Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz."— Előadás másolata:

1 A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

2 A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai Dr. Paragh György Debreceni Egyetem OEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

3 Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD Go AS: N Engl J Med 2004;351: Age-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)

4 A dializált betegek több, mint 50%-a halt meg kardiovaszkuláris komplikáció miatt ( ) USA: A dializált betegek kardiovaszkuláris mortalitása 65.1% Olaszország, UK: Az AMI szer gyakoribb veseelégtelenségben, mint az átlag populációban. Raine AEG et al. Nephrol Dial Transplant 1992; 7(suppl. 2):7-35

5 A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben. CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

6 hypertonia dohányzás diabetes mellitus hyperlipidaemia speciális rizikófaktorok: 1.calcium 2.foszfor 3.parathormon 4.homocystein 5.systémás gyulladás NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:

7 Össz-cholesterin LDL-C HDL-CTriglycerid >240 mg/dL>130 mg/dL 200 mg/dL (6.21 mmol/L)(3.36 mmol/L) (0.91 mmol/L) (2.26 mmol/L) Általános populáció 20% 40% 15% 15% Chr. veseelégtelenség 90% 85%50% 60% nephrosis szindrómával Crh. veseelégtelenség 30% 10%35% 40% nephrosis szindróma nélkül CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

8 máj VLDL E C B100 LPL IDL LPL E B-100 LDL-R LDL-RRP máj LDL B100 LDL-R ps. Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23 Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988) 1/VLDL szintézis nő 2/Csökkent TG lebontás 3/LPL aktivitás csökken 4/HL aktivitás csökken 5/LCAT aktivitás csökken 6/apoCII/apoCIII csökken 7/Hyperparathyreosis Krónikus veseelégtelenség Triglicerid cholesterin HDL

9 A HDL csökkenésének feltételezett mechanizmusa hypertrigliceridaemiában Trigliceridben gazdag Partikulumok:  VLDL  Kilomikron  LDL HDL CE TG CETP Fokozott HDL clearance  TG tartalom  CE tartalom  HDL méret  Apo AI kötődés HL

10 HDL 3 Chol p.sejt LCAT CE HDL chy VLDL foszfolipid apolipoprotein LPL CETP CE TG IDL LDL VDL HDL 2 Máj SR-BI CE HL Tg, Foszfolipid hidrolízis Kis HDL LCAT CETP LPL HL SR-BI Genetikus eltérés HDL változás Horowitz és mtsai azt igazolták, hogy a triglyceridben gazdag HDL fokozza az apoA1 frakcionális katebolikus rátáját azáltal, hogy a lipázhoz való affinitása nő. Horowitz BS: J Clin Invest 1993; 91: A krónikus vesebetegeknél a vizeletben észlelhető apoA1 szint magasabb és a HDL triglycerid tartalma is magasabb. Ezeknél a betegeknél az apoA1 nagyobb százaléka könnyebben disszociál és így könnyebben ürül ki a vesén keresztül. Brites F, D: Diab.Res. And Clin Pract 2007; 75:

11 Keringés LDL koncentráció  oxLDL Növekedett glomeruláris LDL oxLDL Magil AB: Kidney Int 43: , 1993 Lee Hs: Kidney Int 54: , 1998

12 Koleszterin gazdag táplálék macrophag beáramlás foam sejt képződés Lu J. J Nutr 2003;133: Glomerulus

13 LDL VLDL Cytokin mediálta Glomeruláris monocyta infiltráció Keane WF: Am J Nephrol 8: , 1988 Kamanna VS: Curr Opin Nephrol Hypertens 6: , 1997 Vaziri ND: Kidney Int 50: , 1996 Vaziri ND: Kidney Int 48: , 1995 Kamanna VS: Lab Inves 74: , 1996 MCAP-1

14 MEZANGIÁLIS SEJTEK - LDL receptor - SR-A - SR-B1 - CD36/SR-B2 expresszálnak Ruan XZ. Kidney Int 2001;60:

15 Mesangiális sejt 24 óráig inkubálták 2.5  g/ml  20  g/ml Különböző cc. LDL-lel oxLDL-lel 3 H-tymidin felvétel nő. Sejtproliferáció  fokozott DNS synthesis jelzője. Bassa BV: J Am Soc Nephrol 9: , 1998

16 OXIGÉNSZABADGYÖKÖK MONOKINEK (IL-1,TNF,PDGF) MEGVÁLTOZOTT GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY CHOLESTERIN MC SÉRÜLÉS MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX MC PROLIFERÁCIÓ OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK ABNORMÁLIS GLOMERULÁRIS HEMODINAMIKA MC GMO Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.

17 Zucker Obes patkányokban glomerulosclerosis fejlődik ki proteinuriával. a betegség progresszió proteinuria szérum lipid csökkenés Maddox DA. Kidney Int 2002;62:

18 Nem vesebetegek körében végzett nagy tanulmányok post hoc analízisei VizsgálatEsetszámVesefunkció CARE, LIPID, WOSCOPS185698% GFR javulás mérsékelt vesefunkció beszűkülésnél 34% javulás HPS4.400 DM nem DM vese funkcióromlás csökkent creatinin alacsonyabb statin szedőknél Rosuvastatinnal végzett vizsgálat hét után GFR szignifikánsan emelkedett, 3.8 évig adva a statint az emelkedés még kifejezettebb Tonelli M: J Am Soc Nephrol 2003;14: Heart Portection Sutdy Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22. Vidt D: Cardiology 2004;102:52-60.

19 Vesebetegek körében végzett prospektív tanulmányok VizsgálatBetegekVesefunkció Fried és mtsai metaanalízis ( között tanulmányok) Diabeteses nephropathia és glomerulonephritis GFR csökkenés szignifikánsan mérséklődött statin kezelt csoportban Bianchi és mtsai56 beteg, kiindulási GFR 50 ml/perc, napi 2.2 g fehérjeürítés, ACE gátló, vagy ARB kezelés + statin vagy placebo GFR csökkenés mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt a statinszedő csoportban, proteinuria 57%-kal csökkent Dijk és mtsai10 normocholesterinaemias beteg, simvastatin, vagy placebo statinszedő csoportban GFR szignifikánsan nőtt Tonolo és mtsai26, 2-es típusú DM microalbuminuriaval, 10 hónapos kezelés, simvastatin, statin abbahagyása cholesterinamin kezelés, azonos mértékű lipidcsökkentés statin mellett csökkent a proteinuria, GFR szignifikánsan nem változott Lee és mtsai Kano és mtsai 63 proteinurias, normolipidaemias beteg, pravastatin kezelés, 6 hónap 30 IgA nephropathias gyerek, és 36 minimal change glomerulonephritis proteinuria csökkent proteinuria, hematuria csökkent, vesefunkció javult Fried LF: Kidney Int 2001;59:260-9., Ruggenenti P: Lancet 2001;357: , Bianchi S: Am J KIdney Dis 2003;41: , Lee TM: Hypertension 2002;40:67-73., Kano K: Clin Nephrol 2003;60:85-9., Kano K: Clin Nephrol 2005;63:74-9.

20 Végstádiumú vesebetegségek és a statinok VizsgálatBetegekKardiovaszkuláris változás Seliger és mtsaihemodializált36%-kal csökkent a kardiovaszkuláris halálozás a statint szedők körében a nem szedőkhöz képest German Diabetes and Dialysis Study 4 évig 20 mg atorvastatin, szignifikáns LDL kardiovaszkuláris halálozás, AMI, stroke, nem változott szignifikánsan, az 1.6 és 4 mmol/l közötti LDL-nél nem javasolják a kezelést Seliger SL: Kidney Int 2002;61: Wanner C: N Engl J Med 2005;353:

21 A statinok szignifikánsan csökkentették a koleszterin szintet47,25-37,32% az LDL-C szintet47,85-38,4% a proteinuriát0,95-0,52 g/nap GFR-t javult 2,32-5,28% A halálos kardiovaszkuláris esemény 19-27%-kal csökkent, a nem halálos kardiovaszkuláris esemény 22-27%-kal csökkent. Az összes halálozás nem változott szignifikánsan. Strippoli: BMJ 2008; tanulmány metaanalízise beteg krónikus vesebetegeket kezeltek (pre dialízis, dialízis, transzplantált)

22 Veseátültetett betegek körében végzett statintanulmányok VizsgálatBetegekVesefunkció Katznelson és mtsai24 beteg, 4 hónapos pravastatin kezelés cholesterin, és biopsziával igazolt rejekciószám csökken Holdaas és mtsai182 beteg, 40 mg fluvastatin, vagy placebo cholesterin csökken a fluvastatin csoportban, rejekcióban nincs szignifikáns különbség ALERT vizsgálat2102 beteg, 5.1 évig fluvastatin kezelés, LDL 32%-kal csökkent szíveredetű halál, nem halálos AMI, a coronaria intervenció, GFR, rejekció nem változott szignifikánsan Kobashigawa JA: N Engl J Med 1995;333:621-7., Johnson BA: Am J Respir Crit Care Med 2003;167: , Katznelson S: Transplantation. 1996;61: , Holdaas H: Kidney Int 2001;60: , Holdaas H: Kidney Int 2001;60: , Fellstrom B: Kidney Int 2004;66:

23 Atorvastatin Monocyta chemoatractan protein (MCP-1) Interleukin-8 (IL-8) Macrophag infiltráció MMP-3 expresszió Cyclooxygenáz-2 expresszió (COX-2) Bustos C: J Am Coll Cardiol 1998; 32: Hernández-Presa MA: Atherosclerosis 2002; 160: HMG-CoA reduktáz Mevalonát Geranyl-PP Farnesyl-PP SqualeneUbiquinon Dolichol statin

24 DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35: SZTATIN ↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt Plakkstabilitás ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme Endothel diszfunkció ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin Antithrombotikus ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Antiinflammatorikus ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás Immunmoduláns ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők Antioxidáns ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt Citoprotektív ↓ sejtes infiltráció ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC Angiogenezis A sztatinok pleiotróp hatásai

25 A HMG-CoA reduktáz gátlók vesekárosodást csökkentő hatásai A/ plasma lipoprotein csökken 1/ mesangiális lipoprotein lerakódás csökken 2/ csökken a mesangiális sejt proliferációja 3/ csökken a Monocita, makrofág felszaporodás és az általuk termelt cytokinek és növekedési faktorok 5/ csökken a glomeruláris kapilláris nyomás B/ csökken a non-sterol, isoprenoidok termelése Keane W. F.: Kidney Int. (1990) Kaplan R.: J. Clin. Invest (1990)

26 Glomerulus Normal Glomeruláris proteinuria Tubuláris proteinuria Vér Tubulus Húgyhólyag Tolerabilitás és biztonság – Renális hatások A proteinuria fajtái Bomlástermékek Alacsony molekulatömegű fehérjék (köztük kevés albumin) Magas molekulatömegű fehérjék (köztük nagymennyiségű albumin)

27 cubilin megalin apoAI Transferrin Clara sejt szekretoros fehérje Béta-2-mikroglobulin Alfa-1-mikroglobulin Inzulin, Parathormon Amiláz, Prolaktin Thyreoglobulin Citokróm C Lipoprotein lipáz Stb… Albumin Ig könnyűlánc Hemoglobin mioglobin internalizáció Apikális sejtmembrán Receptor asszociált fehérje NH 2 COOH A Megalin és Cubulin receptorok szerepe a proteinúriában Christensen, et al Pediat Nephrol 2003

28 A dyslipidaemiák kezelésének ajánlott algoritmusa krónikus vesebetegségben DyslipidaemiaCélKezdeti terápiaKésőbbi terápiaEgyéb gyógyszeres alternatíva Tg >5.6 mmol/lTg <5.6 mmol/lÉletmód vált.Életmód vált. + fibrát v. niacin Fibrát v. niacin LDL mmol/l LDL <2.6 mmol/lÉletmód vált.Életmód vált. + kisdózisú statin statin v. niacin LDL >3.3 mmol/lLDL <2.6 mmol/lÉletmód vált. + kisdózisú statin Életmód vált. + max. dózisú statin statin v. niacin Tg >2.3 mmol/l és non-HDL >3.3 mmol/l Non-HDL <3.3 mmol/l Életmód vált. + kisdózisú statin Életmód vált. + max. dózisú statin Fibrát v. niacin NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285: Chan CM Ann Acad Med Singapore 2005; 35:31-35.

29 A statinok és a fibrátok lipid hatásai STATINFIBRÁT LDL-koleszterin csökkentése ++++ Triglycerid csökkentése ++++ HDL-koleszterinszint emelése +++ Posztprandiális lipidaemia csökkentése +++ Az LDL-profil javítása  ++ A lipoprotein-oxidáció megelőzése ++ 

30 GFR szin (ml/min/1.73 m 2 ) Fibrát> <15 Bezafibrát3x2002x200200Elkerülni Clofibrát2x1,0001,000500Elkerülni Ciprofibrát200??? Fenofibrát Elkerülni Gemfibrozil2x600 Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

31 GFR szint (ml/min/1.73 m 2 ) Statin>30>30 v. dialízisCyclosporinnal Atorvastatin10-80 mg mg Fluvastatin20-80 mg10-40 mg Lovastatin20-80 mg10-40 mg Pravastatin20-40 mg Simvastatin20-80 mg10-40 mg Ajánlott napi statin dózis NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:

32 A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847. Terápiás hatás (összegződés) Toxikus hatás (nem összegződik) % Maximális hatás Dózis, önkényesen választott egység Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A+ Gyógyszer B Gyógyszer A Gyógyszer B statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta statin + ezetimib

33 0% 100% -100% 100% -100% KOLESZTERIN HOMEOSZTÁZIS SZTATIN EGYENSÚLY SZINTÉZIS megváltozása FELSZÍVÓDÁS megváltozása KOMPENZÁCIÓ ÚJ EGYENSÚLY EZETIMIBSZTATINEZETIMIB + FELSZÍVÓDÁS SZINTÉZIS

34 A hypercholesterinaemia hatása krónikus vesebetegségben Steinmetz OM et al. Eur J Clin Invest 2006; 36: proteinuria Ischaemiás nephropathia Krónikus vesebetegség statinok Kardiovaszkuláris betegség Kalcifikáció, anaemia, mikroinflammáció, hypervolaemia, uraemia, artériás hypertonia Az extra- és intrarenalis erek atherosclerosisa Lipoproteinek mesangialis akkumulációja A filtrált lipoproteinek tubuláris reabszorpciója Hypercholes- terinaemia

35


Letölteni ppt "A lipidanyagcsere kezelésének új kihívásai Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár, klinika igazgató, centrumelnök DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. sz."

Hasonló előadás


Google Hirdetések