A cukorbetegség kezelése Gerő László dr.

A diabetes mellitus kezelése 1-es típus: életmód terápia+inzulin 2-es típus: életmód terápia +orális antidiabetikum (OAD) vagy +OAD+inzulin vagy +inzulin

Az 1-es típusú diabetes kezelése Kezdettől inzulin terápia szükséges Cél: az egészséges (nem-diabeteses) egyén napi inzulin profiljának utánzása 1. Intenzív konzervatív inzulin terápia (napi többszöri inzulin injekció: a főétkezések előtt gyorshatású, éjszaka (és esetleg reggel is) elhúzódó hatású inzulin adása) 2. Folyamatos inzulinadás pumpa segítségével (3. szimultán ves+pancreas transzpantáció)

Fiziológiás inzulin és glukóz profil

Az inzulinadás és az étkezések összehangolása az intenzív kezelés során Inz étk étk inz étk étk inz étk étk inz 7.00 7.30 10.00 12.00 12.15 14.45 17.30 17.45 20.30 22.00 Insulin mennyiség: 12 IE 8 IE 10 IE 12-14 IE Szénhidrát: 35 g 20 g 50 g 20 g 40g 20 g (IR napi ritmusa ! Kivárás a sc. inz. lassú felszívódása miatt. CH-felszívódás. Inzulin analóg kezelés mellett a „kivárás” elhagyható, a három „közti étkezés” elhagyható)

Gyorshatású és intermedier humán inzulinok farmakokinetikája gyári név hatásmaximum hatástartam Actrapid HM 90-150 perc 4-6 óra Humulin R 90-150 perc 4-6 óra Insulatard 4-6 óra 12-16 óra Humulin N 4-6 óra 12-16 óra Insuman B 4-6 óra 12-16 óra

Intenzív inzulin terápia - intenzív diabetes gondozás Napi többszöri (>3-szori) inzulinadás Rendszeres otthoni vércukormérés (az inzulin beadása előtt, ill. postprandiálisan 1,5-2 órával és 00.03-kor) Rendszeres konzílium a diabetes gondozó centrumban (eredmények naplóban vezetése, kiértékelése, szükséges változtatások megbeszélése) Szövődmények vizsgálata, követése BETEGOKTATÁS Diéta (CH, kalória, glikémiás index), PEN és vércukormérő használata, [diabetológus orvos(ok), szakápoló, diétetikus, szemész, nephrologus, podiáter, psychológus]. A betegség természete, szövődményei, az optimális beállítás előnyei.

A DCCT tanulmány – szövődmények A micro- és macroangiopath szövődmények kockázatának csökkenése (ICIT vs. conv th, HbA1c 7,1 vs 9,4%, p<0,01) --------------------------------------------------------------- RRR 95% CI P< RPD kialakulása 76 % 62-85 % 0,001 RPD progressziója 54 % 39-66 % 0,001 (Macula oedema 23% Lézerkezelés 56%) Microalbuminuria 39 % 21-52 % 0,01 Macroalbuminuria 54 % 19-74 % 0,01 Neuropathia 60 % 35-74 % 0,001 Macroangiopathia 41 % =0,06 (NS) ICIT: a hypoglykaemia kockázata 3,28x ↑ a testsúly ~ 4 kg-mal ↑

Az intenzív vs. konvencionális inzulin terápia hatása a szövődményekre DCCT: Diabetes Control and Complication Trial intenzív vs. konvencionális kezelés n= 730 711 (6,5 év) HbA1c 7,1% 8,9% Kockázatcsökkenés (RRR) RPD 54-76% P<0,001 lézerkezelés 56% P<0,001 nephropathia 34-43% P<0,001 neuropathia 57-69% P<0,001 (de: hypoglykaemia 3,3x ↑, testsúly átl. 4,6 kg ↑ )

Étkezést követő insulin szintek a nap folyamán

Az inzulin önasszociáció folyamata: dimer-hexamer képződés az inzulin monomerből

Dissociation of Regular Human Insulin

Dissociation after sc. injection 10–3 10–4 10–5 10–8 mol/l Rapide analogue Brange J et al. Diabetes Care 1990 alapján

Insulin aspart Pro Asp Phe Gly Phe Arg Tyr Glu Thr Gly Asp Cys Lys B28 Asn Cys Val Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu Gln Tyr Val Cys Leu Cys Thr Ser Ser Ile Cys Leu His Ser Gly Cys Leu B1 Phe Val Asn Gln His

Inzulinprofil – Aszpart inzulin (NovoRapid®) Humán (0.2 U/kg) Szérum inzulin (pmol/l) -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Idő (óra) Heinemann et al, Diabetic Med 1996 8

A gyorshatású inzulinanalógok szerkezeti módosításai eredeti aminosav új aminosav Lispro B28 prolin B28 lisine B29 lisine B29 prolin Aspart B28 prolin B28 asparagin Glulisine B3 asparagin B3 lisine B29 lisine B29 glutamin

Az inzulinadás és az étkezések összehangolása az intenzív kezelés során Inz étk étk inz étk étk inz étk étk inz 7.00 7.30 10.00 12.00 12.15 14.45 17.30 17.45 20.30 22.00 Insulin mennyiség: 12 IE 8 IE 10 IE 12-14 IE Szénhidrát: 35 g 20 g 50 g 20 g 40g 20 g (IR napi ritmusa ! Kivárás a sc. inz. lassú felszívódása miatt. CH-felszívódás. Inzulin analóg kezelés mellett a „kivárás” elhagyható, a három „közti étkezés” elhagyható)

A gyorshatású insulinanalógok alkalmazásának előnyei Az injekciózás után nincs szükség „kivárásra”“ A prandiális vércukorszint-emelkedés mérséklődik  Kevesebb lesz a hypoglykaemia (étkezések között és éjszaka) Nincs szükség „közti” étkezésre (testsúly !) Soronkívüli étkezés (társasági vacsora, fogadás, stb.) lehetséges Az életvitel könnyebb, flexibilisebb lesz

A gyorshatású insulinanalógok alkalmazásának indikációi “diéta-rezisztens” túlzott posztprandiális vércukorszint-emelkedés  soronkívüli étkezés (társasági vacsora, fogadás, stb.)  nincs idő “kivárásra” (pl. étkezés az iskolai szünetben)  gyakori “késői” (preprandiális) hypoglykaemia  gyakori éjszakai hypoglykaemia  gyakori “post-exercise” (késői) hypoglykaemia  vércukorszint „gyors korrekciója” insulin allergia ? (De: tökéletes bázisinzulin kell !)

Glargine inzulin szerkezete y A - C H A I N S U B S T I T U T I O N 1 5 1 1 5 2 A s n 1 5 1 1 5 2 2 5 3 E X T E N S I O N B - C H A I N A r g A r g Insulin Glargine: 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulin Metabolites: M1-21A-Gly-insulin M2-21A-Gly-des-30B-Thr-insulin

A glargine inzulin hatásmechanizmusa Enyhés savas szolúció injektálása (pH 4.0)3  Mikroprecipitátum képződés a szubkután szövetekben (pH 7.4)3 Szabad glargine hexamerek (stabil aggregátumok) lassú felszabadulása a mikroprecipitátumokból3 Elnyújtott hatás3 Az elhúzódó release-mechanizmus1,2 The prolonged action of Lantus® (insulin glargine) is based on a slow dissolution of a microprecipitate1,2 After injection into subcutaneous tissue, the acidic Lantus solution is neutralised, leading to formation of microprecipitates from which small amounts of Lantus are slowly released1,2 The presence of zinc in the Lantus preparation is required for formation of microprecipitates in the subcutaneous tissue and extends the activity by reducing the absorption rate from the injection site3 1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61. 1. Kramer W. New approaches to the treatment of diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61. 2. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. Bridgewater, NJ: Aventis Pharmaceuticals; 2002. 3. McKeage K, Goa KL. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2001;61:1599-1624.

A Lantus és az NPH inzulin hatásgörbéjének összehasonlítása 6 Inzulin Glargin (n=20) NPH Inzulin (n=20) 5 4 Glükóz infúziós ráta (mg/kg/min) 3 2 1 In contrast to NPH insulin, Lantus® (insulin glargine) had a peakless, long-lasting concentration/action profile closely mimicking a “square wave” shape1,2 The peakless profile over 24 hours seen with Lantus helps to reduce the risk of nocturnal hypoglycaemia3-5 Lantus mimicks the normal physiological basal insulin profile6 30 10 20 A beadás óta eltelt idő (h) = A megfigyelési időszak vége Alkalmazási előirat 1. Lepore M, Kurzthals R, Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB. Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE1) in T1DM. Diabetes. 1999;48(suppl):A97. Abstract 416. 2. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. Bridgewater, NJ: Aventis Pharmaceuticals; 2002. 3. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA, and the US Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Less hypoglycaemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000;23:639-643. 4. McKeage K, Goa KL. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-lasting agent for the management of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2001;61:1599-1624. 5. Riddle MC, Rosenstock J, and the HOE901/4002 Study Group. Treatment to target study: insulin glargine vs NPH insulin added to oral therapy of type 2 diabetes. Successful control with less nocturnal hypoglycemia. Diabetes. 2002;51(suppl 2):A113. Abstract 457-P. 6. Bolli GB, Owens DR. Insulin glargine. Lancet. 2000;356:443-445.

Levemir®- detemir inzulin LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)humán inzulin C14 zsírsav oldallánc (Myristic acid) Phe Phe Gly Arg Tyr Glu Thr Gly Pro Cys Lys Thr Val Lys B29 A21 Asn Cys Tyr Leu A1 Gly Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu DES THreo Miristic acid Gln Tyr Val Cys Leu Leu Cys Thr Ser Ile Cys Ser His Ser Gly Cys Val Asn Gln Leu B1 Phe His

Example profiles: interstitial glucose fluctuations from the mean 25 Patient 1 – NPH insulin 20 15 10 5 Mean blood glucose (mmol/l) 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 25 Patient 2 – Levemir THIS SLIDE ANIMATES TO ALLOW EXPLANATION OF THE ENDPOINT IN ADVANCE OF THE NEXT SLIDE This slide shows two, not randomly, selected profiles used to explain the endpoint analysed (the endpoint is calculated as the area between the average interstitial glucose level as indicated by the horizontal line and the actual profile. The second profile shows, a more desirable profile with less fluctuations around the overall mean level References Russell-Jones D et al. Accepted for publication, Clinical Therapeutics 20 15 10 5 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004 Time

Levemir provides reduced fluctuation in blood glucose Mean fluctuation from individual average blood glucose 3 Levemir n=99 2 NPH ins n=39 1 (mmol/l) THIS SLIDE ANIMATES TO ALLOW EXPLANATION The fluctuation in blood glucose was markedly reduced with detemir, indicating more predictable blood glucose control. References Russell-Jones D et al. Accepted for publication, Clinical Therapeutics –1 –2 6 10 14 18 22 2 6 Time (hours) Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004

Pancreas és Langerhans-sziget transzplantáció Kérdés: a DM vagy az immunszuppresszív kezelés veszélyei a nagyobbak ? 1-es típusú cukorbetegeken, végstádiumú veseelégtelenség alakult ki és veseátültetés jön szóba, akkor vese+pancreas transzplantációt kell végezni Előnyök: a beteg mind az uraemiából mind a diabetesből kigyógyul nem kell tartani diabeteszes veseszövődménytől a graft vesében Ha korábban már történt veseátültetés és a CH-acs. labilis akkor Langerhans-sziget transzplantáció jön szóba (nem kell második műtét, CH-acs. stabil lesz, inzulin ?)

A 2-es típusú diabetes kezelése

Development of type 2 diabetes Pre-diabetes Hyperglycaemia Insulin secretion Insulin- sensitivity Blood glucose level Micro- vascular complications Macro- vascular complications Janka HU, 1992

Two subtypes of type 2 diabetes kb. 90% kb. 10% Overweight [BMI >25] Insulin- resistent ‘Normal’ body weight [BMI ≤25] Insulin sensitive Az alapvető pathomechanizmus, a háttérben álló kórfolyamat szem előtt tartása nagyon fontos a terápiás szerek megválasztásakor. Így a dominánsan inzulinrezisztens, túlsúlyos betegeknél az inzulinsensitizerek (biguanidok és glitazonok) alkalmazása javasolt elsődlegesen – testre szabott kezelés. . Referenciák 1. Henry RR. Clin Ther 2003; 25 (Suppl B): B47–B63. 2. Jones TA et al. Diabet Obes Metab 2003; 5: 163–170. Viberti GC. Int J Clin Pract 2003; 57: 128–134. Insulin-sensitizer should be preferred Insulin secretagog is preferred ?

Orális antidiabeticumok A. Non-secretagog készítmények I. Biguanidok (Phenphormin-Buformin-Metformin) II. Thiazolidinedionok (“Glitazonok”) (Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone) III. Alpha-glucosidase-hydroxylase gátlók (Acarbose, Miglitol) B. Insulin secretagog készítmények I. Sulfanylureák II. Meglitinid származékok (pl.: repaglinid - NovoNorm) III. D-Phenylalanin származékok (pl. nateglinid - Starlix) IV. DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) gátlók (un. gliptinek)

Biguanidok (Phenformine : gyakori laktát acidosis miatt kivonták); Buformin (Adebit): nem elég hatékony; Metformin (hatékonyabb és biztonságosabb) Hatásmechanizmus: 1./ hepatikus glukóztermelés gátlása (gluconeogenesist és a glykogenolysist egyaránt csökkenti vércukorszint ) 2./ izomszövet glukózfelvételének fokozása (IRS-2 aktiválása, jelátvitel gyorsítása, GLUT-4 expressio fokozása) 3./ CH-felszívódás gátlása (B12-vitamin hiány) Egyéb hatások: össz- és LDL-cholesterin szint  , a lipid oxidáció ↑ Csökkenti a PAI-1 szintet (antithrombotikus hatás)

A metformin klinikofarmakológiája Absorptio gyors, a csúcs-koncentráció a vérben 1,5-2 órával a bevétel után alakul ki; Biohasznosulás: 50-60% (500 mg bevétele után – nagyobb dózis esetén a felszívódás és a hasznosulás progresszíven csökken); Max. dózis: 3x 850-3x1000 mg (?); Max. hatás: napi 1700-2000 mg mellett figyelhető meg; Kiválasztás: a gyógyszer 90%-a a vesén át ürül ki 12 órán belül;

A metformin klinikai alkalmazása I. Indikáció: első gyógyszerként ajánlott a 2-es típusú cukorbetegségben, (az életmód terápiával egyidőben indítva, ADA/EASD 2006) Kezelési stratégia: kis dózisokkal kell kezdeni (250-500 mg, fokozatos dózis növelés a GI mellékhatások miatt) Hatékonyság: placebo-kontrollos vizsgálatokban a HbA1c szintje 0,6-1,6%-kal, az éhomi vércukorszint 2-3 mmol/l-rel csökkent. PP vércukorszint ~

A metformin klinikai alkalmazása II. Kombinált kezelés: jól kombinálható: glitazonokkal (Avandamet) sulfanylurea készítményekkel (UKPDS ?) újabb secretagog vegyületekkel (DPP-4 gátlókkal) insulinnal (bed time, 2-4x) (az insulin igény csökken, a testsúly is [enyhén] csökken) PCOS (polycystás ovarium syndroma) kezelése anovulatio, hirsutismus, 17-OH-Prog. , inzulin rezisztencia (insulin receptor béta-alegységén excessív szerin-foszforiláció) Metformin kezelés hatására csökken: 17-OH-prog androgének inzulin reziszt. visszatér az ovuláció és a normális cyclus;

A metformin monoterápia hatása a CV szövődményekre (342 vs 411 beteg), UKPDS 34* Szövődmény RR (95% CI) p= DM-al összefüggő 0,68 (0,53-0,87) 0,0023 összes végpont DM-al összefüggő 0,58 (0,37-0,91) 0,017 halálozás Össz-halálozás 0,64 (0,41-0,89) 0,011 Szívinfarktus 0,61 (0,41-0,89) 0,010 UKPDS 34, Lancet 1998

A metformin kezelés hatása az új T2DM kialakulására Diabetes Prevention Program (DPP) n=3234 IGT-s beteg, 3 kezelési csoport: Új T2DM kialakulás kockázatának csökkenése: Metformin 2x850 mg 31% Életmód változtatás 58% (placeboval szemben)

A metformin kezelés kontraindikációi --Vesebetegség (clearence < 60 ml/min, GFR <50 ml/min, se creatinin > 130 umol/l) --Előrement májbetegség --Hypoxiás állapotok (cardioresp. insuff., perif. keringési elégt., láz, sepsis,) --Idős kor (>75 ? > 80 év) --Erélyes fogyókúra (napi CH bevitel<100 g, kcal<1000) --Anamnézisben laktát-acidosis (ritka komplikáció, de 50 % a lethalitas) --Iv. jódos kontrasztanyagos rtg vizsgálat (tubularis károsodás !) -- Mitochondriális diabetes (ha a fentieket betartják, a laktát acidózis< 50/1 millió eset)

THIAZOLIDINEDIONOK (Glitazonok, “insulin sensitizer”-ek) (Troglitazone), Rosiglitazone, Pioglitazone Valódi “insulin sensitizer” vegyületek, vércukor-szintet csökkentik az insulin-szint emelkedése nélkül (inkább enyhe csökkenése mellett); kifejezetten béta-sejt kímélők: állatkísérletekben (diabeteses állatokon) a de-granulált béta-sejtek re-granulációját idézték elő; Hatásmechanizmusuk: PPARgamma magreceptor aktiválás→ → géntranszkripció → zsírsejtek érési folyamatának módosítása; k

GLITAZONOK HATÁSA AZ INZULIN REZISZTENCIÁRA Pre-adipocyta érés befolyásolása  Kis méretű (inzulin érzékeny) zsírsejtek keletkezése  Lipolysis csökkenése (FFA deponálódik a zsírsejtekben)  Izomsejt felé a szubsztrát kínálat (FFA, TG) csökken  Izomsejt glukózégetése fokozódik

A glitazonok hatása a glukózfelvételre a lipidanyagcserére és a vérnyomásra A glitazonok fokozzák a perifériás glukózfelvételt, mert növelik az izomzat GLUT-4 expressiót A glitazonok (elsősorban a pioglitazon) előnyösen befolyásolják a lipidprofilt: csökkentik az LDL-Ch és a TG szintjét; A glitazonok (mind a rosi-, mind a pioglitazon) csökkentik a vérnyomást; A glitazonok a zsírszövet redisztribúcióját okozzák; (a testsúly nő, a derék:csípő hányados csökken)

Pioglitazone kezelés CV hatásai (a Proactive tanulmány eredményei) n=5238 beteg (T2DM, pioglitazone vs placebo kezelés, 34 hónapon át) Az „össz-halálozás+nem-halálos AMI+stroke” kombinált végpontja szignifikánsan csökkent : RR: 0,84 (95% CI 0,72 – 0,98, p=0,027)

Klinikai vizsgálatok glitazonokkal Acut coronaria sy-ban stent behelyezés után az in-stent stenosis kialakulását szignifikánsan csökkentette mind rosiglitazon (Diab Care 2004) mind a pioglitazon (Diab Care 2006) A carotis-fal intima-media vastagodást a rosiglitazon szignifikánsan csökkentette a placebo kezeléssel szemben (Arterioscler Thromb Vasc Res 2004)

Glitazonkezelés hatása az új T2DM kialakulására II. A DREAM tanulmány; n=5269 beteg (IGT és/vagy IFG) napi 8 mg rosiglit vs PLAC 3 éven át T2DM diagnózisa WHO szerint Rosiglitazon PLAC HR 95% CI P< Új T2DM 280 (10,6%) 658 (25%) 0,38% 0,33-0,44) 0,0001 Halálozás 1,1% 1,3% P=0,7

Éhomi vércukor >7,8 mmol/l kumulatív incidenciája (Kiinduláskor 7,8 mmol/l-os vércukorral bíró betegeknél) 40 Rosiglitazon vs. Metformin 36%-os rizikócsökkenés, P=0,002 Rosiglitazon vs. Glibenclamid 62%-os rizikócsökkenés, P<0,001 Glibenclamid 30 Százalék 20 Metformin Rosiglitazon 10 A roziglitazon a mai terápiás gyakorlathoz közelebb álló, szigorúbb, a >7,8 mmol/l-es éhomi vércukor értéket terápiás kudarcként definiáló megközelítés esetén is hatásosabban késleltette a glikémiás kontroll elvesztését. Ezt figyelembe véve, azon betegek esetében, akik a vizsgálatba <7,8 mmol/l éhomi vércukorértékkel léptek be, a roziglitazon a metforminhoz képest relatíve 36%-kal (p<0,001), míg a glibenclamidhoz képest relatíve 62%-kal (p<0,001) csökkentette a monoterápia kudarcának kialakulását. 1 2 3 4 5 Idő (évek) Rizikónak kitett betegek Rosiglitazon Metformin Glibenclamid 511 520 480 445 456 412 393 403 343 351 348 264 295 296 200 107 112 63

Tartós glykaemiás kontroll: HbA1c >7% értékig eltelt átlagos idő Glibenclamid 33 Metformin 45 Rosiglitazon A szakmai társaságok egy része (pl ADA) által terápiás célértéknek tekintett 7,0% alatti HbA1c a roziglitazont szedők 40%-ánál, a metformint szedők 36%-ánál, míg a glibenclamidot szedők csupán 26%-nál volt kimutatható a 4-éves értékelésnél. Más megközelítéssel, a roziglitazon csoportban átlagban 60 hónapig, a metformin csoportban átlagosan 45 hónapig, míg a glibenclamidot szedőknél átlagban csupán 33 hónapig volt fenntartható a 7% alatti HbA1c. 57 20 40 60 Hónapok

Glitazonok klinikai alkalmazása Mellékhatások: hepatotoxicitás (Troglitazone !) (Rosiglitazon és pioglitazon nem [alig] hepatotoxikus ) testsúly növekedés, folyadék retenció! (card. decomp.-ban kontraindikált); együttadás insulinnal ? Rosiglitazon mellett EKG (sz.e. ergometria), carotis UH, AV-i keringés ellenőrzése szükséges.

Alpha-glucosidase-hydroxylase gátlók Képviselőik: acarbose (Glucobay, 50 és 100 mg tabletta) miglitol (Diastabol, 25, 50 és 100 mg tabletta) voglibose Hatásmechanizmus: a vékonybélben, a kefeszegély sejtjeiben lévő maltase, isomaltase, saccharase és alpha-amylase enzimekhez kötődve kompetitítv módon gátolják a komplex szénhidrátok enzimatikus hasítását ® cukor-felszívódás lelassul ® PP vércukor alacsonyabb lesz (un. smoothing effect) ® kórosan emelkedett késői inzulin válasz mérséklődik (“béta-sejt kímélő” hatás); komplex CH-ok a distalis ileumban fokozzák a glucagon-like peptide (GLP-1) elválasztását

Alpha-glucosidase gátlók klinikai alkalmazása Kiegészítő szerként használjuk, ha a pp vércukorszint magas (obesitas!) Hosszútávú hatékonyság főleg kombinációban jó Kombinálhatók: sulfanylurea készítményekkel és az újabb secretagog gyógyszerekkel is kombinálhatók elvben metforminnal is, de: GI mellékhatások hasonlóak ! kombinálás insulin sensitizerrel ? kombinálható insulinnal (mind 2-es, mind 1-es típusú cukorbetegen is – hypoglykaemia ! Mellékhatások: komplex CH-ok fermentálódnak  puffadás, flatulencia, hasi görcsök, diarrhoe - ez kezdetben acarbose kezelés mellett 10-30%, három-négy hónap után < 10% (kezdet: kis dózis !)

SULFANYLUREA KÉSZÍTMÉNYEK I. Elnyújtott hatástartamú szerek Glibenclamide vegyületek: Gilemal 5 mg Gilemal micro 3,5 mg Glucobene (3,5 és 1,75 mg) Glibenclamid (Pharmavit) 3,5 mg (Diaprel MR) Kevésbé ill. nem-elnyújtott hatású szerek Glimepiride: Amaryl (1 – 2 – 4 mg) Gliclazide: Diaprel (80 mg), (Gluctam) Gliquidone: Glurenorm (30 mg) Glipizide: Minidiab (5 mg)

Az insulin secretagog szerek hatásmechanizmusa a pankreász b-sejtjein Glukóz Ca2-függő Protein szintézis Metabolizmus K-csatorna SEJTMAG Inzulin granulumok Cl-csatorna 2 ATP Ca 2+ Membrán 3 potenciál Na-csatorna Insulin Feszültség függő ATP-szenzitív Ca2-csatorna K-csatorna 1 SU-ák, Glinidek

SULFANYLUREA KÉSZÍTMÉNYEK EGYEDI SAJÁTOSSÁGAI – I. Glibenclamide kifejezetten elnyújtott hatás (hypoglyk. !) metabolitok is hypoglykaemizáló hatásúak intracellulárisan is hat a béta-sejtben gátolja az insulin bioszintézisét negatív cardiális hatás (olcsó) Gilemal 3,5 mg micro

SULFANYLUREA KÉSZÍTMÉNYEK EGYEDI SAJÁTOSSÁGAI – II. Glimepiride mérsékelten elnyújtott hatás hypoglyk < glibenclamide kifejezett extrapancreaticus hatások (glukózfelvétel fokozása az izom- és zsírszövetben, GLUT-4 aktivitás fokozása)

SULFANYLUREA KÉSZÍTMÉNYEK EGYEDI SAJÁTOSSÁGAI – III. Gliklazide kevésbé elnyújtott hatás (korai hatás is igazolt) kedvező haemorheológiai hatás antioxidáns hatás Gliquidone kevésbé elnyújtott hatás veseelégtelenségben is adható  Glipizide viszonylag gyors, rövid hatás (de: prandiális insulin szekréciót nem váltanak ki)

Sulfanylureák előnytelen hatásai: Elhúzódóan emelik a vér insulin szintjét (a „késői fázist” fokozzák) Gyakran okoznak hypoglykaemiát (pre-prandiálisan és éjszaka) Növelik az étvágyat és a testsúlyt (mellékhatások hosszabb hatástartamú SU-nál kifejezettebbek) egyes sulfanylureák cardiális mellékhatásai a szívizom sejtjein és az érfalban lévő ATP-dependens K+-csatornákhoz is kötődnek növelik a coronaria-rezisztenciát csökkentik a szívizom hypoxia-tűrését felfüggesztik az un. iszkémiás prekondicionálást

SU-ák és iszkémiás prekondicionálás -- Szívizom védekezik a hypoxia ellen („hypoxia-tűrés”); -- K-csatorna „nyitvatartók” (cromakalin, nicorandil) szerepe: a Ca++-beáramlás csökken, az akciós potenciál lerövidül, a contractilitas és a coronaria-rezisztencia csökken, a myocardium számára az energia tartalékolódik; -- Glibenclamid: felfüggeszti a fenti előnyös hatásokat; -- Gliklazid nem, glimepirid és a glinidek gyakorlatilag nem befolyásolják az iszkémiás prekondicionálást;

Teszt-étkezést követő inzulinszint változások Nem diabeteszes személyek 2-es típusú cukorbetegek 800 Inzulin (pmol/L) 400 60 120 180 240 Idő (min)

Inzulin szekréció diabeteses patkányokban

Prompt hatású secretagóg készítmények előnyei Aktuális, de rövid időtartamú hatás („analóg” tabletta) PP vércukor erőteljesen csökken Kevesebb a hypoglykaemia Bevétel: közvetlenül a főétkezések előtt (one meal-one dose, no meal-no dose) Flexibilisebb életmódot Az étvágy és a testsúly kisebb mértékben nő

The Incretin Effect Demonstrates the Response to Oral vs IV Glucose Oral Glucose IV Glucose 11 2.0 * 1.5 DISCUSSION Despite the same plasma glucose profiles, there are significant differences in the -cell response to oral versus (vs) intravenous glucose, as measured by C-peptide. BACKGROUND This was a crossover study involving healthy subjects. Six young healthy subjects were given a 25, 50, or 100 g oral glucose load or isoglycaemic intravenous glucose infusions. The 50-g data is shown above. C-peptide may be a better measure of insulin secretion than plasma insulin, because C-peptide levels are not affected by hepatic insulin extraction. This difference in C-peptide levels in response to oral vs intravenous glucose suggests that other factors (incretins), and not merely the direct actions of plasma glucose, affect the insulin secretory response. Incretin Effect 5.5 C-peptide (nmol/L) 1.0 Venous Plasma Glucose (mmol/L) 0.5 0.0 02 01 02 60 120 180 01 60 120 180 Time (min) Time (min) Mean ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Az incretin hatás magyarázata A gastrointestinális tractusban olyan anyag/ok (incretinek) képződnek, amelyek táplálkozás (glukóz bevitel) után termelődnek, és (tovább) fokozzák az inzulin szekréciót; mai tudásunk szerint a 2 fő incretin hormon a GIP (gastric inhibitory peptideglucose-dependent insulinotropic peptide) és a GLP-1 (glucagon-like peptide-1) termelődés: GIP a duodenum és a jejunum K-sejtjeiben GLP-1 az ileum és a prox colon L-sejtjeiben

Insulin Increases and Glucagon Falls in Response to Meals in Normal Subjects 180 126 mg/dL ( - ) Glucose 72 400 200 pM ( - ) Insulin 105 75 45 ng/L ( - ) Glucagon Insulin Increases and Glucagon Falls in Response to Meals in Normal Subjects1 This slide depicts the changes in glucose, insulin, and glucagon concentrations after meal intake in subjects with normal glucose tolerance. The study measured glucose, insulin, and glucagon levels after ingestion of a 6-kcal/kg meal. It demonstrated that after a meal, Glucose began to rise. Baseline level was 83 ± 1.8 mg/dL, which increased to 146 ± 7.2 mg/dL at 60 minutes. Glucose returned to baseline levels by 240 minutes. Insulin followed a similar pattern. Glucagon, however, dropped to a low by 90 minutes, then increased to a level above that of the baseline level. –60 60 120 180 240 300 360 Minutes after meal ingestion N=11. Adapted from Woerle HJ et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E716–E725. Reference: 1. Woerle HJ, Meyer C, Dostou JM, et al. Pathways for glucose disposal after meal ingestion in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E716–E725.

Nonsuppressed glucagon Insulin and Glucagon Dynamics in Response to Meals Are Abnormal in Type 2 Diabetes 360 Meal 330 300 Glucose (mg %) 270 Type 2 diabetes Normal subjects 240 110 80 Insulin and Glucagon Dynamics in Response to Meals Are Abnormal in Type 2 Diabetes A clinical study described postprandial glucose, insulin, and glucagon dynamics in patients with type 2 diabetes mellitus (n=12) vs nondiabetic control subjects (n=11).1 After a large carbohydrate meal, mean plasma glucose concentrations rose from 228 mg/100 mL to a peak of 353 mg/100 mL in patients with type 2 diabetes mellitus, compared with an increase from 84 mg/100 mL to a peak of 137 mg/100 mL in nondiabetic subjects.1 Insulin rose in normal subjects from a mean fasting level of 13 µU/mL to a peak of 136 µU/mL at 45 minutes after the meal. The insulin response in patients with type 2 diabetes mellitus was delayed and suppressed in comparison, increasing from a fasting level of 21 µU/mL to a peak of only 50 µU/mL at 60 minutes.1 Mean plasma glucagon levels declined significantly from the fasting value of 126 pg/mL to 90 pg/mL at 90 minutes (p<0.01) in the control group. By contrast, no significant fall in glucagon was observed in patients with type 2 diabetes mellitus; in fact, the mean plasma glucagon level rose slightly from the fasting level of 124 pg/mL to 142 pg/mL at 60 minutes and returned to 124 pg/mL at 180 minutes.1 Therefore, this study showed that patients with type 2 diabetes mellitus have a delayed and suppressed insulin response and fail to exhibit the normal postprandial decline in glucagon concentrations. These abnormalities contribute markedly to hyperglycemia both at the level of body tissues where insulin is not sufficient to drive glucose uptake and at the level of the liver where increased glucagon and decreased insulin cause the liver to inappropriately release glucose into the blood, thereby causing fasting hyperglycemia or increasing postprandial hyperglycemia.1,2 120 Insulin (µU/mL) 90 60 30 Delayed/depressed insulin response 140 130 120 110 100 90 Nonsuppressed glucagon Glucagon (pg/mL) -60 60 120 180 240 Time (min) Normal subjects, n=11; Type 2 diabetes, n=12. Adapted from Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115. References: 1. Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, et al. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283:109–115. 2. Del Prato S. Loss of early insulin secretion leads to postprandial hyperglycemia. Diabetologia. 2003;46(suppl 1):M2–M8.

Hepatic Glucose Production Is Elevated in Type 2 Diabetes Mixed meal Fasting Fed Meal-derived glucose Hepatic glucose production Glucose flux (mg·kg-1·min-1) Control subjects (n=5) Glucose uptake Fasting Fed Meal-derived glucose Hepatic glucose production Subjects with diabetes (n=7) Glucose flux (mg·kg-1·min-1) Glucose uptake Data for controls and diabetes calculated from Pehling G et al. J Clin Invest. 1984;74:985–991. Adapted from Lebovitz HE et al. Changing the Course of Disease: Gastrointestinal Hormones and Tomorrow's Treatment of Type 2 Diabetes. Available at: http://www.medscape.com from Medscape Diabetes & Endocrinology, Nov 2004 . Accessed August 2005.

GLP-1 Infusion Normalizes Blood Glucose in Patients With Diabetes 2 4 6 8 10 12 14 16 Diabetic-saline Diabetic-GLP-1 Nondiabetic GLP-1 Infusion Normalizes Blood Glucose in Patients With Diabetes1 A clinical study demonstrated that GLP-1 infusion is able to normalize blood glucose levels in patients with type 2 diabetes. On different occasions, patients with type 2 diabetes (n=7) were infused with either 1.2 pmol/kg/min GLP-1 (7-36) or saline starting at 22.00 hours and continuing until 17.00 hours on the following day. Their blood glucose levels were monitored throughout the infusion period. Normal control subjects (n=6) underwent the same protocol but did not receive GLP-1. Fasting and postprandial blood glucose levels were markedly higher in patients with type 2 diabetes on saline infusion than in control subjects (p<0.001). However, GLP-1 infusion induced a significant reduction of both overnight (from 7.8 to 5.1 mmol/L, p<0.02) and daytime (from 11.0 to 7.6 mmol/L, p<0.02) plasma glucose concentrations in patients with type 2 diabetes to near normal glucose levels (5.6 mmol/L overnight, and 6.7 mmol/L daytime, no significant difference). Glucose (mmol/L) Breakfast Lunch Snack 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 Time of day Reprinted from Rachman J et al. Diabetologia. 1997;40:205–211. Reference: 1. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia. 1997;40:205–211.

GLP-1 hatásai --erős insulinotróp hatás (korai szekréció fokozása) --fokozta az insulin bioszintézis minden lépését --gátolta a pancreas-glucagon elválasztását --gátolta a gastrointestinalis motilitást --csökkentette az étvágyat és a testsúlyt állatkísérletekben gátolta a B-sejtek apoptózisát segítette fenntartani a Langerhans-szigetek integritását növelte a B-sejt replikációt és a B-sejt neogenezist

A GLP-1 megvédte a humán szigetsejtek morfológiáját in vitro Kontroll GLP-1–kezelt sejtek 1. nap Szövettenyészetben GLP-1-gyel kezelt szigetsejtek hosszabb ideig megtartották integritásukat An in vitro study was conducted to evaluate the potential of GLP-1 to improve the viability and function of freshly isolated human islets. Islets were maintained in culture for five days in the presence or absence of GLP-1.1 During the five days of culture, islets in the control group showed important morphologic changes. At day 1, islets maintained their physiologic spherical shape (panel A). By day 3, many islets showed a progressive loss of structure, losing the acellular membrane that surrounds them (panel C). At day 5, the three-dimensional structure of many cell aggregates had deteriorated to a two-dimensional structure typical of a cell monolayer (panel E). In contrast, islets treated with GLP-1 retained their three-dimensional organization for a longer period of time (panels B, D, and F). Overall, the number of islets with a preserved three-dimensional structure by day 5 had declined by 45% in the control group versus a 15% reduction in the GLP-1–treated islets (p<0.01).1 Additional analyses showed that the number of apoptotic cells was significantly lower in GLP-1–treated islets versus control islets at day 3 (6.1% vs. 15.5%, respectively; p<0.01) and day 5 (8.9% vs. 18.9%, respectively; p<0.01), and that intracellular insulin content was markedly enhanced in islets cultured with GLP-1 versus control (p<0.001 at day 5).1 These results help to provide evidence that GLP-1 preserves morphology and function and inhibits apoptosis of islet cells.1 3. nap 5. nap Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Reference 1. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149–5158.

GLP-1 Activated β-cell Neogenesis in a Rat Model of Diabetes Diabetic Rats Treated With GLP-1 Untreated Diabetic Rats DISCUSSION On Day 7, 5 days after treatment initiation, GLP-1 treatment enhanced pancreatic insulin content and total -cell mass by stimulating -cell neogenesis and regeneration. BACKGROUND Goto-Kakizaki (GK) rats were injected with GLP-1 (400 μg/kg d) or exendin-4 (3 μg/kg d; not shown) during the first postnatal week from Day 2 to Day 6. Beta-cell mass and pancreatic functions were assessed on Day 7 and at 2 months. Results from the GLP-1 injection are shown here. The GK rat is a genetic model of type 2 diabetes in which basal hyperglycaemia is first detectable three weeks after birth. The histological sections of rat pancreas were immunostained for insulin using a peroxidase indirect labeling technique. Follow-up from Day 7 to adult age (2 months) showed that GLP-1 treatment exerted long-term favourable influences on -cell mass. Abbreviations D = Duct Insulin Immunohistochemical Staining in 7-day-old Rats Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. Copyright © 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; 1443-1452. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

Native GLP-1 Is Rapidly Degraded by DPP-4 7 37 9 T½=1–2 minutes (IV) MCR=5–10 L/min MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220–224.

Incretin hatású gógyszerek A GLP-1-et perceken belül elbontja a DPP-4 enzim MEGOLDÁS: GLP-1 analógok (pl. exendin-4) DPP-4 gátlók (sitagliptin, vildagliptin)

Incretinek terápiás alkalmazása I. GLP-1: plazma félidő 1-2 perc; clearance 5-10 L/perc (azonnal elbontja a dipeptidyl-peptidase-4 enzim) Csak folyamatos infúzióban hatásosak Pumpa-kezelés (6 héten át): FPG  5 mmol/l átlagos napi vércukorszint:  5 mmol/l HbA1c :  1,2% testsúly :  2 kg-mal visszaállt a korai insulin-válasz De: ez a kezelés csak szelektált, kis beteganyagon végezhető, tömeges kezelésre nem alkalmas;

Development of Exenatide: An Incretin Mimetic Exenatide (Exendin-4) Synthetic version of salivary protein found in the Gila monster Approximately 50% identity with human GLP-1 Binds to known human GLP-1 receptors on  cells in vitro Resistant to DPP-IV inactivation DISCUSSION Exenatide is an incretin mimetic developed from a natural product found in the Gila monster. The amino acid at position 2, the site of DPP-IV inactivation on the GLP-1 molecule, is different in exenatide, making exenatide resistant to DPP-IV enzymatic degradation. BACKGROUND Following subcutaneous administration to patients with type 2 diabetes, exenatide reaches peak plasma concentrations in 2-3 hours. The terminal half-life of exenatide ranges from ~2-6 hours. Exenatide shares some of the glucoregulatory effects with endogenous GLP-1. Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Human H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Site of DPP-IV Inactivation Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier.

Exendin-4 (Byetta) Remains in the Circulation Longer than GLP-1 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol Exendin-4 GLP-1 100000 100000 DISCUSSION This study shows that exendin-4 exhibits significantly longer plasma half-life than active GLP-1 in rats. In rodents, after subcutaneous administration of GLP-1, plasma concentrations of GLP-1 declined quickly. BACKGROUND This study compared the pharmacokinetics of GLP-1 vs exendin-4 (injected subcutaneously) in male Sprague-Dawley rats. GLP-1-(7-36)-amide was injected at four different doses: 0.05, 0.5, 5, and 50 nmol (0.05 nmol data not shown). GLP-1 half-life values ranged from 4.7 ± 0.8 minutes (min) to 7.1 ± 2.4 min. Exendin-4 half-life values ranged from 90 ± 3 min to 216 ± 13 min. Its longer plasma half-life may render exendin-4 an attractive prospect for the treatment of diabetes. 10000 10000 1000 1000 Log Mean (SE) Plasma Exendin-4 (pM) Log Mean (SE) Plasma GLP-1 (pM) 100 100 10 10 10 10 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Time After SC Bolus (h) Time After SC Bolus (h) N = 4-7 (rats); P <.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc.

KLINIKAI VIZSGÁLATOK EXENATIDDAL I. 2 vizsgálatban a T2DM betegek addigi kezelését vagy exenatiddal vagy inzulinnal (1) glargin (2) NovoMix (30/70 premix) egészítették ki. HbA1c azonos mértékben csökkent Éhomi vércukorszint azonos mértékben csökkent PP vércukorszint jobban csökkent az exenatide mellett Ts: exenatide mellett csökkent, inzulin mellett nőtt (p<,001) Hypoglykaemia gyak. azonos volt (de más időpontban) Hányinger: EXE 57% (vs 9%); hányás EXE 17% (vs 4%) Beteg kivonási ráta: EXE 21,3% vs 10,1%

KLINIKAI VIZSGÁLATOK EXENATIDDAL II. Exenatide-LAR (long acting release) mikroszférikus partikulumokból lassan szabadul fel a gyógyszer heti 1x sc injectio elegendő egyenletes hatás heti 2 mg mellett 15 hetes kezelés során -- a HbA1c 1,7%-kal, -- ts 3,8 kg-mal csökkent -- betegek 86%-án a HbA1c< 7,0% 15 hét után a betegek 57%-án mutattak ki exenatide antitesteket

DPP-4 gátlás megnöveli az aktív GLP-1 szintet Étkezés GLP-1 t½=1–2 min A bélből GLP-1 szabadul föl Aktív GLP-1 Étkezést követően a bélből inkretinek (GLP-1, GIP) szabadulnak fel, de ezeket az enzimeket normál körülmények között a DPP-4 enzim percek alatt elbontja. Diabetesben a DPP-4 enzimek működése fokozott így lecsökken az aktivált inkretinek mennyisége, és felborul a CH-háztartás egyensúlya. A GALVUS és az EUCREAS képes arra, hogy a DPP-4 enzim működését gátolja, így megnövelje az aktív az inkretinek mennyiségét. Az inkretinek a pancreas alfa és béta sejtjeire egyaránt hatnak. A korábban alkalmazott OAD-ok csak a béta sejt funkciót javították (inzulin termelés, vagy inzulin iránti érzékenység fokozódás). A Galvus és az Eucreas azonban hat az alfa sejtekre is, csökkentve a glikagon termelést. Ezen kettős, fiziológiás hatás vezet a CH egyensúly létrejöttéhez. DPP-4 Inaktív GLP-1 (>80% of pool) DPP-4 inhibítor DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131. 81

KLINIKAI VIZSGÁLATOK SITAGLIPTINNEL I. Add-on vizsgálatok (50-100 mg per os naponta 1-2-szer) Sitagliptine  Pioglitazone monoterápia: 24 hetes kezelés során szign javulás a CH anyagcsere paramétereiben Sitagliptin  Metformin monoterápia: jelentős javulás (vércukor profil, HbA1c, PP vércukorszint) Sitagliptin vs Glipizide (hasonló anyagcsere hatások, de kevesebb hypoglykaemia és nem volt hízás) (Vildagliptin: hasonló eredmények)

KLINIKAI VIZSGÁLATOK SITAGLIPTINNEL Sitagliptin monoterápia Add-on vizsgálatok (50-100 mg per os naponta 1-2-szer) Sitagliptin  Metformin monoterápia: jelentős javulás (vércukor profil, HbA1c, PP vércukorszint) Sitagliptine  Pioglitazone monoterápia: 24 hetes kezelés során szign javulás a CH anyagcsere paramétereiben Sitagliptin vs Glipizide (hasonló anyagcsere hatások, de kevesebb hypoglykaemia és nem volt hízás) Sitagliptin + Metformin: HbA1c szint csökkenés > 2%

QD vs BID Dose-Range Finding Study Sitagliptin Significantly Reduced Mean HbA1c Change in HbA1c (%) –0.6 –0.5 –0.4 –0.3 –0.2 –0.1 25 mg QD (n=111) –0.39* 50 mg QD (n=112) –0.55* 100 mg QD (n=110) –0.56* 50 mg BID –0.54* Sitagliptin QD vs BID Dose-Range Finding Study: Sitagliptin Significantly Reduced Mean HbA1c1 A 12-week multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-range finding study was conducted to evaluate the efficacy and tolerability of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus, with HbA1c of 5.8% to 10.4%, aged 30 to 74 years. Eligible patients were either not on antihyperglycemic therapy (HbA1c 6.5%–10%) or had inadequate glycemic control despite treatment with a single antihyperglycemic agent (HbA1c 6%–9%). Mean baseline HbA1c levels ranged from 7.6% to 7.8% across treatment groups. After a diet/exercise run-in period of up to 10 weeks (and drug washout period of 6–8 weeks for patients on an antihyperglycemic agent, plus a 2-week placebo run-in period), 552 patients with inadequate glycemic control (fasting plasma glucose 130–240 mg/dL [7.22–13.32 mmol/L]) were randomized to receive 1 of the following treatments for 12 weeks: Placebo Sitagliptin 25 mg once daily (QD) Sitagliptin 50 mg QD Sitagliptin 100 mg QD Sitagliptin 50 mg BID Study endpoints included changes from baseline in HbA1c and FPG. In a last-observation-carried-forward (LOCF) analysis of HbA1c, all doses of sitagliptin significantly reduced mean HbA1c from baseline (p<0.001 vs placebo), with the largest reductions observed in the group on sitagliptin 100 mg QD. *p<0.001 vs placebo. Modified intent-to-treat, last-observation-carried-forward (LOCF) analysis of results for placebo-subtracted changes from baseline at week 12. Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif. Reference: 1. Herman G, Hanefeld M, Wu M, et al. Effect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes. In: Abstract Book of the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, California. Poster 541-P.

QD vs BID Dose-Range Finding Study Greater Reductions in HbA1c With Sitagliptin Were Associated With Higher Baseline HbA1c Values Change in HbA1c (%) –1.2 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 <7% 7 – <8.5% ≥8.5% –0.3 –0.64 –1.13 Baseline HbA1c QD vs BID Dose-Range Finding Study: Greater Reductions in HbA1c With Sitagliptin Were Associated With Higher Baseline HbA1c Values1 Reductions in HbA1c in all dose groups were greater in patients with higher HbA1c values at baseline. The slide shows this pattern in the group on sitagliptin 100 mg QD according to the per-protocol analysis of completers without data carried forward (non-LOCF). Patients with baseline HbA1c <7% showed a reduction of 0.3%. A greater reduction (0.64%) was seen in patients with baseline HbA1c values of 7% to <8.5%. The greatest reduction (1.13%) was seen in patients with baseline HbA1c values 8.5%. Per-protocol analysis without last observation carried forward (non-LOCF) of results for placebo-subtracted changes from baseline at week 12 with sitagliptin 100 mg once daily (n=110). Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif. Reference: 1. Herman G, Hanefeld M, Wu M, et al. Effect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes. In: Abstract Book of the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, California. Poster 541-P.

Add-On Therapy to Metformin Study Sitagliptin Improved 24-Hour Glucose Profile vs Metformin Alone Period 1 Results Metformin 1500 mg/day (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + Breakfast Lunch Dinner 240 Dose 1 7:30 Dose 2 18:30 220 Treatment difference: –32.8 mg/dL (p<0.001)* 200 Add-On Therapy to Metformin Study: Sitagliptin Improved 24-Hour Glucose Profile vs Metformin Alone1 A randomized, placebo-controlled, US multicenter, crossover study was conducted to evaluate the efficacy and tolerability of sitagliptin added to the regimens of patients whose type 2 diabetes was not controlled on metformin monotherapy. The investigators enrolled 28 patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control (mean baseline HbA1c 7.7%; range 6.5%–10%) despite prior monotherapy with metformin at a stable dose of at least 1,500 mg/day for at least 6 weeks. Patients were randomized to receive 4 weeks of therapy with either placebo plus the prior dose of metformin, or sitagliptin 50 mg BID plus the prior dose of metformin (period 1). At the end of period 1, patients underwent 24-hour blood sampling and then were crossed over to the alternate regimen for 4 weeks (period 2). The primary efficacy endpoint was 24-hour weighted mean glucose (WMG); secondary endpoints included mean daily glucose and FPG. Safety was also assessed in the trial. Among patients who received sitagliptin during period 1, a substantial carryover effect was seen during placebo treatment in period 2. Because the results from period 1 were not confounded by the carryover effect, these data are presented on the slide. As shown, combination therapy with metformin plus sitagliptin produced significantly greater improvements in 24-hour WMG than metformin monotherapy (p<0.001). Additionally, combination therapy was associated with significantly greater reductions in mean daily glucose (p=0.046) and FPG (p<0.001) vs metformin alone. Importantly, glucose levels were reduced throughout the day during both the postprandial and fasting periods. 180 Glucose (mg/dL) 160 140 120 100 8:00 Day 1 13:00 19:00 0:00 Day 2 7:30 *Least-squares mean difference in weighted mean glucose. Adapted from Brazg RL et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif. Reference: 1. Brazg RL, Thomas K, Zhao P, Xu L, Chen X, Stein P. Effect of adding MK-0431 to on-going metformin therapy in type 2 diabetic patients who have inadequate glycemic control on metformin. In: Abstract Book of the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, California.

Adding Sitagliptin to Metformin Improved A1C vs. Metformin Alone Weeks 6 12 18 24 A1C (%) 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 Δ between groups* = -0.65%† Sitagliptin 100 mg + Metformin Placebo + Metformin *Difference in LS mean change from baseline at Week 24; †p<0.001 Protocol 020.

Greater Proportions of Patients Achieved A1C Goals With Sitagliptin Therapy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 A1C <7% A1C <6.5% * Placebo + Pioglitazone Sitagliptin 100 mg + Pioglitazone 45 24 23 5 *p<0.01 vs. placebo + pioglitazone Protocol 019.

Similar Glycemic Efficacy When Added to Metformin over 1 year Sitagliptin vs Glipizide Week 6 12 18 24 30 38 46 52 A1C (%) 6.4 6.8 7.2 7.6 8.0 LS mean change from baseline (for both groups)* = -0.67% Sitagliptin 100 mg + Metformin (n=382) Glipizide + Metformin (n=411) *Per-protocol analysis LS mean change from baseline = -0.51% for sitagliptin and -0.56% for glipizide (LOCF analysis). Protocol 024.

 between groups = –2.5 kg (p<0.001) Sitagliptin Demonstrated Weight Loss and Low Risk of Hypoglycaemia Compared to Glipizide Body Weight Change Hypoglycaemia p<0.001 Week 52 Incidence (%) 94 10 20 30 40 50  between groups = –2.5 kg (p<0.001) 92 32% Body Weight (kg) 90 88 4.9% 12 24 38 52 Time (weeks) Total events: n = 50 n = 657 Sitagliptin 100 mg + metformin Glipizide + metformin Protocol 024.

Sitagliptin + Metformin Factorial Study Design N = 1091 Randomized Mean baseline A1C = 8.8% Placebo R A N D O M I Z T Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 BID Metformin 1000 BID If on an OHA, D/C’ed Eligible if A1C 7.5 to 11% Sitagliptin 50/Met 500 BID Sitagliptin 50/Met 1000 BID Diet/exercise Run-in Period Screening Period Duration up to 12 weeks based on prior therapy Single-blind Placebo Double-blind Treatment Period Week- 2 Day 1 Open Label Cohort Sitagliptin 50/Met 1000 BID Week 24

Initial Combination of Sitagliptin and Metformin Produced a Marked Improvement in A1C Mean baseline A1C = 8.8% Sita 100 mg q.d. MF 500 mg b.i.d. MF 1000 mg b.i.d. -0.8 -1.0 Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d. -1.3 Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. -1.6 Open Label Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. -2.1 Placebo change from Baseline = 0.17 % *Placebo-subtracted LS mean change from baseline at Week 24

Even Greater Reductions in A1C Achieved in High Baseline Patients (Open Label Arm) Mean A1C = 11.2% Placebo Sita 100 mg q.d. MF 500 mg b.i.d. MF 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Open Label Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. A1C -2.9% change from baseline in APT analysis A1C -3.5% change from baseline in Completer’s Analysis

A DPP-4 gátlás+MET hatása az össz- és az aktív GLP-1 szintre geometr. átlag 95% CI p< ÖSSZ-GLP-1 SITAGLIP 12,43 (0,70) 0,58-0,85 0,001 MET 32,14 (1,81) 1,49-2,20 0,001 SITA+MET 27,82 (1,57) 1,29-1,90 0,001 PLACEBO 17,11 AKTÍV GLP-1 SITAGLIP 16,37 (1,95) 1,58-2,40 0,001 MET 14,81 (1,76) 1,43-2,17 0,001 SITA+MET 34,68 (4,12) 3,35-5,08 0,001 PLACEBO 8,41

Summary of Adverse Experiences Placebo (%) Sita 100 mg (%) MF 500 BID MF 1000 BID Sita 50 + MF 500 BID (%) MF 1000 BID (%) One or more AEs 50.6 53.6 55.5 61.5 57.9 57.7 Drug-related AEs 9.7 6.7 11.5 16.5 12.6 15.4 Serious AEs 5.7 5.0 2.2 1.1 3.2 0.5 Discontinuations due to AEs 4.0 2.8 2.7 2.6 Discontinuations due to drug-related AEs 0.0

Terápiás algoritmus a 2-es típusú 2DM kezelésére (ADA/EASD 2006)

Mellékhatások OAD kezelés mellett Hypoglyk. Ts Szívelégt. CV szöv. METF  ↓  ↓↓ SU ↑↑ ↑↑  ? ↑ GLIT  ↑↑ ↑↑ ?↑↓ DPP-4  ↓  ?? gátlók

A metformin+DPP-4 gátlás előnyei Kombinált alkalmazás esetén a két szer synergista módon növeli az aktív GLP-1 mennyiségét; Fix kombináció alkalmazása is lehetséges; Mellékhatás kevés ( placebo mellékhatásaival) (Mo-on: Januvia [sitagliptin] 100 mg 2008 aug-tól, Janumet [sita+met] 50+1000 2009 febr-tól) Galvus [vildagliptin] 50 mg 2008 nov-től Eucreas [vilda+met] 50+1000 2008 nov-től Xelevia 100 mg 2009 Velmetia 50+100

GLP-1R agonisták és DPP-4 gátlók összehasonlítása GLP-1R Agonists DPP-4 Inhibitors Administration Injection Orally Available GLP-1 concentrations Pharmacological Physiological Mechanisms of action GLP-1 GLP-1 + GIP Insulin secretion +++ ++ Glucagon secretion Gastric emptying Inhibited +/- Weight loss Yes No Expansion of beta-cell mass In preclinical studies Nausea and vomiting Potential immunogenicity GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors The overlapping and distinct properties of GLP-1R agonists vs DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes are contrasted in this table. These agents exhibit similar actions on the islet beta cell. GLP-1 also inhibits glucagon secretion. GLP-1 and GIP have contrasting actions on weight loss and gastric emptying.1-4 The side-effect profile is also different, with GLP-1R agonists exhibiting a much greater tendency to produce gastrointestinal side effects.3 References: 1. Riddle MC, Drucker DJ. Emerging therapies mimicking the effect of amylin and glucagon-like peptide 1. Diabetes Care. 2006;29:435–449. 2. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100. 3. Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov Today. 2005;10:703–710. 4. Sinclair EM, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: New therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabet. 2005;12:146–151.

Inzulinkezelés T2DM-ben I. Idős emberen: bed time inzulin (és nappal tabletta) Ha a fenti kezelés nem biztosít anyagcsere-egyensúlyt, váltás napi 2x-i premix inzulinra (15/85, 25/75, 30/70, 50/50 arányban gyors/elhúzódó inzulinkeverék)

Inzulinkezelés T2DM-ben II. Klasszikus ICIT T2DM-ben: Indikációk: viszonylag fiatal életkor nagy inzulin igény vascularis katasztrófa (?)

Inzulinkezelés T2DM-ben III. Előkevert (premix) inzulinok (bifázisos humán inzulinok) használatának előnyei Humulin M3: 30% Hum-R+70% Hum-N Insuman Comb 15/85, 25/75, 50/50 (hátrányok: kivárás,, magas PP vércukor, ts növekedés)

Inzulinkezelés T2DM-ben IV. Analóg premix indikációi (OEP): PP vércukorszint>10,0 mM/L gyakori hypoglykaemia jelentős testsúlynövekedés a humán premix inzulin kezelésen

Inzulinkezelés T2DM-ben V. Analóg premix készítmények: NovoMix 30 (30% Aspart+70% prot-Aspart) Humalog Mix 25, 50 és 75 (25, 50 ill. 75% Humalog és 75, 50 ill. 25% NPL).

Rapid absorption and higher peak concentration of NovoMix than Mixtard humán insulin BHI 30 NovoMix® 30 25 *** 20 ***p < 0.0001 15 Serum insulin (mU/l) 10 5 8:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:00 2:00 5:00 8:00 Time of day Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399

Improved postprandial glucose control with NovoMix® 30 Biphasic human insulin 20 15 Serum glucose (mmol/l) 10 5 18:00 22:00 08:00 13:00 18:00 Time McSorley PT et al. Clinical Therapeutics 2002;24(4):530-9

Inzulinkezelés T2DM-ben VI. Napi 2-szeri pemix inzulin (ebéd után már nincs prandiális hatás) Napi 3-szori premix analóg kezelés: igen jó beállítást lehet elérni (PPT: prandiális premix terápia)

Terápiás algoritmus a 2-es típusú 2DM kezelésére (ADA/EASD 2006)