A gyógyszerengedélyezést szabályozó irányelv-rendszer Kőszeginé Szalai Hilda

A gyógyszerengedélyezés feltételei A hatást és biztonságot bizonyító dokumentáció (preklinikai és klinikai vizsgálatok eredményei, GLP és GCP megfelelőség, irodalmi adatok) A megfelelő minőséget és a gyártás GMP megfelelését igazoló dokumentáció (a forg.kívánt gyógyszer minősége tételről tételre állandó, azonos a klinikai tételekével és a gyártástól a lejárati idő végéig nem változik jelentősen; a minőség célja a hatás és biztonságosság fenntartása)

Az EMEA, mint az európai gyógyszerértékkelés és felügyelet központja Értékelő hivatal (az engedélyt az EU Bizottság Gyógyszerügyi Bizottsága adja ki) Inspektorátus ( CAP gyártásának ellenőrzése + minőségi kifogások kivizsgálása) PMF-ek, AMF-ek értékelése és bizonylatolása EU szintű mellékhatás-figyelés Irányelvek kidolgozása

Az EMEA Szervezete Ügyvezető igazgató Igazgatótanács (pénzügyi felügyelet) Bizottságai: CHMP CVMP COMP HMPC (Herb.Med.Pr. Comm.)

A CHMP Munkabizottságai EWP: Efficacy Working Party SWP: Safety Working Party QWP: Quality Working Party (közös a CVMP-vel) BWP: Biologicals Working Party VWP: Vaccines Working Party BPWG: Blood Products Working Party PhVWP: Pharmacovigilance Working Party SAWP: Scientific Advice Working Party

Az irányelvek típusai EMEA irányelvek CHMP irányelvek CHMP/QWP /EWP stb irányelvek ICH irányelvek Az USA, Japán, és az EU gyógyszerengedélyező hatóságai és a 3 régió gyógyszergyártóinak szervezetei vesznek részt az együttműködésben 1990 óta

Az ICH irányelvek 5 lépcsős folyamatban (konszenzus a kiválasztott, harmonizálandó témában a szakértői csoporton (EWG) belül; az ügyvezető bizottság jóváhagyása; konzultáció a 3 régióban; aláírás; bevezetés) Q Minőség S Biztonság E Hatásosság M Multidiszciplináris

A multidiszciplináris ICH irányelvek M1:Orvosi terminológia M2:A hatóság számára benyújtott információ elektronikus átvitelének egységesítése (eCTD) M4: CTD Közös Műszaki Dokumentáció M5: Szabványos Adatelemek a gyógyszerkompendiumok számára (EU: Standard Terms)

A gyógyszerminőségre vonatkozó ICH irányelvek 9 témakörben dolgozott ki irányelveket az ICH; a 10. tervezett témakör a „Minőségügyi Rendszerek” címet viseli Q1Stabilitási irányelvek

Stabilitás A gyógyszer a lejárati idő végéig és a felbontást követő felhasználás teljes időtartama alatt őrizze meg a teljesítőképességét (hatás/ártalmatlanság) A lényeges termékjellemzők a javasolt tárolási körülmények között tárolva megadott értékek között maradjanak A stabilitást a kifejlesztés során végzett kísérletekkel és formális stabilitásvizsgálatokkal kell igazolni

Stabilitásvizsgálatok a termék hatása/ártalmatlansága szempontjából lényeges, és változásra hajlamos jellemzőket stabilitásjelző módszerekkel kell követni hatóanyagtartalom, bomlástermék, funkcionalitás (kifúvásonkénti dózis, rediszpergálhatóság, kioldódás, szétesés, részecskeméret) küllem, tartósítószer/antioxidáns, mikrobiológia, nem adszorbeált vírus, vízvesztés

A Q1A irányelv előírásai Új hatóanyagok, új készítmények stabilitása A stabilitásvizsgálatok típusai - stressz (hő, fény, oxidatív, sav-bázis) - hosszútávú (a majdani tárolási körülmények között) - gyorsított (10-20 fokkal a hosszútávú felett) - átmeneti ( a hosszútávú és gyorsított között)

A Q1A irányelv előírásai Hosszútávú vizsgálatok: 25+/-2 60% RH 40% RH (féligáteresztő) 30+/-2 65% RH 35% RH (féligáteresztő) 5+/-3 -20+/-5

A Q1A irányelv előírásai Stressz: bomlási utak feltárása, módszerek alkalmasságának megállapítása Gyorsított: a hosszútávú adatok extrapolálhatósága az előírt tárolási körülményektől való eltérések hatásának felmérése Átmeneti: ld. gyorsított

A Q1A irányelv előírásai A stabilitásvizsgálatokba bevonandó tételek száma (3) A stabilitásvizsgálatokba bevonandó tételek mérete (laboratóriumi, félüzemi, teljes): legalább félüzemi (hatóanyag) 2 legalább félüzemi, a 3. lehet kisebb (termék)

A Q1A irányelv előírásai A vizsgálatok sűrűsége A benyújtáskor szükséges minimális csomag (hosszútávú 1 év, gyorsított /átmeneti fél év) Vállalások A jelentős változás fogalma a gyorsított vizsgálatban:5% tartalomban, bomlástermék/fizikai jellemzők/ funkcionalitás/ küllem a specifikáción túl, bizonyos változások elfogadhatók Anyagmérleg, statisztikai értékelés, külön irányelv az értékelésről

A „létező” hatóanyagok és ezeket tartalmazó készítmények CPMP irányelv Hatóanyag: nem-gyógyszerkönyvi: kell formális stabilitás-vizsgálat gyógyszerkönyvi: csak akkor kell, ha újravizsgálati-időt akar megadni a gyártó stressz:irodalmi adat is beadható ht: 2 teljes tétel vagy 3 félüzemi 6 hónap

A „létező” hatóanyagok és ezeket tartalmazó készítmények Konvencionális gyógyszerformák: 2 félüzemi Kritikus gyógysz.formák:3, amiből 2 félüzemi 6 hónap hosszútávú, ha 25 fokon végzik

Q1B: Új hatóanyagok és termékek fotostabilitása A stresszstabilitás-vizsgálat egyik fajtája Kifejlesztés:forszírozott, célja a bomlási utak felmérése, módszerek validálása Megerősítő: formális, előírt standardizált körülmények, célja a gyártás és tárolás közbeni fényvédelem szükségességének megállapítása

Q1C Új gyógyszerformák stabilitásvizsgálata Az originátor új gyógyszerformát fejleszt 6 hónap hosszútávú és gyorsított adattal beadható

Q1D Közrefogás és mátrixképzés Redukált vizsgálati tervek: közrefogás Lehetőleg csak egy jellemző változzon Pl. 1 ml oldat 3 hatáserősségben ugyanabban az ampullában Proporcionális v. kvázi proporcionális összetételű, különböző hatáserősségű tabletták azonos méretű és anyagú buborékcsomagolásban A szélsőségek gondos kiválasztása

Q1D Közrefogás és mátrixképzés Hasonló termékek (hatáserősség-különbség, töltettérfogat-különbség, kis különbség az összetételben (aroma)) a tételek nem mindegyikét kell minden vizsgálati pontban vizsgálni

További stabilitási irányelvek Q1E A stabilitásvizsgálatok kiértékelése A grafikus és statisztikai értékelés módja Az extrapolálás részletes szabályai Q1F A III. és IV klímazónában forgalmazni kívánt gyógyszerek stabilitásvizsgálata Q5C A biológiai készítmények stabilitásvizsgálata CPMP: A végtermékek lejárati idejének kezdete CPMP: A felhasználás közbeni stabilitás

Felhasználáskori stabilitás Többadagos készítmények Hosszantartóan adagolt egyadagos készítmények A felhasználást szimuláló terv Propofol CHMP: Gyógyszerek tárolási utasítása (milyen stabilitásvizsgálati csomagra milyen tárolási utasítás adható) CHMP:Módosításokhoz szüksége stabilitásvizsgálatok

ICH Q2 Q2A A validálás terminológiája Q2A A validálás módszertana Nincsenek kiegészítő CHMP irányelvek

ICH Q3 Szennyezésvizsgálatok Q3A Az új hatóanyagok szennyezői - a szennyezők osztályozása szervetlen: gyógyszerkönyvi módszerek követelmények, katalizátorokra:CHMP irányelv-tervezet, illékony szerves: Q3C egyéb szerves szennyezők: toxikológiai alapon

ICH Q3A Szennyezésvizsgálatok Nem illékony szerves szennyezők: genotoxikus: CHMP irányelv 1,5 mikrogram/nap nem-genotoxikus: jelentési küszöb: mérni és beszámítani az összesbe azonosítási küszöb: szerkezetét megadni minősítési küszöb: toxikológiailag jellemezni

ICH Q3 Szennyezésvizsgálatok 2g vagy az alatt 2g fölötti Jel. küszöb 0,05% 0,03% Azon.küszöb 0,10%v.1mg 0,05% Min.küszöb 0,15%v.1mg 0,05% Összes: A Ph.Eur. cikkelyei és az ICHQ3A viszonya

ICHQ3B Készítmények szennyezői: A készítményben csak a bomlástermékeket, a hatóanyag és segédanyagok ill. csomagolóanyagok reakciójából származó anyagokat kell vizsgálni. Jelentési, azonosítási és minősítési küszöbértékek a napi dózistól függően. Az összes bomlástermékre nincs egységes követelmény

Q3C Oldószermaradékok: I.: humán karcinogén, kerülendő 2ppm II.: állatokban karcinogén v.neurotoxikus v.teratogén, PDE alapján határérték a napi bevitelre, hexán, metanol, toluol III.: PDE>50mg/nap etanol etilacetát, propanol

További ICH irányelvek Q4: a 3 régió gyógyszerkönyveinek harmonizálásáról, a gyógyszerkönyvi előírások kicserélhetőségéről és kölcsönös elismeréséről szóló irányelv A PDG csoport munkaprogramjára a Q4 EWG tesz javaslatot Nincsenek kiegészítő CHMP irányelvek

További ICH irányelvek Q5 A biotechnológiai és biológiai készítmények Q5A A humán éa állat eredetű sejtvonalak felhasználásával előállított biotechnológiai készítmények vírusbiztonságának értékelése Q5B Az r DNS technológiával előállított proteinek gyártására használt sejtvonalak expressziós szerkezetének analízise Q5C Biotechnológiai termékek stabilitása Q5D A biotechnológiai termékek előállítására használt sejtek kinyerése és jellemzése Nagyszámú BWP irányelv: Biotechnológiai termékek összehasonlíthatósága (nem-klinikai, klinikai, minőségi szempontok)

További ICH irányelvek Q6 Hatóanyagok és készítmények specifikációja Specifikáció (felszabadításkori, lejárati) követelmények+vizsgálati módszerek a tervezés és fejlesztés képezi alapját Periódikus vizsgálatok,paraméteres felszabadítás Gyártásközi ellenőrzések A Q6 és a Q4 kapcsolata CHMP:Növényi gyógyszerek specifikációja, Adagolható inhalációs készítmények specifikációja

További ICH irányelvek ICH Q7A hatóanyagok GMP-je A készíttmények előállítására vonatkozó GMP-t az EMEA Inspekciós Szolgálat Csoportja dolgozza ki és az Európai Bizottság az EUDRALEX kötetben teszi közzé.

További ICH irányelvek ICH Q8 A gyógyszerészeti fejlesztés „ minőség a tervezés által”, „tervezési tér” Jelenleg a fejlesztés során megállapítják az ideális gyártási paramétereket és erre validálják a gyártást. A jövőben a fejlesztés során megállapítják azokat a határokat, melyek között változtatható a gyártási paraméterek, anélkül, hogy a termék minősége károsodna. A gyártási folyamatok robusztusságának értékelése, a paraméter-kombinációk értékelése, a validálás komplexebb, módosítások számának csökkenése, PAT

További ICH irányelvek ICHQ9 Kockázatkezelés a gyártók döntési rendszerébe, a fejlesztés és gyártás során, és a dokumentáció összeállításában és értékelésében egyaránt alkalmazni kell a kockázat-elemzés és -kezelés módszertanát.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

Miért foglalkozunk a hatóanyagok szennyezőivel? A szennyezések értékelésének fő szempontja a gyógyszer hatását és relatív ártalmatlanságát befolyásoló képességük Az ipar figyelembe tudja venni a hatóanyagok tartalmi értékét a gyártás során(GMP, faktorozás) víz, alkáli és alk.földf.-sók: nem toxikusak, de hatásuk lehet a készítmény jellemzőire, így közvetetten a hatásra/ártalmatlanságra nehézfémek ( katalizátorok), arzén, szerves szennyezők (oldószer, egyéb szerves szenny.) közvetlen hatás a készítmény toxicitására

A szerves szennyezők toxicitáson alapuló korlátozása A rokon vegyületek minősítésen alapuló korlátozása az ICH irányelvek szerint a preklinikai és klinikai vizsgálatokban használt hatóanyagtételek szennyezésszintjein alapuló határértékek megállapítása. egyéb eljárással történő minősítés A genotoxikus szennyezők korlátozása a CHMP irányelv-tervezet elvei szerint

Az ICH irányelv követelményei Az ICH követelmények a specifikációval szemben támasztott követelmények A specifikációban saját határértékkel fel nem tüntetett szennyezések egyenként legfeljebb 0,05-0,1%-ban lehetnek jelen a hatóanyagban. E felett azonosítani és a specifikációban fel kell tüntetni, és egyedi határértékhez kell kötni a szennyezőket. Az azonosítástól csak kivételes esetben lehet eltekinteni.

Az ICH irányelv követelményei 0,05-0,15% felett a szennyezőket toxikológiai szempontból minősíteni kell. A szennyezők összmennyiségét rögzíteni kell. Az összmennyiség mérése során a jelentési küszöb (0,03-0,05%) feletti szennyezőket kell figyelembe venni.

Mit kell a dokumentációnak tartalmaznia ? Annak igazolását, hogy specifikáció megfelel az ICH követelményeknek A specifikációt (minőségi követelmények és vizsgálómódszerek) A szennyezésprofil feltárásának és igazolásának adatait; a hatóanyag-szintézis és -tisztítás valamennyi lépését, a kiindulási anyagok és reagensek minőségét A vizsgálómódszer megfelelőségének igazolását

Mit kell a dokumentációnak tartalmaznia ? Annak igazolását, hogy a termék rutinszerűen előállított tételei megfelelnek a specifikációban rögzítetteknek Gyártásvalidálási adatokat Gyártási tételek analízis-adatait

Mi az értékelő feladata? Annak megállapítása, hogy gyártó által megadott szennyezésprofil teljes-e kvalitatív szempontból - a szintézisút tanulmányozása, - a gyártó által bemutatott, különböző elválasztás-mechanizmuson alapuló kromatogramok összehasonlítása - a gyártó által bemutatott kromatográfiás rendszer(ek) értékelése a különböző típusú szennyezőkre vonatkozó szelektivitás szempontjából - irodalmi adatok és más dossziék tanulmányozása

Mi az értékelő feladata? Annak megállapítása, hogy a gyártó által megadott szennyezésprofil kvantitálására alkalmas-e a javasolt vizsgálati módszer - a detektálási mód alkalmas-e az egyedi határértékhez kötött szennyezők mérésére (LOQ, linearitás, válaszfaktorok értékelése) - a detektálási mód alkalmas-e az egyedi határértékhez nem kötött szennyezések detektálására és mennyiségének becslésére

Mi az értékelő feladata? A potenciális genotoxikus szennyezők felismerése , határértékeik és mérési módszereik értékelése. Az értékelés széleskörű szerves kémiai, analitikai kémiai és toxikológiai ismerete- ket igényel! Az értékelők folyamatos kép- zésére van szükség.

Néhány példa a közelmúltból Formaldehid-formiát reagenssel történik az aminocsoport metilezése

Példák a közelmúltból A vegyület szintézise során benzoil-nitrilt és aminoguanidint konden- zálnak, majd gyűrűzárás történik. Savanhidrid- szennyezés esetén más típusú kondenzátum kelet- kezik. A kérelmező HPLC- je nem észleli a későn elu- álódó szennyezőt.

Példák a közelmúltból A hatóanyag szintézisének egyik kiindulási anyaga a dimetil-amino-propil-klorid. A végtermékben 0,1%-os határértéket vállal rá. A vegyület, alkil-halogenid lévén genotoxikus, amit a gyártó elismert és a határértéket 25ppm-re csökkentette.

Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe Egyedi cikkelyei ideális esetben olyan módszert tartalmaznak, mely képes valamennyi, az európai piacon levő készítmény hatóanyagának specifikációjában feltüntetett minden szennyező detektálására és mérésére. A szennyezőket a cikkely felsorolja. (közös specifikáció) Gyógyszeranyagok c. általános cikkelye bevezette az ICH irányelv követelményeit

Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe A Ph. Eur. alkalmazása kötelező, ha van cikkelye egy adott anyagnak Ha eltérő előállítás folytán más szennyező is van az anyagban, azt az ICH irányelvek szerint azonosítani és minősíteni kell. Ha a Ph. Eur módszer nem alkalmas az adott szennyező vizsgálatára, alternatív módszert kell alkalmazni (összehasonlító validálás)

Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe A Ph.Eur. régebbi cikkelyeinek követelményei és módszerei nincsenek összhangban az ICH követelményeivel (tökéletes összhangban egyik cikkely sincs az ICH-val, mivel az ICH kvantitatív vizsgálatot ír elő , a Ph. Eur egyedi cikkelyei pedig határérték-vizsgálatot tartalmaznak)

Régi cikkelyek alkalmazhatósága Tipikus követelmények VRK HPLC impA<0.5 impA<0.5 any other<0.2 any other <0.2 NMT3imp>0.1 total<1.0 Összes :nincs Azon. szny >0.1:nincs Azon.szny.>0.1: nincs szny>0.05 szny>0.1 szny>0.15 összes jelentés azonosítás minősítés rögzítés

Régi cikkelyek alkalmazhatósága 5.10 fejezet: a követelményeket értelmezi bármely szennyező= bármely, a listán feltüntetett szennyező ; a többire az általános határérték vonatkozik

Régi cikkelyek alkalmazhatósága Tipikus követelmények 5.10 értelmezéssel VRK HPLC impA<0.5 impA<0.5 any other listed<0.2 any other listed<0.2 NMT3imp>0.1 total<1.0 Összes :nincs listás szny azon.: listás szny azon.:nem igen/nem szny>0.05 szny>0.1 szny>0.15 összes jelentés azonosítás minősítés rögzítés

Mi lesz a régi cikkelyekkel? VRK HPLC-re kell cserélni HPLC , ha biztosítja alkalmas az ICH a listán megadott szennyezők szerinti vizsg.-ra azonosítását a kromatogramon HPLC , ha nem biztosítja nem alkalmas a a listán megadott szennyezők megfelelés azonosítását megállapítására

A szennyezők azonosítása a kromatogramokon A felhasználó? A Gyógyszerkönyvi Bizottság? A relatív retencióval történő azonosítás veszélyei A szennyezés-standardok létesítésének és fenntartásának nehézségei A kapcsolt spektroszkópiás módszerek (DAD, LC-MS, LC-NMR) alkalmazása

A katalizátorok és a genotoxikus szennyezések gyógyszerkönyvi kezelése A katalizátorok esetében az oldószermaradványokhoz hasonló szabályozás várható A genotoxikus szennyezők 1mikrogramm/nap határértéke kb. 2 nagyságrenddel nagyobb érzékenységet kíván. Cikkelyben? általános cikkellyel?

A HPLC alternatívái MEKC módszer és NMR módszer az aminoglikozid típusú antibiotikumok összetétel és tisztaságvizsgálatára az elektrokémiai detektálással végzett HPLC felváltására

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET