mikroszatellita marker homozigóta 6 gén, nincs mutáció az első kettőben Lod score: 3,7 3 gén, nincs mutáció 76.6Mb 102Mb Lod score: 2,8 2 gén, nincs mutáció

9 Chr8 (144Mb) 10Mb 76.6Mb 102Mb 1Mb Lod score: 3,6 1 gén (HNF4G), nincs mutáció Lod score: 1,9+ 1 mikroszatellita marker homozigóta 6 gén, nincs mutáció az első kettőben de végül mutáció a harmadikban!: MKS3 Lod score: 3,7 3 gén, nincs mutáció 76.6Mb 102Mb Lod score: 2,8 2 gén, nincs mutáció

10 A megtalált mutáció édesapa: c.2431 G>A, het édesanya: c.2431 G>A, het első érintett gyermek: c.2431 G>A, hom második érintett gyermek: c.2431 G>A, hom harmadik érintett gyermek: c.2431 G>A, hom kontroll

11 c.2431G>A - Mutáció vagy SNP? NukleotidFehérjeKontrollPolyphenSIFTevolúciós konz. c.2431G>A, hom p.G811S0/147 török, 0/188 más nemzetiségű kontroll 1,72 (possibly damaging) nem tolerált (C. elegans)

12 Az NPHP11 (MKS3) mutációjának frekvenciája nephronophthisis + májfibrosis: 5/62 (8%) nephronophthisis májfibrosis nélkül: 0/105

13 Változatos pleiotropia – MKS3 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma

14 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Változatos pleiotropia – MKS3

15 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Brancati et al., Hum Mutat, 2008 COACH szindróma Változatos pleiotropia – MKS3

16 MKS3 IdegrendszerVeseMájEgyébSzindróma Smith et al., Nat Genet, 2006 Meckel- Gruber szindróma Baala et al, Am J Hum Genet, 2007 Joubert szindróma Brancati et al., Hum Mutat, 2008 COACH szindróma Otto et al., J Med Genet, Boichis betegség Változatos pleiotropia – MKS3

17 mindkét allél funkcióvesztett a két allél legalább egyike hypomorph mindkét allél hypomorph Különböző típusú mutációk a különböző kórképekben

18 A kódolt fehérje, a meckelin Smith et al., Nat Genet, 2006

19 Összefoglalás Azonosítottuk a 11. nephronophthisis gént. A kódolt fehérje, a meckelin egy csillófehérjét kódol. Különböző súlyosságú mutációi más-más kórképhez vezetnek. Az exom-szekvenálás révén fel fog gyorsulni az új gének azonosítása mendeli kórképekben.

20 Köszönöm Inserm U983, Necker Corinne Antignac Sophie Saunier Rémi Salomon Marie-Claire Gubler Tiphanie Lacoste Olivier Gribouval Audrey Pawtowski Vincent Morinière Marion Delous Flora Silbermann

21 Az MKS3 allélok és a fenotípus közötti kapcsolat vad típus hypomorph funkcióvesztett MKS3 allél

22 Közös fenotípus – különböző gének Közös gén – különböző fenotípusok INPP5E TMEM216 AHI1 BBS13 BBS12 TTC8 BBS9 PKD1 CEP290 NPHP4 NPHP3 INVS NPHP1 PKHD1 GLIS2 NEK8 RPGRIP1l ARL6 IQCB1 TMEM67 BBS4 BBS5 DPP3 BBS6 BBS7 B1 BBS10 CC2D2A ARL13B TRIM32

23 Nincs Joubert-szindrómára utaló örlőfog-jel a vizsgált betegben pozitív kontrollF161-nincs őrlőfog-jel

24 50% 25% 50% 25% 12.5% x 12.5% = 1,5% A pozícionális klónozás 0,9% = 26Mb

25 Egyéb – 4% Joubert szindróma – 15% Az esetek felében változatos extra-renális tünetek társulnak a nephronohthisishez Izolált nephronophthisis – 53% Retinopathia (Senior-Løken szindróma) – 14% Máj – 8% Csont – 6%

26 Hogyan magyarázható a nephronophthisis kifejezett fenotípus-variabilitása genetikailag? I.Genetikai heterogenitás II.A mutáció típusa III.Második-locus mutációk/polimorfizmusok

27 Clinical diagnoses Neonatal polycystic kidney disease Juvenile/adolescent nephronophthisis Infantile nephronophthisis Senior-Loken syndrome Joubert syndrome Meckel Gruber syndrome Bardet-Biedl syndrome A cisztás vesebetegségek genetikai heterogenitásának és a fenotípusok divergenciájának köszönhetően a genotípus-fenotípus korreláció nem kézenfekvő! Genes ARL6 BBS4 BBS5 MKKS BBS7 TTC8 B1 BBS10 TRIM32 BBS12 BBS13 AHI1 TMEM216 CC2D2A ARL13B Genes PKHD1 PKD1 PKD2 NPHP1 INVS NPHP3 NPHP4 IQCB1 CEP290 GLIS2 RPGRIP1l NEK8 MKS3 BBS1 BBS2 INP55E


Letölteni ppt "A személyre szabott orvoslás csimborasszója: egy új gén azonosítása egyetlen család kedvéért Tory Kálmán, Edgar Otto, Céline Becker, Rémi Salomon, Ahmet."

Hasonló előadás


Google Hirdetések