Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika,

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika,"— Előadás másolata:

1 Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

2 vázlat 1.Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája 2.Erythropoetin elválasztás szabályozása 3.Erythropoetin hatásmechanizmusa 4.Az erythropoetinek szerkezete és hatás közötti összefüggés – farmakokinetika 1.Összefüggés a kémiai szerkezettel 2.Gyógyszerszint & terápiás hatástartomány 3.Fentiek hatása az adagolásra

3 Erythropoetin szerkezete

4 Azonos aminosav szerkezet (165 AS) Szénhidrát lánc Sziálsav Függ a sejttípustól Nem homogén –izoformák

5 Aminosav szerkezet módosítása epoetin és darbepoetin 3 N-linked carbohydrate chains Up to 14 sialic acid residues Da 40% carbohydrate 5 N-linked carbohydrate chains Up to 22 sialic acid residues (=8 additional residues) Da 51% carbohydrate Epoetin Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81 Egrie JC et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3– 13 Darbepoetin alfa

6 Szerkezet módosítása epoetin + PEG

7 Szekréció, receptor kötődés, elimináció

8 EPO elválasztás ingere –Hypoxia HIF-1a –Degradáció gátlás EPO szintézis fokozása EPO termelődés szabályozása

9 EPO és EPO receptor STAT=signal transducer and activator of transcription PI-3K=phosphoinositide 3 Kinase MAPK=mitogene activated protein kinase Bone marrowendothelium, kidney brain

10 Az EPO lebomlásának „rejtélye” Sc. epo nyomán

11 Az erythropoetinek körforgása ill. intracelluláris lebontása

12 Erythropoetin hatása a vérképzésre

13 Normal erythropoiesis Mature cells Precursor cells Erythroblasts Erythron CD-34 Stem cell pool Progenitor cells BFU-E CFU-E Receptors EPO GM-CSF IL-3 IGF-1 SCF EPO ~8-10 days Apoptosis Neocytolysis (RES/spleen) 9–11 days 19 days 22 days Retics

14

15 Neocytolysis

16 A vörösvérsejt-képzés finom-hangolása*: Neocytolysis Klasszikus elképzelés: az erythropoietin kizárólag a csontvelői vérképzést befolyásolja Új adatok: –a gyorsan ill. kritikus érték alá csökkenő erythropoietin szint az újonnan képződött vvs-ek gyors hemolysiséhez vezet –Pl: nagy tengerszint-feletti magasságból való visszatéréskor ─A gyors adaptáció eszköze arra az esetre, ha a vvs. tömeg túl nagy az új környezet igényeihez képest ─Megelőzhető kis adag exogén erythropoietin adásával (20-30 mU/mL serum-szint) Hasonló folyamat figyelhető meg uremiás betegekben exogen epoietin leállításakor: –A gyors hatású epoietin-készítmények adagolástól is függően – nem ideálisak a neocytolysis megelőzésére

17 Az eltérő erithropoetinek farmakokinetikája

18 Az erythropoietikus hatást befolyásoló tényezők 1.Receptor affinitás 2.Félélet-idő 3.Adagolási mód (sc. – iv.)

19 T1/2 és receptor affinitás a sziálsav tartalom függvényében

20 165 AA Protein backbone Féléletidő Biológiai hatás Receptor affinitás

21 Látszólagos ellentmondás az EPO-k farmakológiai tulajdonságaiban Biohasznosulás (AUC) iv. biohasznosulás x 0,3 = sc. biohasznosulásviszont Terápiásan ekvivalens dózisok iv. dózis x 0,68 = sc. dózis

22

23 Half-life of epoetins *Healthy volunteers; + Peritoneal dialysis patients Halstenson C. Clin Pharmacol Ther. 1991;50: ; Macdougall I et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10: Macdougall I et al. CJASN ePress doi: /CJN t ½ (hours) Intravenous (IV) Subcutaneous (SC) Epoetin alfa 6.8* 19.4* Epoetin beta 8.8* 24.2* Darbepoetin alfa CERA :1 3:1 2:1

24 ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

25 RR Thrombosis vWF TPA E-selectin, P-selectin Thrcy

26 ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás apoptosis neocytolysis

27 ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

28

29 ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

30

31

32 A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C.E.R.A.) farmakokinetikája és farmakodinamikája jelentősen megváltozik A pegilált EPO felezési ideje jelentősen meghosszabbodik, az IV és SC felezési idő lényegileg azonossá válik Havonta egyszeri adagolással a Hb-szint a céltartományban tartható - mind IV és SC - mind dializált és predializált betegekben

33 ÖSSZEFOGLALÁS Az erythropoiezist stimuláló biotermékekkel szemben az egyszerű, „tömeges szubsztitúció”-val szemben új igények merültek fel –Adagolási kényelem –Gazdaságosság –Terápia optimalizálás (cycling!) Rövid hatású szerekkel optimális esetben (subcután adagolással) 1-2 hetes dózisintervallum érhető el. Ez az átlagos dializált uraemiás beteg esetén megfelelő lehet

34 ÖSSZEFOGLALÁS 2 A cél a bázisterápiát tartós hatású szerekkel biztosítani, a rövid hatású szerek a „finom hangolás” biztosítását szolgálhatják A legújabb, pegilált ESA (CERA) subcután és intravénás adagolás esetén azonos, az első és második generációs termékekkel szemben jelentősen hosszabb adagolási intervallumot tesz lehetővé

35

36

37

38 Extra-hematopoetikus hatások

39 EPO: extramedulláris hatások Cavillo et al Proc Natl Acad Sci 2003;100:4802 Az EPO ─Javítja a hypoxiás szövetek túlélését - csökkenti a proinflammatorikus cytokinek termelését és drámaian csökkenti a gyulladásos sejtek beáramlását a sérült agyszövetbe illetve szívbe. ─EPO in vitro jelentősen csökkenti a tartós hypoxiának kitett szívizomsejtek apoptosisát ─EPO patkánymodellben csökkenti az infarctusos terület nagyságát Ehrenreich et al Molecular Medicine 2002;8:495 ─EPO stroke-ban javítja a prognózist

40

41

42

43 Kitekintés Az erythropoiesis stimulálásának lehetőségei

44


Letölteni ppt "Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika,"

Hasonló előadás


Google Hirdetések