Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Colorectalis tumorok Dr. András Csilla DEOEC Onkológiai Tanszék.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Colorectalis tumorok Dr. András Csilla DEOEC Onkológiai Tanszék."— Előadás másolata:

1 Colorectalis tumorok Dr. András Csilla DEOEC Onkológiai Tanszék

2 1. Bél daganatok- előfordulás  Az összes diagnózisra kerülő tumorok 15 %-át teszik ki.  Számuk világszerte rohamosan emelkedik.  Férfiaknál és nőknél is a daganatos halálozás harmadik helyén állnak, férfiaknál a tüdő és prosztata rák előzi meg, nőknél a tüdőrák és emlő daganat.  Előfordulásukban megfigyelhetőek földrajzi különbségek, a fejlett országokban gyakoribb, mint az elmaradt régiókban.  Magyarországon a második vezető daganatos halálok, a tüdőrák után. Az újonnan felfedezett esetek száma évente a két nemre együttesen , a halálozás mintegy Az incidencia 43/ lakos.

3 1. Bél daganatok- előfordulás  Azonos arányban érintik a nőket, mint a férfiakat, az arány 1,2:1.  A végbél malignómái valamivel ritkábbak, mint a felsőbb bélszakasz daganatai.  40 év alatt csak elvétve találkozunk colorectalis carcinomával, 40 év felett az előfordulás növekszik, a legtöbb beteg év körüli.

4 2. Bél daganatok- rizikó tényezők  Genetikai tényezők: Az örökletes nem- adenomatosus polyposis és az adenomatosus polyposis szindrómák, a krónikus gyulladásos bélbetegségek (fekélyes bélbetegség, Crohn betegség), adenomatosus polipok  Pozitív daganatos anamnézis: A nők esetében az anamnézisben szereplő emlő, méh, petefészek daganat, férfiaknál a vastagbél-végbél daganat magasabb rizikót jelent  Előző műtétek: Az epehólyag eltávolítás

5 2. Bél daganatok- rizikó tényezők  Környezeti tényezők: Azoknál az ázsiai, afrikai és dél-amerikai törzseknél, akik alacsony rizikójú országokból emigráltak az USA-ba, az adoptáló ország magasabb daganat incindenciája jelentkezett 1-2 generáció elteltével, hangsúlyozva a környezeti tényezők szerepét.  Táplálkozás: a magas zsírtartalom, magas fehérjeszint, alkohol fogyasztás növelik, a magas kalciumbevitel, gyümölcsök, zöldségek, rostok csökkentik az előfordulását.

6 3. Bél daganatok- tünetek  véres székürítés, mely lehet rejtett vérzés, de jelentkezhet friss vér formájában is.  a székelési szokások megváltozása.  bélelzáródás tünetei, mint puffadás, hasi fájdalom, székelési nehezítettség a bal oldali vastagbél daganataira jellemzőek.  a jobb vastagbél daganatai sok esetben nem okoznak tünetet, ilyenkor a vas-hiányos vérszegénység lehet az egyetlen jel.  késői tünet a gyengeség, fogyás, étvágytalanság, sárgaság

7 3. Bél daganatok- szűrés, kemoprevenció  Szűrővizsgálatra alkalmas a rectalis digitalis vizsgálat, a rejtett vérzés kimutatása széklet hemoccult teszttel. Pozitív esetben endoscopos vizsgálatok.  Az újonnan felfedezett adenomák esetében a polipectomiák elvégzésével, %-al csökkent az incidencia.  A kemoprevencio célja gátolni a „carcinogenezist” a daganat kialakulása előtti fázisokban:B karotin, C-vitamin, E-vitamin, kálcium, a nem steroid gyulladásgátlók.

8 4. Bél daganatok-kivizsgálás Laboratoriumi vizsgálatok: vérkép, májfunkció, vesefunkció, összfehérje, ionok, alvadási faktorok. A CEA és CA 19-9 Képalkotó eljárások:. Végbél, vastagbéltükrözés, kontrasztanyagos vastagbél feltöltés. A tükrözés előnye, hogy egyúttal szövettani mintavételre is alkalmas, valamint adenomák, polipok eltávolítása is megvalósítható. A kontrasztanyagos vastagbél feltöltés (irrigoscopia) bizonyos esetekben kiegészíti a tükrözést, amennyiben szűkületek miatt nem lehetséges az eszközzel tovább haladni és a műtét előtt a teljes vastagbélszakasz áttekintésére szükség van. Hasi ultrahang, hasi CT, MR, mellkas RTG, CT esetleg PET a stádium beosztás miatt

9 CRC Europában:376,400 új eset A betegek egy része már metasztázisokkal jelentkezik 25% Rougier Ph, et al. Br J Surg 1995;82:1397–1400; Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Boyle P, et al. Ann Oncol 2005;16:481–488 5-éves túlélés: 5–40% 40– 50% Sok beteg esetében később fognak áttétetek megjelenni CRC mortalitás Europában: 203,700 eset/év

10 A vastagbélrák stádiumai III IIIIV Bélfalrakorlátozódik Bélfalatáttöri Nyirokcsomóérintettség Távoli áttét

11 A betegség stádiumai a vastagbélrák diagnózisának felállításakor I. Stádium: 10-15% II. Stádium: 20–30% III. Stádium: 30–40% IV. Stádium: 25-30%

12 Adjuváns kezelés vastagbélrákban (történet)  1990: 5-FU/levamisole (LEV) jobb, mint a csak sebészi  kezelés  1994: 5-FU/LV jobb, mint a csak sebészi kezelés  1998: 5-FU/LV jobb, mint az 5-FU/LEV  1998: 6 hónapos kezelés = 12 hónapos kezelés  1998 LEV szükségtelen (neurotoxicitás!)  1998 hetenkénti kezelés = havonta  FU/LV = havonta bolus  FU infúzió jobb, mint 5-FU bolus  2003 FOLFOX jobb, mint az 5-FU/LV (MOSAIC)

13 5-FU alapú vizsgálatok colon carcinoma adjuváns kezelésében VIZSGÁLATVIZSGÁLATI KAROK3 ÉVES DFS QUASAR (4 927 beteg) (Chau I. Ann Oncol 2006) 5FU/LV fix dose 5FU/LV fix dose hetente 5FULV/LEV H/L dose havonta 5FU/LVplac H/L dose 36.0% 35.8% 37.0% 34.9% X-ACT (1 987 beteg) (Twelves et al. NEJM 2005) 5FULV (bolus) Xeloda 60.6% 64.2% PETACC 3 (2 094 st.III beteg) (Cutsem et al. ASCO 2005 Abstr. 8) LV5FU2 LV5FU2+Irinotecan 59.9% 62.9% NSABP C07 (2 407 beteg) (Wolmark et al. ASCO 2005 Abstr. 3500) 5FULV heti bolus FLOX (Oxali+5FU/FV) 71.6% 76.5% s. MOSAIC (2 246 beteg) (André et al.NEJM 2004) 5FULV FOLFOX % 78.2% s.

14 MOSAIC: 5 éves DFS 3 év (2003 április) 5 év (2006 június) FOLFOX4 (n=1123) LV5FU2 (n=1123) FOLFOX4 (n=1123) LV5FU2 (n=1123) Median követés, hónapok Esetek (%) DFS (%) HR [95% CI] [0.65 – 0.91][0.68 – 0.93] p-value De Gramont et al. ASCO Abstract 4007.

15 Túlélés Colorectalis carcinoma II., III. és IV st. a T&N besorolás szerint Stádiumn T&N 5 éves túlélés II T3-T4 N082.5 % IIa T3-N % IIb T4 N % III Tx, N1,259,5 % IIIa 1 989T1-2, N183.4 % IIIb T3-4, N164.1 % IIIc 8 600Tx, N244.3 % IV Tx, NX, M1 30%

16 Nagy kockázatú, II. stádiumú betegség kritériumai, akiknél javasolt adjuváns kemoterápia, a III.stádium mellett  pT4  Bélelzáródás  Bélperforáció  Ulceráció  Szövettanilag alacsony differenciáltságot mutató daganat  Érinvázió jelenléte  Az eltávolított / patológiai vizsgálatra került  nyirokcsomók száma < 13. Az elégtelen sebészet és/vagy  pathológia Dukes-C-ként kezelendő!  Gyulladásos bélbetegség talaján kialakult daganat esetén  40 év alatti életkor  Magas kiindulási CEA (4ng/ml felett)  Molekuláris prognosztikai faktorok:TS, LOH/ 18Q heterozigotizmus elvesztése negatív prognosztikai faktor., MSI

17 Az eltávolított és szövettanilag feldolgozott nyirokcsomók szerepe a túlélésben T3N0 beteg adatainak vizsgálata USA Nemzeti Rák Regiszterből Eltávolított nycs: 5 éves túlélés 1-7 nycs. 49,8 % 8-12 nycs. 56,2 % 13 nycs. felett 63,4 % P o,ooo1 Swanson RS, Ann Surg onc. 2003

18 Ajánlás vastagbélrák adjuváns kezelésére I-II a (Dukes A és B1 stádium): Ø II B (Dukes B2): magas rizikó esetén III (Dukes C): kezelés elmulasztása hiba (kivétel: ha kemoterápia ellenjavallt) Idős korban is ajánlott, jó állapotban A gyógyulási arány csak néhány százalékkal nő, de a magas incidencia miatt a megmenthető betegek száma igen jelentős. Beteg kiválasztás nem megoldott

19  Preoperatív kemo-radioterápia pre- vs. post- GERMAN TRIAL operatív kemo-radio. Recidívák százaléka: 6% vs. 13% Sphincter megtartás: 39% vs. 19% Súlyos toxicitás : 27% vs. 40% Neodjuváns kemo-radioterápia végbél daganatokban:

20 es évek 5-FU/LV IFL FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI szekvenciális IFL + bevacizumab 1960-as évek Best supportive care 1970– FU Medián túlélés (hónapok) 30 Oxaliplatin  fluoropyrimidin + bevacizumab A metasztatikus CRC kezelése Tovább növelhető VEGF + EGFR inhibítorokkal? Hochster et al. ASCO 2006 Abstr

21 TOURNIGAND vizsgálat - Átlag túlélés TOURNIGAND vizsgálat - Átlag túlélés Az első közvetlen összehasonlító vizsgálat !!! Probability hónap p = 0.9 FOLFIRI / FOLFOX FOLFOX / FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI hónap21.5 [ ]20,6 [ ] esemény/beteg 65/10967/111 Átlagos követés 18.6 hónap 30

22 FOLFOX n = FOLFIRI n = 69 B (3) FOLFIRI n = p valu e FOLFOX n = 81 ORR + SD % ORR (CR) % A TOURNIGAND vizsgálat -Hatékonyság (5)

23 A daganat terápia biológiai célpontjai (a daganatsejtek szaporodását és növekedését szabályozzák) Nucleus 1. Növekedési faktorok (GF) és receptoraik (GFR) HER/EGFR, C-kit, PDGF 2. Extracelluláris matrix – angiogenezis útvonal VEGF, intergrinek, MMP 3. Jelátvitel útvonalak Ras, raf, MAPK, MEK, PKC 4. Sejt túlélési útvonalak CDK, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 5. Proteosoma

24 A célzott biológiai terápia Alapelvek:  A daganatoknak szükségük van vérellátásra az életben maradáshoz és szaporodáshoz.  A daganatsejtek felszínén kis receptorok, fehérjék, antennák vannak, melyek szükségesek a daganatsejt növekedéséhez, az áttétek képződéséhez.  A célzott biológiai terápia egyik fajtája az érújdonképződést gátolja, ezáltal a daganat elhalásához vezet, a másik fajtája a daganatsejtek felszínén elhelyezkedő antennákhoz kapcsolódik, az innen kiinduló jeleket blokkolja

25 ErbB jel átviteli utak Grb2 Sos Shc Grb2 Sos PI3K Akt Ras Raf MEK1/2 MAPK BAD Túlélés Proliferáció PTEN mTOR Sejtciklus progresszió FKHR GSK3 p27 Cyclin D1, E

26 A KRAS szerepe a sejten belüli jelátviteli folyamatban

27 Di Nicolantonio, F. et al. J Clin Oncol; 26: KRAS vad típusú betegek túlélési eredményei jobbak mint mutáns típus esetén Progressziómentes túlélés Teljes túlélés

28 CRYSTAL vizsgálat: PFS Progression-free survival time (months) PFS estimate HR = 0.851; 95% CI = [ ] Stratified log-rank p-value = hónap 8.0 hónap FOLFIRI, n=599 Cetuximab + FOLFIRI, n=599 1-éves PFS ráta 23% vs 34% Subjects at risk FOLFIRI alone Cetuximab + FOLFIRI

29 CRYSTAL trial: Alcsoport analízis PFS idő a bőr reakciók függvényében: cetuximab + FOLFIRI

30 Angiogenezis szerepe a tumor növekedés teljes folyamatában Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 Tumor progresszió, melyben az angiogenezisnek központi szerepe van Premalignus állapot Malignus tumor Tumor növekedés Vascularis invázió Alvó mikrometasztázis Látható metasztázis (Avascularis tumor) (Angiogen switch) (Vaszkularizált tumor) (Tumorsejt intravazáció) ) (áttétképződés) (Secunder angiogenezis)

31 Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7 A VEGF-gátlás potenciális hatása Meggátolja az új erek képződését a tumoron belül visszaszorítja a primér ill. a metasztatikus tumor növekedését Visszafejleszti a tumorra jellemző érhálózatot, normalizálja a vaszkuláris permeabilitást és az intratumorális nyomást javul a daganatellenes gyógyszerek tumorba jutása Vaszkuláris regresszió a tumoros folyamat lehetséges megnyugvása

32 IFL ± Avastin ® fázis III vizsgálat metasztatikus CRC-ben /Hurwitz/ : teljes túlélés Medián túlélés (hónapok) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 CI = confidenciaintervallum A túlélés valószínűsége Túlélés (hónapok) IFL + bevacizumab IFL + placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 +30%

33 IFL ± Avastin ® fázis III vizsgálat MCRC-ben /Hurwitz/ : progressziómentes túlélés Medián progressziómentes túlélés (hónapok) IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7) IFL + bevacizumab: 10.6 (95% CI: 9.0–1.0) HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66) p<0.001 A progressziómentesség valószínűsége Progressziómentes túlélés (hónap) IFL + bevacizumab IFL + placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 +71%

34 Az Avastin-nal összefüggő mellékhatások különböznek a szokásos citotoxikus mellékhatásoktól! Hipertenzió (leggyakoribb) Proteinúria Artériás trombózis Hatás a sebgyógyulásra Vérzéses szövődmények GI perforáció Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2004;22 (July 15 Suppl.): Abstract 3017 Vasculáris hatás, ill. hatás az érrendszerre!

35 Valószinüen a kezelést pogresszión túl is alkalmazni kellene Anti-VEGF terápia abbahagyása után* az érújdonképződés beindulása 1–3 1 Kamba, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol Vosseler, et al. Cancer Res Mancuso, et al, J Clin Invest Hu-Lowe, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2002 UntreatedAnti-VEGF, 7 daysWithdrawal, 2 daysWithdrawal, 7 days *AG ; terminal half-life of 6–7 hours 4

36 A colorectalis tumorok kezelése, összefoglalás:  Sebészi kezelés  Sugárterápia  Kemoterápia -Neoadjuváns: kemo-irradiatio -Adjuváns: 5FU, Xeloda, oxaliplatin -Áttétek kezelése: irinotecan, oxaliplatin  Biológiai terápia: bevacizumab; cetuximab,vectibix


Letölteni ppt "Colorectalis tumorok Dr. András Csilla DEOEC Onkológiai Tanszék."

Hasonló előadás


Google Hirdetések