Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi adjunktus.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi adjunktus."— Előadás másolata:

1 A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi adjunktus

2 A transzplantációs imunszuppresszió mai lehetőségei Dr Remport Ádám XV. Debreceni Nephrológiai Napok

3 Optimális transzplantációs immunszuppresszió Biztosítja a graft immunológiai stabilitását Szelektív, nincs immunológiai mellékhatása Nincs toxicus mellékhatása Tolerancia indukció, a terápia elhagyható.

4

5 Fenntartó immunszuppresszió - ( small molecule drugs ) Corticosteroidok I. jelátviteli út: – calcineurin inhibitorok ( CNI ) : –Cyclosporin-A ( CSA ) ( Sandimmun-Neoral ) –Tacrolimus ( TAC ) ( Prograf, és ennek 24 órás változata = Advagraf ) III. jelátviteli út – proliferációs signal inhibitorok ( PSI –k ) = mTOR inhibitorok : –Sirolimus ( SRL ) ( Rapamune ) –Everolimus ( EVL ) ( Certican ) Lymphocyta proliferatio gátlók : –Mycofenolsav készítmények Mycophenolate-mofetil ( MMF ) ( Cellcept ) Mycophenolate- Na, enterosolvens, ( MPA-EC )( Myfortic ) –Azathioprine ( AZA ) ( Imuran ) A transzplantációs immunszuppresszió készítményei

6 Az alloreaktív immunválasz és az immunszuppresszió Halloran P, N Engl J Med 2005;351:

7 indukciós készítmények - ( „protein drugs” ) T-sejt receptor ( TCR ) elleni készítmények: Polyclonalis antitestek : anti-thymocyta-globulinok ( ATG ) –Thymoglobuline –Fresenius-ATG ( Monoclonalis antitest : OKT-3 ( murin anti-CD3 ) ) IL-2R elleni monoclonalis antitestek ( anti-CD25 MAb ) : – Basiliximab ( Simulect ) – Daclizumab ( Zenapax ) A transzplantációs immunszuppresszió készítményei

8 Kombinált ISU kezdő terápia vesetranszplantált betegekben ( US, ) TAC/MMF 60% CsA/MMF 16%

9 Immunszuppresszív kombinációk a transzplantációt követő év végén ( US ) TAC/MMF 51% CsA/MMF 17%

10 Indukciós kezelés vese transzplantációban US, ( ) Total: 72% Thymogl.: 37%

11 Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ? Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége

12 Az immunszuppresszió központi szerepe a hosszútávú transzplantációs eredményekben Az alloreaktív immunválasz prevenciója : T-sejt és antitest mediált rejekció ( TCMR, AMR ) akut és krónikus Immunológiai mellékhatások: Infectiok, malignus betegségek Toxicitás: metabolikus, - diabetes, atherogenesis szervspecifikus, pl: VESE ( IF / TA ), máj, csontvelő Összegződése: hosszútávú graft- és betegtúlélés

13

14

15 Causes of graft failure CAN Non compliance Other Recurrence Vascular or technical Acute rejection From ANZDATA All grafts lost over 10 years 1996 to 2006 Excluding death with function which contributed to similar numbers of losses

16

17 Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ? Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége

18 Point Prevalence of Calcineurin-Induced Nephrotoxic Effects after Kidney–Pancreas Transplantation 961 kidney-transplant–biopsy specimens taken regularly from the time of transplantation to 10 years thereafter in 120 type 1 diabetics, all but 1 of whom had received kidney–pancreas transplants Nankivell et al., N Engl J Med 2003;349: % 100%

19 Effect of immunosuppression year Banff scores CSA-S & AZACSA-ME & AZACSA-ME & MMFTAC & MMF Tubular atrophy Chronic interstitial fibrosis * *** Nankivell Transplantation 2004 Nankivell, Transplantation 2004 SCR = subclinical rejection

20 mTOR inhibitorok: új lehetőség a hosszútávú graft- és betegtúlélés javítására? Hatékony az AR megelőzésére CNI-vel kombinálva Antiproliferatív Nem nephrotoxicus Nem indukál malignus betegséget Miért nem lett domináns a terápiában? IF/TA GFR

21 Problémák az mTOR inhibitorok alkalmazása során - de novo betegek CNI + SRL: additív nephrotoxicitás, 1-3 éves GFR alacsonyabb, mint CNI+MMF Korai mellékhatások: –Elhúzódó sebgyógyulás, lymphocele % Széles késői mellékhatás profil –Infektív: pneumonia, „SRL associated alveolitis” –Szájnyálkahártya ulceratio –Myelodepressio –Hyperlipidaemia –Proteinuria ( ? ) Kezdő therápia, CNI nélkül ??

22 Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ? Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége

23 The Efficacy Limiting Toxicity Elimination, the ( ELITE ) – „Symphony” trial Reducing toxicities in renal transplant patients: the largest prospective de novo kidney transplant study 1645patients 83sites 15countries Germany Spain Turkey Brazil Czech Republic Sweden Israel Austria Belgium Mexico Australia UK Greece Canada Poland Number of patients enrolled Ekberg H et al., N Engl J Med 2007; 357:

24 Symphony study Design Tx 6 mo 12 mo Daclizumab Low-dose CsA MMF Steroids B 50–100 ng/ml Low-dose SRL D MMF Steroids Daclizumab 4-8 ng/ml Low-dose TAC MMF Steroids Daclizumab 3-7 ng/ml C ng/ml for 3 mo, ng/ml thereafter Normal-dose CsA MMF Steroids A

25 Biopsy-proven acute rejection (BPAR) NS difference between normal CsA and low CsA mo post-Tx BPAR (% of patients) p < ITT population, excl. borderline Normal-dose CsA Low-dose CsA Low-dose TAC Low-dose SRL 0

26 Renal function (GFR; Cockcroft-Gault) p < p = p < NS difference between normal CsA and low CsA mo post-Tx GFR (Cockcroft Gault) (ml/min) Normal-dose CsA Low-dose CsA Low-dose TAC Low-dose SRL ITT population 100

27 Low-dose TACLow-dose SRL p = p = % 93% 94% 89% mo post-Tx Graft survival (%) mo post-Tx Patient survival (%) p = NS 97% 98% 97% Normal-dose CsALow-dose CsA Graft and patient survival ( 12 mo )

28 A „Symphony” vizsgálat 3 éves eredményei – GFR c FU - enrolled n = 955 FU - ITT: n = 954 GFR (Cockroft G) ml/min

29 „2.1. We recommend using a combination of immunosuppressive medication as maintenance therapy including a CNI and an antiproliferative agent with or without corticosteroids ( 1B) 2.2. We suggest that tacrolimus be the first-line CNI used (2A) 2.3. We suggest that mycophenolate be the first-line antiproliferative agent (2B) „ Am J Transplant, 2009; 9 (Suppl 3): S10-S13 Kidney Disease – Improving Global Outcomes: KDIGO Clinincal Practice Guideline for the care of Kidney Transplant Recipients

30 Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ? Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége

31 31 De novo Késői konverzió Korai konverzió 1 2–6 >6 A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( mTOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Transzplantációtól eltelt idő (hónap) PSI, CNI minimalizálással / eliminációval PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

32 32 De novo Késői konverzió Korai konverzió 1 2–6 >6 A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( mTOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Transzplantációtól eltelt idő (hónap) Everolimus + CNI eliminációval vizsgálatok folyamatban PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

33 33 De novo Késői konverzió Korai konverzió 1 2–6 >6 A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( mTOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Transzplantációtól eltelt idő (hónap) Sirolimus + CNI eliminációval vizsgálatok : „Spare the Nephron”( renal ) - ATC 2008 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

34 Mean % Change in Calculated GFR Baseline GFR mL/min ± SEM Mean Percentage Change ( ± SEM) P=0.027 Baseline to Month ± ± ± 1.5 *Subgroup of MMF/CNI N=118 N=121N=95 „Spare the Nephron”( Renal ) 12month data ATC -Toronto 2008

35 Spare the Nephron ( renal ) - Efficacy Outcomes MMF/CNI MMF/SRL* N = 148 TOTAL N = 150 MMF/TAC N = 119 Biopsy-proven acute Rejection Days from randomisation, mean (SEM) Death Graft loss 10 (7%) (5.8) 0 (0%) 3 (2%) 10 (7%) (5.3) 3 (2%) 4 (3%) 8 (7%) (4.9) 2 (2%) 3 (3%) *P= NS for MMF/SRL vs. MMF/CNI. ATC -Toronto 2008

36 A problémák megoldása: még újabb immunszuppresszív gyógyszer?

37 Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Halloran P, N Engl J Med 2005;351:

38 Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Bázis immunszuppresszív készítmények: Sotrastaurin ( AEB071): protein-kináz C inhibitor, –Fázis II, Tacrolimussal kombinációban eredményes, –Koverzió után Tac helyett mycophenolate-tal nem. CP-690,550: Janus-kináz (JAK) -3 inhibitor, CNI helyett, tacrolimussal öszehasonlítva – fázis II. folyamatban

39 Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Monoclonalis antitestek: –Anti-CD52: alemtuzumab, CLL –terápiában regisztrált –Humanizált LFA-3-Ig: alefacept – psoriasisban regisztrált –Anti-CD20: rituximab, B-sejtes NHL-ben regisztrált, elsősorban anitest-mediált rejectio kezelésére –Eculizimab, „C5-membrane-attack” gátló, refrakter anitest- mediált rejectio kezelésére

40 Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Monoclonalis antitestek: –2.gen.CTLA-4-Ig, belatacept ( LEA29Y ) a 2. jelátviteli út – az ún. kostimulációs út, CD28-CD80/86 – gátlására. –Sikeres fázis II. vizsgálat, CNI helyett bázis therápiaként havi 1x iv., azonos graft-túlélés, jobb eGFR. 1 –Fázis III. vizsgálat: IM , „BENEFIT” Simulect + Belatacept MI / LI + MMF vs. Simulect +CSA + MMF, endpoint: graft histológia + iothalamate mGFR. 2 1.,Vincenti F, Larsen C, Durrbach a et al. N Engl J Med 2005 ; 353: , Vincenti F., Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl., 2010, 10; 3:535-46

41 IM , „BENEFIT” - eredmények Vincenti F., Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl., 2010, 10; 3: p< 0,001

42 IM , „BENEFIT” - eredmények Vincenti F., Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl., 2010, 10; 3:535-46

43 IM , „BENEFIT” - eredmények –Azonos 1 éves graft – és betegtúlélés, –A MI belatacept ágban sign. több AR, DE: 12 hónapnál: sign. jobb mGFR, eGFR és histológia !! –hasonló biztonsági paraméterek, –kivéve: belatacept ágakban 1-1 beteggel több PTLD

44 A vesetranszplantáció hosszú távú eredményei nagymértékben összefüggenek az immunszuppresszív therápiával. Az eredményesség szempontjából a CNI – különösen a tacrolimus – alapú immunszuppresszió - még mindig „ gold standard „ - nak számít, MMF- vel történő kombinációban Összefoglalás

45 A CNI nephrotoxicitással összefüggő vesegraft-dysfunctio és – veszteség sikeres megelőzéséhez : a korai ( TX után hónap közötti ) CNI-mTOR inhibitor konverzió látszik járható útnak: mind sirolimussal, mind everolimussal jelenleg számos ilyen klinikai vizsgálat folyik. CNI mentes, hatékony fenntartó immunszupresszió biztosítására egyelőre a belatacept ígéretesnek látszik. Továbbra is hiányoznak a megbízható és könnyen követhető immunológai markerek az optimális, személyre szabott immunszupresszív therápia kialakításához Összefoglalás

46

47 40 – 5455 – Projected Life Expectancy in ESRD Patients Cleared for Transplant –39 Patient age (years) Projected life expectancy (years) Living transplant Non-ECD transplant Maintenance dialysis (cleared for transplant) ECD transplant Schold JD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:532–8 ESRD = end-stage renal disease ECD = expanded criteria donor Treatment (transplant or maintenance dialysis) after 2 years of dialysis following onset of ESRD

48 Köszönöm a figyelmet!


Letölteni ppt "A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi adjunktus."

Hasonló előadás


Google Hirdetések