TUMOR IMMUNOLÓGIA LÁNYI ÁRPÁD PhD

TÖBB, MINT 100 TUMOR TÍPUS LÉTEZIK A legtöbb tumor csak idősebb korban alakul ki, ami a tumorképződést kontrolláló mechanizmusok létére utal. Világszerte 14 millió új esetet diagnosztizálnak évente, a mortalitás 50%. Az emberi élet során sejtosztódás történik. Mindegyikünk 60 vagy több olyan germinális mutációt hordoz, amely a szülőkben még nem volt jelen. A TUMOROK RÖVID JELLEMZÉSE

A TUMOROK JELLEMZŐI (RÉGI NÉZET) Hanahan and Weinberg Cell, 2011 pp646- AZ IMMUNRENDSZERTŐL FÜGGETLEN

AZ IMMUNSEJTEK KÉPESEK FELISMERNI A TUMOROKAT? AZ IMMUNRENDSZER KÉPES KONTROLLÁLNI A TUMORKÉPZŐDÉST? IMMUNTERÁPIA? NÉHÁNY FONTOS KÉRDÉS:

MHC-FÜGGŐ TUMOR-KILÖKŐDÉS

FERTŐZŐ TUMOR A BELTENYÉSZTETT TASMAN ÖRDÖG POPULÁCIÓBAN

A tumor egy soha meg nem gyógyuló seb Hanahan and Weinberg Cell, 2011 pp646- A TUMOROK JELLEMZŐI: EGY LÉPÉS ELŐRE

JÓ (BENIGN)- ÉS ROSSZINDULATÚ (MALIGNUS) TUMOROK

SZÁMOS MUTÁCIÓ VEZET A TUMOROK KIALAKULÁSÁHOZ doi: / Szöveti sejt ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA Mitogének Növekedési faktorok receptorai Másodlagos hírvivők Transzkripciós aktivátorok Sejtciklus gének TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Növekedést gátló faktorok Sejtciklus inhibitorok Programozott sejthalált aktiváló gének DNS-t javító enzimek Tumorsejtek

Onkogenezis EredményMechanizmusPélda Fokozott növekedés Növekedési faktorok receptorainak overexpressziója (pl. epidermális növekedési faktor receptor, EGFR), növeli a sejtek növekedési stimulusokra való érzékenységét. c-erb-B2 Az onkogének hiányzó GTP-áz aktivitásának következtében fokozódó növekedési faktor jelátvitel fokozott növekedéshez vezet. ras Bizonyos proteinek onkogének (pl. ras) általi overexpressziója.c-sis Gének transzlokációja a környező gének általi szabályozás elkerülése érdekében.c-abl Bizonyos onkogének elősegítik a sejtciklusba való belépést.c-myc Tumor szupresszor gének gátlása Kontakt gátlás megszűnése.APC A növekedést aktiváló jelátviteli folyamat down-regulációjának hiánya.NF-1 A sejtciklus fölötti kontroll megszűnése.Rb A sérült DNS javításához szükséges sejt-proliferáció gátlás fölötti kontroll elvesztése. p53 Apoptózis gátlása Transzlokáció által aktivált, apoptózist akadályozó gének overexpressziója.bcl-2 ONKOGENEZIS

KÜLÖNBÖZŐ TUMOROKKAL ASSZOCIÁLT ONKOGÉNEK ONKOGÉNTUMOR c-erb-B2Mell és petefészek karcinóma rasSzámos karcinóma és leukémia c-sisGliómák c-ablKrónikus mieloid leukémia, akut limfoid leukémia c-mycLimfómák BRCA-1Mell és petefészek karcinóma APCVastagbélrák NF-1Neurofibrómák és neurofibroszarkómák RbRetinoblasztóma, osteoszarkóma, kissejtes tüdő karcinóma p53Számos karcinóma bcl-2Krónikus limfoid leukémia, limfóma

TUMOR-ASSZOCIÁLT VÍRUSOK

KROMOSZÓMÁLIS TRANSZLOKÁCIÓ: BURKITT LIMFÓMA Kontrollálatlan sejtosztódás a c-myc onkogén aktivációjának következtében EBV-indukált tumor 8148q-14q+ c-myc CH VH c-myc CH VH

TUMOR-SPECIFIKUS ÉS TUMOR-ASSZOCIÁLT ANTIGÉNEK

TUMOR-SPECIFIKUS ANTIGÉNEK

CT ANTIGÉNEK A táblázatban látható tumor vagy here antigének szinte kizárólag tumor sejtekben találhatók meg. Ezek az antigének a here, az embrionális ováriumok és a placenta kivételével, normál szövetekben egyáltalán nem, vagy csak nagyon kis mértékben expresszálódnak. Nincs MHC expresszió Számos közülük X-kapcsolt Az immunterápia potenciális célponjai

A TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNVÁLASZ

A DENDRITIKUS SEJTEK TUMOR-SPECIFIKUS T-SEJTEKET AKTIVÁLNAK KERESZTPREZENTÁCIÓ

AKKOR MIÉRT NEM ELIMINÁLÓDNAK A TUMOROK? A tumorok immunogenitása alacsony DOI: /science Citotoxikus T-sejt aktivitás gátlása: MHCI – mutáció, β2m,TAP Apoptózis: szolubilis Fas TGF-β: immunválasz gátlása, G1 blokk, TGF-βR elvesztése TOLEROGÉN MIKROKÖRNYEZET

TUMOR „ESCAPE” MECHANIZMUSOK

DC-FUNKCIÓK MODULÁCIÓJA A TSLP-INDUKÁLT DC-K TH2 ÉS TREG SEJTEKET AKTIVÁLNAK

AZ IMMUNVÁLASZ TUMOR ÁLTALI MANUPULÁCIÓJA

SZÁMOS TUMOR NEM EXPRESSZÁL HLA I MOLEKULÁT A HLA I expresszió elvesztése prosztatarák esetében A HLA I molekulát barna színnel jelölték. HLA I nem látható a tumorszövetben, csak az infiltrálódó limfociták és a sztróma sejtek expresszálják.

HUMÁN EPITÉLIÁLIS TUMOROK KÉPESEK AZ NKG2D-T EXPRESSZÁLÓ LIMFOCITÁK ELKERÜLÉSÉRE

TUMORTERÁPIA

Sattwa S. Neelapu Mol. Oncol (2015 in press) IMMUNTERÁPIA STRATÉGIÁK

MONOKLONÁLIS ANTITESTEK A TUMORELLENES TERÁPIÁBAN ADCC---NK, makrofág, komplement Immuntoxinok

Az antitestek a tumorsejtek sejtfelszíni antigénjeihez kötődnek, pl. a CD20-hoz. Az ellenanyagok Fc régiója az FcγRIII által az NK sejtekhez kapcsolódik, amik így aktiválódnak és eliminálják a tumorsejteket. SZÁMOS TUMOR-SPECIFIKUS ANTITEST AZ NK SEJTEK ÁLTAL MEDIÁLT ADCC-N KERESZTÜL ELIMINÁLJA A TUMORSEJTEKET

AZ ANTITESTEK, MINT A CITOTOXIKUS MOLEKULÁK TUMORSEJTEKBE JUTTATÁSÁNAK ESZKÖZEI

„CHECKPOINT” TERÁPIÁK Gátló receptorok blokkolása Gátló receptorok blokkolása Ko-stimulátorok aktiválása – agonista antitestek Ko-stimulátorok aktiválása – agonista antitestek

A CTLA4 GÁTLÁSA HUMÁN MONOKLONÁLIS ANTITEST SEGÍTSÉGÉVEL (Ipilimumab etc) A PD1/PDL1 interakció gátlása humán monoklonális antitesttel szintén működik. A két éves túlélés 24% fölötti. Melanóma kezelés. Komplikációk: főként GI Klinikai kísérlet: proszata- tüdőrák

Padmanee Sharma1,2 and James P. Allison SCIENCE 2015 Vol. 348 pp56 A PD-1/PD-L1 INTERAKCIÓ HUMÁN MONOKLONÁLIS ELLENANYAGGAL VALÓ GÁTLÁSA SZIGNIFIKÁNSAN JAVÍTJA A TERÁPIA HATÁSFOKÁT Melanómával szemben jól működik, de a kevésbé immunogén tumorok esetében kísérleti stádiumban van.

NEM IMMUNOGÉN TUMOROK ESETÉN KOMBINÁLT TERÁPIÁK JELENTHETIK A MEGOLDÁST

AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA beviteli módja Tumorprotein Tumorprotein- eredetű peptid Anti-idiotípus antitest Vírus-tumor genom Plazmid DNSMódosított tumorsejt Besugárzott tumorsejt Hősokk protein Módosított DS Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumorsejt lizátumFeltöltött DC VAKCINÁCIÓ

A HUMÁN PAPILLÓMA VÍRUSOKKAL SZEMBENI VAKCINÁCIÓ MEGAKADÁLYOZHATJA A MÉHNYAKRÁK KIALAKULÁSÁT A HPV genitális szemölcsöket okozó onkogén vírus. Évente nő hal meg méhnyakrák következtében. Majdnem az összes cervikális és petefészek tumor HPV pozitív. A krónikus HPV fertőzés megelőzése megakadályozhatja a tumorképződést.

MELANÓMÁS PÁCIENSEK VAKCINÁCIÓJA ELŐIDÉZHETI A TUMOR REGRESSZIÓJÁT Rec. virusSynthetic peptide vaccine Még nem világos, hogy a vakcina hatékonysága milyen tényezőktől függ. A spektrum a remissziótól a „ semmi válasz”-ig terjed.

TUMOR ANTIGÉNEKKEL FELTÖLTÖTT DENDRITIKUS SEJTEK ADOPTÍV TRANSZFERE

ADOPTÍV T-SEJT TRANSZFER

A TUMOROKRA ADOTT T-SEJT VÁLASZ KIMÉRA ANTIGÉN RECEPTOROKKAL (CARS) FOKOZHATÓ A TCR affinitása alacsony (a vírus specifikus T- sejtekkel összehasonlítva). Az MHC restrikció korlátozza a használatát. A Fv megoldja a problémát. A tumor specifikus antitest könnyű és nehéz láncának variábilis fragmentje alkot egy láncot. A variábilis fragmentek egy, a CD28, CD137 és a zéta-lánc szekvenciáit tartalmazó intracelluláris doménhoz kötöttek. Ko-stimuláció hiányában erős szignált generál.

CD19-SPECIFIKUS KIMÉRA ANTIGÉN RECEPTOROK A B-SEJTES TUMOROK KEZELÉSÉBEN

B ‑ SEJTES TUMOROK KEZELÉSE ANTI-CD19 CAR-T EXPRESSZÁLÓ T-SEJTEK FELHASZNÁLÁSÁVAL

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

AKKOR MIÉRT NEM ELIMINÁLÓDNAK A TUMOROK? A tumorok immunogenitása alacsony DOI: /science Citotoxikus T-sejt aktivitás gátlása: MHCI – mutáció, β2m,TAP Apoptózis: szolubilis Fas TGF-β: immunválasz gátlása, G1 blokk, TGF-βR elvesztése TOLEROGÉN MIKROKÖRNYEZET