AMIT AZ ÁLLATKÍSÉRLETEKBŐL TANULTUNK: A MIKROCIRKULÁCIÓ MONITOROZÁSA Kaszaki József Ph.D. Szegedi Tudományegyetem, Sebészeti Műtéttani Intézet

A mikrokeringés fiziológiája Arteriolák, kapillárisok, venulák hálózata (érátmérő <100 μm) Legfőbb szerepe az oxigén átadása a szöveteknek Struktúrája, funkciója nem egységes – szervenként eltérő Központi szerepet játszik a véralvadási, immunológiai folyamatokban A mikrokeringést meghatározó tényezők: Beáramlási nyomás (driving pressure) Az arteriolák tónusa és átmérője Hemorheológiai paraméterek (viszkozitás) Együttvéve: kapillárisok nyitottsága (patency) A mikroperfúzió szabályozása: Miogén (erő-mechanikai hatások) Metabolikus (O2, CO2, laktát, H+) Neurohumorális (NO, endothelin, katekolaminok, stb.)

I. A mikrokeringés és a makrokeringés kapcsolata „NO-REFLOW” jelenség Fennmaradó mikrokeringési elégtelenség Keringési elégtelenség Keringési elégtelenség megszüntetése (reoxigenizáció, reperfúzió)

A makrokeringés és a mikrokeringés változása mesenteriális ischaemia-reperfúzió során A lokális mikroperfúzió változása → szöveti oxigenizáció (CO2; pH) változás

I. A mikrokeringés és a makrokeringés kapcsolata Normál állapotban a mikrokeringés relatíve független a globális hemodinamikai változásoktól. DE mikrocirkulációs elváltozások mutathatók ki elfogadhatónak tekintett szisztémás hemodinamikai célértékek esetén is; A keringési elégtelenség megszüntetését célzó terápiás beavatkozás esetén, a mikrokeringés reakciója gyakran eltér annak globális hatásától → jellemző példája az un. „no-reflow” jelenség

A mikrocirkuláció indirekt monitorozása Gastrotonometria: Boda & Murányi (Lancet 1959) 2,5 ml Teljes hosszában szilikon anyagú,kapilláris tonomitor Ballonos tonomitor Equilibrálódási idő min. 30 perc ”Statikus” mérőeszköz Equilibrálódási idő 5-10 perc ”Dinamikusabb” mérés Boda és mtsai.; Eur J Anaesthesiol 23: 680-685, 2006.

A mikrocirkuláció monitorozása Áramlás Oxigenizáció, Áramlás Lézer Doppler áramlásmérő NIRS Perfúzió, Áramlási sebesség Fluorescence quenching microscopy Oxigén tenzió OPS/SDF képalkotás Áramlás Mikrogyöngy technikák MRI Oxigenizáció, Perfúzió

Groner W. Nature Med (1999) 5:1209-1212 „Sidestream Dark Field” „SDF”: az OPS továbbfejlesztett verziója Ince C (2005) Crit Care 9:S13-S19 Orthogonális Polarizációs Spectrális képalkotás ”OPS” Groner W. Nature Med (1999) 5:1209-1212

II. A mikrokeringés speciális sajátossága: a heterogenitás Károsodott mikrocirkuláció esetén – a mikrokeringési reakciók NEM egységesek, és mértékük, kiterjedésük sem hasonló. A károsodás megnyilvánulása: a perfúzió heterogenitásának fokozódása. Az oszcilláló mikroperfúzió (flowmotion) lokális oxigenizáció változást indukál, oxigén extrakciós deficitet eredményez; Tsai AG and Intaglietta M, Int J Microcirc Clin Exp (1991) 12:75-88.

Időben változó heterogenitás a vázizomban (fluoreszcens intravitális mikroszkóp) Az artériás beáramlás jelentős csökkentése (70%) esetén: arterial diameter arterial flow velocity velocity in the capillaries Rücker M et al. Am J Physiol (2000) 279: H550–H558.

Térben változó heterogenitás A funkcionális kapilláris sűrűség meghatározása Perfundált kapillárisok hossza terület nem-perfundált perfundált Mikrocirkulációs shunt: amikor a mikrokeringési parciális oxigénnyomás (μpO2) a vénás pO2 értéke alá csökken Sinaasappel et al. J Appl Physiol (1996) 81:2297-2303.

(Lézer Doppler flowmérés) Temporális és térbeli heterogenitás kimutatása májban, Pringle manőver után (Lézer Doppler flowmérés) Variációs koefficiens (CV) ábrázolásával (CV= a standard deviáció és az átlag aránya) B/ Időbeli heterogenitás: Egymást követő 5 sec intervallumok CV értéke C/ Térbeli heterogenitás: Több szomszédos pontban, 5 sec-os mérések CV értéke Richter S et al. Eur Surg Res (2010) 44:152-158

Heterogenitás normál körülmények között Lézer Doppler flowmérés Vasomotio (flowmotion) monitorozás a bőrben Vasomotio (flowmotion) monitorozás a herében - termoregulációval összefüggő periodicitás

Resuscitatio: 4ml/kg Osmohes® Heterogenitás szövetrétegek között vérzéses shockban, VVT áramlási sebesség alapján Resuscitatio: 4ml/kg Osmohes® Resuscitatio: 2 x vol. 0,9% NaCl * p<0,05 vs. 0. perc # p<0,05 vs. Villus Vajda K, Szabó A, Kucsa K, Suki B, Boros M: Microcirculatory heterogeneity in the rat small intestine during compromised flow conditions. Microcirculation (2004) 11(4):307-315.

Hogyan értékelhető a heterogén mikrokeringés?

Heterogenitás térben és időben

Időbeli heterogenitás Az áramlási mintázat változása a villusban Kiindulási állapot: folyamatos áramlás Vérzéses shock: oszcilláció Újraélesztés: folyamatos áramlás / oszcilláció RBCV (µm/sec)  700  100 idő t1 t2 t3 tn T1 T3 T2 Tn v1 v2 v3 vn Gyors áramlás Lassú áramlás Súlyozó faktor = az áramlási periódusok relatív időtartama A vörösvértest áramlási sebességének (RBCV) súlyozott számtani átlaga: v1t1 + V1T1+ v2t2 + V2T2+ … vntn + VnTn A-RBCV = Szabó et al. Shock 21:320-329, 2004. t1 + T1 + t2 + T2 + … tn + Tn

Térbeli heterogenitás A vörösvértest áramlási sebesség (RBCV) területarányosan súlyozott átlaga Hypoperfundált terület (a: relatív terület 40%) (alacsony átlagos RBCV) Normál perfúzió, magasabb RBCV értékek (A: relatív terület 60%) (magasabb átlagos RBCV) A(RBCV) + a (RBCV) A + a (A + a = 1) RBCV = RBCV = 0.6 RBCV + 0.4 RBCV Vajda K, Szabó A, Kucsa K, Suki B, Boros M: Microcirculation (2004) 11(4):307-315.

A HETEROGENITÁS EGYIK OKA: AUTOREGULÁCIÓS ZAVAR Endothelin Nitrogén monoxid (NO) Vazokonstriktor és vazodilatátor molekulák egyensúly zavara E N D O T H E L I U M

Az Endothelin-A antagonista kezelés csökkenti az időbeli heterogenitást Szabó A, Suki B, Csonka E, Eszlári E, Kucsa K, Vajda K, Kaszaki J, Boros M: Flow motion in the intestinal villi during hemorrhagic shock: a new method to characterize the microcirculatory changes. Shock (2004) 21(4):320-328.

NO donorok helyreállítják a károsodott bél serosa és mucosa oxigenizációját → mikrocirkulációját Serosa (μpO2) SIN 1 = NO donor Gyomor CO2 Mucosa (μpO2) Siegemund M, van Bommel J, Vollebrecht K, Dries J, Ince C (2000) Intensive Care Med 26:S 362

A mikrokeringési elégtelenség további okai: A sejtes reakciók A leukocyta - endothelsejt interakció jellegzetességei és monitorozásának eszközei

Fluoreszcens Intravitális Videomikroszkópia Videó-felvevő MONITOR - gördülő leukocita - kitapadó leukocita funkcionális kapilláris denzitás Vvt áramlási sebesség Fényforrás CCD-kamera Objektív Tibia Kontraszterősítés (fluoreszcens transz- és epi-illumináció) Fluoreszcens markerek: Leukocyták – Rhodamin 6G Vörösvértestek – FITC jelölés Permeabilitás – Na-fluoreszcein

Leukocyta-endothel sejt interakció kapilláris lumen interstitium Rolling Adhézió Transzmigráció VCAM-1 ICAM-1 (intercellularis adhéziós molekula 1) E-selectin P-selectin (+vérlemezke) endothelialis PECAM-1 érendothel leukocyta PECAM-1 CD11a/CD18 CD11b/CD18 L-selectin leukocyta

Periosteális perfúzió és leukocyta adhézió IVM video: Periosteális perfúzió és leukocyta adhézió végtag ischaemiában

A kitapadó leukocyták számának változása Varga et al., Critical Care Med 36: 2828-2837, 2008.

MIKROCIRKULÁCIÓ MONITOROZÁS GYAKORLATI ESETE PEEP hatása az oxigenizációra és a tüdő mikrocirkulációs paramétereinek változására Jobb felső lebeny OPS mikrokeringés vizsgálat Pulzoximéter Endotracheális tubus Artériás vérnyomás szenzor Centrális vénás nyomás

PEEP hatása az oxigenizációra Atelektázia megszűnése - intrapulm. shunt Parciális oxigén nyomás (PaO2) Artériás oxigén szaturáció (SaO2) 0.perc 15. perc 30. perc 45. perc Thoracotomia PEEP = 5 PEEP = 10 PEEP = 15 N=6 = mikrokeringés felvétel Kevés adat ismert a PEEP okozta mikrocirkulációs változásokról a tüdőben

Artériás oxigén szaturáció és parciális nyomás

TÜDŐ MIKROKERINGÉS (OPS) PEEP 5 vízcm

Tüdő mikrokeringés → PEEP 15 vízcm

Tüdő mikrokeringés → PEEP 5 vízcm

Alveolus terület Az ábrán a medián, a 25. és a 75. percentilist tüntettük fel; * p<0.05 Friedman és Dunn próbával

Alveolus kapillárisok perfúziós rátája Az ábrán a medián, a 25. és a 75. percentilist tüntettük fel; * p<0.05 Friedman és Dunn próbával

Áramlási sebesség az alveoláris és perialveoláris kapillárisokban A PEEP emelése után az alveoláris és perialveoláris perfúzió eltérő dinamikájú növekedése eredményezi az artériás oxigén tenzió és szaturáció fokozódását.

Mikrokeringés monitorozás a klinikumban Hol és mit mérjünk?

A szublingualis mikrocirkuláció klinikai jelentősége

Sublinguális vs intesztinális tonometria Sublinguális tonometria vs OPS videomikroszkópia Pentobarbital anaesthesia OPS mikrokeringés vizsgálat Vérnyomás szenzor Intestinalis tonométer CVP katéter Transzpulmonális perctérfogat mérés Sublingualis tonométer Artériás kanül

A vékonybél nyelv alatti mucosa CO2 gap változása Álműtött

A nyelv alatti mucosa mikrokeringése kontroll állapotban

A nyelv alatti mucosa mikrokeringése shockos állapotban

A vvt átlagsebesség változása a szublinguális régióban

Korrelációs együttható: 0,5643 CO2 gap és vvt sebesség korreláció Korrelációs együttható: 0,5643 p < 0,001

A szublingualis mikrocirkuláció klinikai jelentősége Azok a szeptikus páciensek, akiknél a szublinguális mikroperfúzió csökkenése kismértékű (22 %-os) volt, felépültek a súlyos kórállapotból, ellentétben azokkal, akiknél ez a csökkenés jelentős (44 %-os) volt. A mikrocirkulációs dysfunkció volt az egyetlen és szenzitiv tényező a végkimenetel előrejelzésében. Sakr et al. Crit Care Med (2004) 32:1825-1831

Mit tanultunk az állatkísérletekből a mikrocirkuláció vonatkozásában? Az első, ami sérül, és az utolsó ami felépül. A mikrocirkuláció károsodásának jele, a perfúzió heterogenitása, amely oxigén extrakciós deficitet eredményez; A mikroperfúzió állapota meghatározhatja a végkimenetelt; A mikrocirkuláció helyreállítása → terápiás végpont. Microcirculation Recruitment Manoeuvres Ince C (2005) Critical Care 9:S13-S19 Rendezni kell a kóros áramlási heterogenitást Az a cél, hogy a nyissuk ki és tartsuk is nyitva a mikrokeringést a pumpafunkció támogatásával, vazopresszorok korlátozott használatával és megfelelő folyadék adásával

Köszönöm a figyelmet