A génműködés szabályozása Általános Genetika A génműködés szabályozása eukariótákban

A fejlődésgenetika paradigmája: differenciális génkifejeződés Dolly (1996) Differenciált szomatikus sejt (emlőszövet) sejtmagja Enukleált petesejt Hormonálisan felkészített álvemhes nőstény Többsejtű szervezetek differenciált sejtjeinek genetikai anyaga nem szenved olyan irreverzibilis változást, mely megakadályozná egy új egyed fejlődésére vonatkozó program végbemenetelét. Genomi ekvivalencia A fejlődésgenetika paradigmája: differenciális génkifejeződés Morfogén grádiensek A differenciált génaktivitás fenntartása – mestergén - génhierarchiák

Genomika, Rendszerbiológia Komplexitás: gének száma – sejttípusok száma (?) - a humán genom 98%-a nem kódol fehérjét – „hulladék” lenne? de - a humán genomnak körülbelül a 80%-a átíródik RNS-re Saccharomyces cerevisiae kb. 6000 gén Ember ~ 20000 fehérjekódoló gén ~23000 nem fehérjekódoló gén (RNS-termék) > több (?) ~14000 ún. pszeudogén (a fehérjekódoló génekhez hasonlóak, de az evolúció során felhalmozódott mutációk következtében nem funkcióképesek) http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/StatsTable. Interaktóm

A génkifejeződés szabályozásának szintjei: A DNS > mRNS > fehérje útvonal számos lépésénél Transzkripcionális Szelektív RNS érés Alternatív splicing mRNS transzport Transzláció mRNS degradáció fehérjeaktivitás

Transzkripcionális szabályozás két tényező összjátéka: transzkripcionális faktorok (transzkripciót szabályozó fehérjék) hatása strukturális sajátságok (a DNS „csomagoltságának” mértéke)

Transzkripcionális szabályozás Az eukarióta transzkripció jellemzői: a transzkripció és a transzláció külön térben, egymástól jól elválasztva zajlik háromféle RNS-polimeráz: pol-I, pol-II, pol-III van jelen a transzkripció szabályozása jelentős részben aktiváló jellegű: a promóter és az RNS-polimeráz önmagában nem elég a transzkripció elindításához a kromatinszerkezet gátolja a transzkripciót transzkripciós egységenként egy fehérjekódoló szakasz jellemző (monocisztronos mRNS), az operonok igen ritkák az mRNS érési folyamatokon megy keresztül, mielőtt kijutna a sejtmagból

Az RNS polimeráz II promótere Cisz módon ható regulátor elemek (a transzkripciót szabályozó DNS-szakaszok) Az RNS polimeráz II promótere A magpromóter: több konszenzus szekvenciát tartalmaz Gyakran a transzkripciós starthely környékén és ettől 3’ irányban is található egy konzervatív szakasz TATAAAA YYANT/AYY RGA/TCGTG G/CG/CG/CCGCC Promóter mögötti elem iniciátor elem TATA box TFIIB elem +30 +1 -25 -35 Transzkripciós starthely 5’ 3’ Y=pyrimidine, C, U R=purine, A, G

Az RNS polimeráz II promótere Cisz módon ható regulátor elemek (a transzkripciót szabályozó DNS-szakaszok) Az RNS polimeráz II promótere A szabályozó promóter (promóter proximális elemek) közvetlenül a magpromóter előtt helyezkedik el, szekvenciája nem szigorúan meghatározott, gyakran CAAT és GC gazdag szigeteket tartalmaz.

A promóter szabályozó részében aktivátor kötő helyek egyedi kombinációja található. 9

Távolból ható cisz regulátor elemek: enhanszerek és silencerek Enhancerek A gén maximális aktivitásához járulnak hozzá UAS (upstream activator sequences) elemek – élesztőben enhanszer típusú szabályozó szakaszok neve, csak upstream Magasabbrendűeknél „bárhol”, akár több kbp távolságra a magpromótertől Hatásuk orientációtól független Az enhancerhez kötődő aktivátor fehérjék a DNS kihurkolódása révén kerülnek kapcsolatba az alap transzkripciós apparátussal, vagy a szabályozó promóterhez kötődő fehérjékkel Az enhancerhez kötődő aktivátor fehérjék magukhoz vonzhatnak kromatin szerkezetet befolyásoló (átépítő, fellazító) koaktivátor fehérjéket is

Az enhancerek a környezetük minden promóterére képesek hatni, hatásukat inzulátor szakaszok (határoló DNS-elemek) korlátozzák Bizonyos inzulátorok a kromatin konformáció változás továbbterjedését akadályozzák meg. Silencerek transzkripciót gátló távoli cisz elemek A silenceren keresztül ható szabályozó fehérjék gátolják a transzkripciót.

Összehangolt génszabályozás Egy stimulus egyszerre több gén működését is képes szabályozni Pl. hőstressz, nehézfémstressz, hormonhatás következtében összehangolt génexpresszió változás tapasztalható A közösen szabályozott gének közös cisz szabályozó elemekkel rendelkeznek Ezeket a jól definiált cisz szabályozó szekvenciákat válasz elemeknek (response elements, RE) nevezik A szabályozó promóter vagy az enhancer régiókban helyezkednek el Néhány példa: hősokk válasz elem – HRE ösztrogén válasz elem – ERE glükokortikoid válasz elem – GRE fém válasz elem – MRE A konzervált kötőhelyek ismerete és a bioinformatikai eszközök alkalmazása kellő alapot szolgáltathat új szabályozási utak felderítéséhez.

Transz regulátor elemek: a transzkripciós faktorok Transzkripciót szabályozó fehérjék A cisz szabályozó elemekhez kapcsolódva befolyásolják – fokozzák vagy mérséklik - a génátírást A TF-ek száma élesztőben körülbelül 300, emberben körülbelül 1800 Egy gén szabályozásában a TF-ek különféle kombinációi vesznek részt, ami a genetikai válaszreakciók számát óriásira növeli A transzkripció hatásfokát a génen ható összes TF együttes hatása szabja meg A TF-ek által felismert DNS-szekvencia motívumok rövid, 6–10 bp hosszúságú szakaszok. A DNS egy szakaszának 3D szerkezete a TF-ek számára hasznosítható információt rejt: a bázisok szélei a DNS nagy árkában felismerhetők. A TF-ek kulcsfontosságúak egy szervezet fejlődése során, egy TF-gén deléciója gyakran súlyos fejlődési rendellenességekhez vezet

A transzkripció megkezdése transzkripciós faktorokon (TF) múlik RNS polimeráz + alap (basal) transzkripciós faktorok = alap transzkripciós komplex Az alap transzkripciós komplex a mag promóterhez kötődik > alacsony, alap szintű transzkripció kezdődik a génről A magasabb szintű transzkripciót aktivátor fehérjék biztosítják > a szabályozó promóterhez és az enhanszerekhez kötődve 16

Transzkripciós aktivátorok, koaktivátorok és mediátorok A transzkripciós aktivátor fehérjék vagy közvetlenül, vagy koaktivátor fehérjéken keresztül kapcsolódnak az alap transzkripciós komplexhez. A kapcsolat stabilizálja és aktiválja a komplexet Az aktivátor és koaktivátor fehérjék egy részének acetiltranszferáz aktivitása van, amivel befolyásolják a kromatin szerkezetét. 17

Az eukarióta represszorok hatása: - nem az RNS polimeráz működés közvetlen akadályozása, mint prokariótákban versenyeznek az aktivátor fehérjékkel a kötődésben, de maguk nem aktiválnak 2. destabilizálják az alap transzkripciós komplexet 18

A TF-k szerkezete A TF-ek kapcsolatba lépnek egymással és az RNS-polimerázzal. Gyakoriak a homo- vagy heterodimerként funkcionáló TF-ek. A TF-ek moduláris szerkezetű fehérjék, s az alábbi domének kombinációit hordozhatják: DNS-kötő domén, mely által a DNS specifikus szakaszaihoz kötődnek fehérjekötő domén, mely által kapcsolatot teremtenek más TF-ekkel, vagy az RNS-polimerázzal a kromatinszerkezetet befolyásoló domén a különféle fiziológiai hatásokat érzékelő domén (például hormonkötő domén a nukleáris hormonreceptoroknál, melyek valamely hormon kötésével aktív transz-kripciós faktorként működnek)

A transzkripciós faktorokat a DNS-kötő domén szerkezete alapján négy fő cso-portba, funkcionális szempontok szerint pedig számos családba sorolják.

Az adatbázis jelenlegi tartalma: 72 család, körülbelül 66000 tag AnimalTFDB Animal Transcription Factor Database – állati szervezetek TF-adatbázisa http://www.bioguo.org/AnimalTFDB Az adatbázis jelenlegi tartalma: 72 család, körülbelül 66000 tag

Az adatbázis jelenlegi tartalma: 84 család, körülbelül 26000 tag PlnTFDB Plant Transcription Factor Database – növényi szervezetek TF-adatbázisa http://plntfdb.bio.uni-potsdam.de/v3.0/ Az adatbázis jelenlegi tartalma: 84 család, körülbelül 26000 tag

A specifikus szabályozó transzkripciós faktorok egyedfejlődési szakasztól, sejttől, szövettől, időtől és más tényezőktől függő jelenléte, illetve aktivitása teszi lehetővé, hogy csak a meghatározott helyen és időben íródjon át magas szinten az adott gén. Egy gén szövetspecifikus transzkripciója a szabályozó transzkripciós faktorok jelenlététől és aktivitásától függ

Mi befolyásolja az adott sejt aktív transzkripciós faktor populációját? A transzkripciós faktorok kifejeződése és aktivitása is szabályozódik. Transzkripcionális szabályozás: Génszabályozási hierarchiák, csúcsán a mestergén Morfogén gradiensek Továbbá: foszforiláció–defoszforiláció általi poszttranszlációs aktivitás szabályozás tiol-diszulfid redox átalakulás az alternatív splicing is vezethet aktív vagy inaktív TF formákhoz (lásd a Drosophila ivarmeghatározási rendszere) a hormon-receptor komplex kialakulása (például az intracelluláris szteroid receptoroknál)

Az aktivátor fehérjék tipikus példája az élesztő Gal4 fehérjéje Az élesztő galaktóz hasznosításában résztvevő gének működésében fontos szerepet játszik a Gal4. Több zink-ujj domént tartalmaz, amin kereszül nagy affinitással kötődik egy jellegzetes DNS sorrendhez, amit UASG-nek (upstream activator sequence) neveznek. UASG enhancer sajátosságokkal rendelkezik, aktiváló hatása távolságtól és irányultságtól független. 25

Élesztő kéthibrid rendszer alapja a Gal4 (yeast two-hybrid system) Galaktóz hiányában a GAL4 fehérje kötő doménjéhez a GAL80 fehérje kapcsolódik. GAL80 fehérje megakadályozza a GAL4 aktiváló hatását. A galaktózt egy GAL3 nevű fehérje köti meg, ami ebben a formájában GAL80-ra hat úgy, hogy az elveszti affinitását a GAL4 iránt. A GAL4 ekkor aktiválja az UASG-vel rendelkező géneket. Élesztő kéthibrid rendszer alapja a Gal4 (yeast two-hybrid system) 26

Epigenetikai szabályozás a DNS-szekvencia „felett, kívül” álló genetikai jelenségek mitotikusan, vagy akár meiotikusan is átörökíthetőek Epigenetikai szabályozás = az epigenetikai tulajdonságok megváltozásával járó génexpressziós szabályozás Epigenetikai jelenségek: 1. a kromatin szerkezetét meghatározó hisztonmódosulások 2. a DNS-metilációs mintázatok epigenom epigenetikai kód epigenetikai térkép

A kromatinszerkezet befolyása a génkifejeződésre Az eukariótákban a DNS kromatin szerkezetbe ágyazott. A kromatin szerkezet gátolja a génkifejeződést azáltal, hogy a transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz nem fér hozzá a DNS-hez. Az eukarióta gének „alap-értelmezett” állapota ezért a kikapcsolt állapot

A kromatin szerkezet befolyása a génkifejeződésre A transzkripció előfeltétele a kromatin fellazulása. A transzkripciót befolyásoló kromatin változások: a) hisztonok módosulása, nem kanonikus hisztonok beépülése b) nukleoszóma átépítés (chromatin remodeling) c) DNS metilálás

A kromatinszerkezet befolyása a génkifejeződésre a) Hiszton módosítás A nukleoszómákban a negatívan töltött DNS-hez a hisztonok pozitívan töltött farka (Lys, Arg) elektrosztatikus kölcsönhatással kapcsolódik. Hiszton acetilezés: ált. a lizin oldallánc amino csoportját érinti > jelentősen csökkenti a hiszton farok pozitív töltését fokozza a transzkripciót acetiltranszferáz enzimaktivitás eredményezi, deacetiláz enzimaktivitás távolítja el

Példa: A lúdfű virágzását többek között az FLC és az FLD (flowering locus C és D) szabályozza. Az FLC gátolja a virágzást, az FLD pedig FLC-t szabályozza. A virágzás előtt az FLC gén aktív, területén a kromatin acetilált. Az FLD gén viszont inaktív. Virágzást kiváltó stimulusra FLD gén bekapcsol. Az FLD deacetiláz enzimet kódol, terméke eltávolítja az acetil csoportokat FLC területén a kromatinról, és evvel kikapcsolja FLC működését. Az eredmény: a lúdfű kivirágzik.

a lizin e-aminocsoportok metilezése Hiszton metilezés a lizin e-aminocsoportok metilezése tipikus a H3 4 számú lizinjének (K) metilezése: H3K4me leggyakrabban a transzkripciós starthelyek közelében A hiszton módosító fehérjék DNS-replikáció alatt „helyükön” maradnak, és az új szálon is elvégzik a módosításokat > epigenetikai átöröklődés (friss eredmény Drosophila-ból)

CENP-A: H3 hiszton variáns, a centromer környékén

b) Kromatin átépítés (chromatin remodeling) A hisztonok kémiai módosítása nélkül is megváltozhat a kromatin szerkezete Pl. SWI-SNF komplex (lsd. korábbi ábrán) A komplex humán ortológjai tumor-szupresszor gének, hibájuk a sejtosztódás kontrolljának felborulásához vezet A kromatin átépítés kétféle változást eredményez: nukleoszóma áthelyezés nukleoszóma fellazítás

c) DNS metilezés - a transzkripcióban inaktív kromoszóma szakaszokon - gerincesekben és növényekben a citozinok metiláltak (5-metil-citozin), a metilezettség CG nukleotid párokon, un. CpG szigeteken fordul elő 5-metil-citozinok mutációs forrópontként viselkednek (l.e.), szelekciós nyomás - a CpG szigetek jellegzetesen gyakoriak a transzkripciós starthelyek környékén - az átíródó szakaszok citozinjai nem metiláltak - abnormális (például rákos sejtekben) a metilezettségi mintázat szabálytalan az emlős nőstények inaktív X kromoszómája is erősen metilezett A metilezett DNS szakaszokhoz jellegzetes fehérjék kötődnek. Ezekhez hiszton deacatilázok is kapcsolódhatnak, melyek tovább stabilizálják a gén inaktív állapotát. A metil csoportok eltávolítása során rendszerint acetiltranszferázok is megjelennek, és segítik a nyitott kromatin szerkezet kialakítását.

A CG palindróm magyarázatot ad a metilációs mintázat átörökítésére

Szülői imprinting („bevésődés) az egyik szülőtől örökölt allél inaktív az egyed funkcionális értelemben hemizigóta a génre nézve, a másik szülőtől származó allél mutációja dominánsnak tűnik Ma száz körüli imprintinget szenvedő gént ismerünk az emberi genomban Angelman-szindróma (leírója Harry Angelman után, 1965) - „boldog babák” (jellemző tünetek a nevetés, szaggatott járás) - a 15. kromoszóma egy kb. 4 Mbp-os szakaszának deléciója (ubikvitin-útvonalban részt vevő UBE3A gén érintett) a gén apai imprintinget mutat, az Angelman-szindróma kialakulása az anyai allél deléciójának (az esetek 70%-a) vagy más mutációjának (az esetek 30%-ban) következménye. Prader–Willi-szindróma - a betegek alacsonyak, enyhén szellemi fogyatékosak, izomtónusuk gyenge és kényszeres evők szintén a 15. kromoszómán elhelyezkedő egyik gén (SNRPN) funkcióvesztésének eredménye (SNRPN gén terméke az mRNS-splicingban vesz részt) anyai imprinting jellemzi, a szindróma tehát az apai génpéldány hiányának vagy hibájának következménye.

PEV – pozíciófüggő variegáció (Müller 1938) PEV-fokozó és PEV-szupresszáló mutánsok segítségével egy sor olyan gént azonosítottak a Drosophilá-ban, melyek a heterokromatin kialakulását elősegítik vagy gátolják

Általánosan és nagy mennyiségben előforduló RNS és fehérje molekulák termelődésének szabályozása folyamatos átíródás gének ismétlődése (genetikai redundancia) gének extrakromoszómális amplifikációja pl. hisztonok, a transzlációs apparátus molekulái, membrán komponensek stb. pl. rRNS-gének (ember): öt klaszterben (a 13, 14, 15, 21, 22 kromoszómákon) összesen 300–400 példányban fordul elő az a transzkripciós egység, melyről a 18S, 28S és 5,8S rRNS keletkezik (lásd még Az eukarióta rRNS-ek érése) Az 5S rRNS-gének nem a NO (nucleolus organizátor) régió részei, de szintén klaszterekben helyezkednek el a genomban. Az 5S rRNS gének száma emberben 2000 körüli

Xenopus laevis oocyta sejtmagjának elektronmikroszkópos felvétele. A fekete pöttyök az extrakromoszómális nukleóluszok Az „elszabadult” extrakromoszomális sejtmagvacskák százai a riboszomális gének gyűrűszerű elrendeződéseiből állnak

Poszttranszkripcionális szabályozás: Differenciális mRNS-érés differenciális (eltérő helyen történő) poliA farok hozzáadás a splicing alternatív útjai Az alternatív splicing lehetővé teszi, hogy a pre-mRNS-ből többféle érett mRNS képződjön. Ez különböző szövetekben, vagy a fejlődés különböző szakaszaiban különböző fehérjék keletkezését biztosítja ugyanarról a génről.

Az alternatív splicing jól ismert példája a muslica ivar meghatározásával kapcsolatos Ha a muslica embrió sejtjeiben az X : autoszóma arány 1 TF dimer X és A-n kódolt alegységekből véletlenszerűen képződik > csak az XX dimer aktív TF (XA és AA inaktív) a sex-lethal (Sxl) gén promótere bekapcsol (=mestergén) A hímekben (X:A = 0,5) a Sxl gén promótere nem aktiválódik, nem termelődik Sxl fehérje. A Sxl fehérje egy másik gén, a transzformer (tra) pre-mRNS-ének splice faktora. A Sxl fehérje hatására a tra gén termékéről aktív, hiányában inaktív fehérje képződik. Tra fehérje a fejlődést a nőstény, hiánya a hím fejődési útra tereli.

A Tra fehérje maga is splice faktor, egy harmadik, a doublesex gén termékének spliceing-ját szabályozza. Tra egy további gén (tra-2) termékével nőstény specifikus Dsx fehérjét, Tra hiánya hím specifikus Dsx fehérje keletkezését eredményezi. A Sxl, tra és dsx gének működése és hatása jó példái egy spliceing-on keresztül megvalósuló hierarchikus fejlődési szabályozásra.

Poszttranszkripcionális szabályozás: RNS lebontás szabályozása Adott mRNS koncentrációja a citoplazmában nemcsak szintézisének rátájától, hanem stabilitásától is függ A poliA farkak nélkül az mRNS-ek gyorsan degradálódnak. A poliA farokhoz kapcsolódó PABP (poliA binding protein) a cap-hez horgonyozza a poliA farkat, és ezzel védi az mRNS 5’ végét. Az mRNS gyakori 5’→3’ lebontását a poliA rövidítése, majd a cap eltávolítása előzi meg Az mRNS-ek 3’ UTR-ének szekvenciája befolyásolhatja annak féléletidejét. mRNS-ek féléletidejének függése a 3’ UTR-ben jelen lévő AUUUA motívum számától

Génműködés szabályozása kis RNS-ek által úgy becsülik a humán gének 30 %-án érvényesül ilyen hatás transzláció gátlása mRNS-ek degradációja transzkripció befolyásolása si (small interfering, kis interferáló) mi (mikro) pi (Piwi-interacting) Rasi (repeat associated) ….

Génműködés szabályozása kis RNS-ek által: az első megfigyelések David Baulcombe és csoportja egy vírus gént kifejező transzgénikus dohány növény rezisztens lett az adott vírussal szemben ezek a növények rövid, 25 nukleotid hosszúságú RNS-molekulákat termelnek, amelyek komplementerek a vírus genommal Richard Jorgenson lila virágú petúnia növénybe vitte be egy saját gén extra kópiáját, a lila pigment termeléséért felelős enzim génjét a transzgén gátolta a lila pigment termelődését, azaz gátolta a saját és a vele megegyező endogén gén kifejeződését.

Génműködés szabályozása kis RNS-ek által: az első megfigyelések Andrew Fire és Craig Mello, 1998 Nature C. elegans féregben szelektíven ki lehet kapcsolni géneket géncsendesítés (gene silencing): az embrióba injektált dupla szálú RNS-sel (dsRNS) Pl. a vad típusú féregembriókba injektált unc-22 dsRNS az unc-22 null mutánsokkal megegyező fenotípust (izomdefektet) okozott az in vitro szintetizált dsRNS az unc-22 gén kódoló szálát (sense) és a komplementer (antisense) szálat is tartalmazta RNS-interferencia (RNAi) 2006 Nobel-díj Később kiderült, hogy a bemutatott növényi kísérletekben is dupla szálú RNS váltotta ki a géncsendesítést. A dsRNS úgy keletkezhetett, hogy a transzgének a növényi genomba random épültek be (ez a módszer sajátsága), és a beépülés környezetében lévő belső promóter(ek)-nek köszönhetően a transzgén mindkét szála átíródott. A keletkező két, egymással komplementer RNS-szál létrehozta a dsRNS-t

A mRNS kis RNS függő hasítása A RISC koplex siRNS-e hibridizál a komplementer RNS-el és a kétszálú szakasz közepén elhasítja. Ez a „slicer aktivitás”. A mRNS azután degradálódik. Ezzel az siRNS csökkenti a mRNS szintjét és végső soron a kódolt fehérje mennyiségét.

Slicer független mRNS degradáció Bizonyos, rövid fél-életidejű mRNS-ek 3’ UTR szakaszán AU gazdag szakasz található. miRNS kapcsolódik az AU gazdag szakaszhoz, és a mRNS lebontódik. A folyamatban részt vesz a Dicer és a RISC, de slicer aktivitás nem mutatható ki. A mechanizmus még nem teljesen ismert.

A transzláció kis RNS függő gátlása A mechanizmus nem ismert pontosan. Az miRNS mRNS hibriden a transzláció iniciációja gátlódik. A folyamat hatékonyságát fokozza, ha a mRNS-hez több, különböző miRNS kötődik.

A transzkripció siRNS függő csendesítése Az siRNS-ek a kromatin szerkezet megváltoztatásában is részt vesznek. Az siRNS RITS (=RNA transcriptional silencing) komplexbe kötődik. Az siRNS a komplementer DNS sorrendhez köti a RITS komplexet. A RITS komplex a szakaszhoz vonzza a DNS-metiláló enzimeket. A metilált DNS-nél léterejövő tömör kromatin transzkripciója akadályozott.

Bizonyos géneket a transzlációt befolyásoló vagy fehérjéket módosító folyamatok szabályozzák A mRNS transzlációjához riboszómák, aminoacil tRNS-ek, iniciációs és elongációs faktorok mindegyike szükséges. Az emlősök vírusok elleni immun védelméhez a T limfociták (T sejtek) nélkülözhetetlenek. A T sejtek a sejtciklus G0 állapotában keringenek. A vírus antigén a T sejtek gyors osztódását, és nagy mennyiségű (7-10x) immunglobulin termelését váltja ki. Az immunglobulin termelés beindulása nem igényli ezen fehérjék mRNS szintézisének fokozódását. A folyamatot az iniciációs faktorok hozzáférhetősége szabályozza. Az inzulin okozta fehérje szintézis fokozódás során ugyancsak az inaktív formában lévő transzlációs iniciációs faktorok aktiválódnak. A folyamat foszforilációval valósul meg.

Bizonyos esetekben a mRNS 5’UTR vagy a 3’UTR szakaszához kapcsolódó fehérje gátolja meg a transzlációt a riboszómához kötődés megakadályozásával. Számos fehérje szenved módosítást a transzlációt követően (poszttranszlációs módosítások).: A fehérje végeiről rövid szakaszok levágódhatnak. Kémiai módosítás is történhet, mint acetiláció, foszforiláció, metilezés, karboxiláció, szénhidrát csoportok hozzákapcsolása. A módosítás hatással lehet a fehérjék szállítására, funkciójára, aktivitására és így befolyásolja a gén aktivitását.