Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014."— Előadás másolata:

1 Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

2  Kromoszómális betegségek  Monogénes megbetegedések  Poligénes megbetegedések  Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai  Mitochondriális betegségek

3  Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nem genotípusában jelen van, de csak az egyik nemben expresszálódik. Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

4  Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pszeudoautosomális régiói közötti crossing over XX XY XYXYXX XX

5  Nem által kontrollált öröklődés Az adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK + K + K + Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spina bifida

6 Fenotípus = Genotípus + Környezeti hatások Poligénes – több gén felelős a jelleg kialakításáért Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások

7 Genetikai meghatározottság vizsgálata Családfa-analízis A betegség előfordulási gyakoriság összehasonlítása családon belül és a populációban Örökletesség (Hereditabilitás) A betegség kialakulásáért felelős genetikai faktorok és környezeti faktorok aránya Iker-vizsgálatok Kvantitatív jellegek Concordancia-discordancia Környezeti hatások – szétválasztott ikrek

8 Családfa-analízis fő szempontjai  Vertikális – horzontális dimenziók  Szülők  Biokémiai – Immunológiai markerek  Molekuláris genetikai markerek  A betegség típusa  Speciális szempontok  Ikrek  Vérrokonok közötti házasságok  Ragadvány nevek  Etikai kérdések

9 Heritabilitás Anya testsúlya Utódok testsúlya x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Beltenyésztés Szabad párválasztás

10 Heritabilitás h2 =h2 =h2 =h2 =br b = gén-frekvencia r = rokonsági fok (1/2; 1/4; 1/8)

11 Populáció eloszlása Nagyhatású – major – gének „diszkontinuus” eloszlás Kishatású – minor – gének „kontinuus” eloszlás

12 Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

13 Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

14 Minor gének – Normál eloszlás  Testmagasság  Testsúly  IQ  Vvt. méret  Vérnyomás IQ = Mentális kor Testi kor

15 Testmagasság  Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számítottmért Eloszlás 2 gén esetén Testmagasság -Apa Test-magas-ság - Fiú

16 Testsúly Gének Környezetitényezők Pl. táplálkozás Hasonlóság: utód /anya > utód /apa

17

18 A bőrszín öröklődése (1) 1913 Davenport ABAbaBab ABAABBAABbAaBBAbBb AbAABbAAbbAaBbAabb aBAaBBAaBbaaBBaaBb abAaBbAabbaaBbaabb 2 feltételezett gén: A – fekete; B - fehér Több bőrszín mint amennyi számított variáció !

19 Bőrszín öröklődése (2) Elméleti eloszlás több gén esetében

20 Bőrszín öröklődése (3) A bőr színét befolyásoló tényezők: melanin, hemoglobin, karotin tartalom Egyéb tényezők: UV megvilágítás intenzitása kapillárisok denzitása és dilatáltságuk foka Genetikai háttér: Melanin tartalom gén - 12< allél - 12< allél - nincs domináns allél (!) - nincs domináns allél (!)

21 Diszkontinuusan öröklődő poligénes jelleg/betegség Congenitális (veleszületett) malformációk: Nyúlajak, Farkastorok Csípőficam Veleszületett szívhiba Velőcső-defektusokPylorus-stenosis

22 Rheumatoid arthritis EpilepsiaGyomorfekélySchizophrenia Diabetes mellitus Mániás-depresszió Magas-vérnyomás bet. Számos felnőttkori betegség poligénes / multifaktoriális: poligénes / multifaktoriális:

23 IkrekEgypetéjűKétpetéjű 1 ikerszülés / 80 szülés Frekvencia eltérő egyes populációkban: Pl.USA % Európa % Nigéria % DE:Japán0.4 – 0.7% Befolyásoló tényező: anya kora éves

24 Egypetéjű, monozygotikus ikrek:  Egy zygótából alakulnak ki  Elkülönülésük az embryonális élet első 14 napjában történik első 14 napjában történik Kétpetéjű, dizygotikus ikrek:  Két petesejt termékenyül meg  Két amnion  Két chorion

25 Monozygotikus ikrek placentalis membránjai Ik1Ik2 Diamniotikus,dichorionikus MZ DZ 25% Ik1Ik2Ik1Ik2 Diamniotikus,monochorionikus Monoamniotikus,monochorionikusMZ 75%

26 Concordancia Concordancia fokok: Concordancia fokok: MZDZ Egygénes100%mint testvér Kromoszómális100%mint testvér Poligénes<100%mint testvér Testi-sejtmint testvérmint testvér Mitochondriális100%100%

27 Jelleg/Betegség - Ikrek MZDZ [%][%] Vércsoport10066 Szemszín 9928 Dongaláb 42 5 Schizophrenia Diabetes 65 18

28 Ujjlenyomat Korreláció Elméleti érték Korreláció Elméleti érték Szülő – gyermek Anya – gyermek Apa – gyermek Anya – Apa Fiú és lánytestvérek Egypetéjű ikrek Kétpetéjű ikrek

29 Elválasztott ikrek JellegH 2 Intelligencia0.70 Problémamegoldó0.62 gondolkodás Beszédkészség0.55 Emlékezőképesség0.52 Viselkedésbeli jellegek

30 Heritabilitás (H) „H” az örökletesség mértékét fejezi ki Számítása:  DZ   MZ   DZ  H =   = variancia H= 0Nincs genetikai meghatározottság H= 1100%-ban gének határozzák meg, a környezetnek nincs hatása

31 Multifaktoriális öröklődés Poligénes + Környezeti hatások Nemek közötti eltérés: ffi nőarány Pylorus stenosis > 0.78 Dongaláb > 0.67 Spina bifida < 0.41 Anencephalia < 0.32 Csípőficam < 0.25

32 Genome wide association studies (GWA) Low-frequency variants

33 Multifaktoriális jellegek/betegségek Pylorus stenosis: 5 ffi : 1 nő Azonban a betegség incidenciája jelentősen nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! ffi ffi 10x ffi 35x nő nő 20x nő 70x !

34 Multifaktoriális jellegek analízise  Kapcsoltság vizsgálata  „Sister-brother” vizsgálatok  Asszociáció analízis  Mutáció vizsgálat

35 Multifaktoriális öröklődés – Betegségek – Rokonok rizikója Frekvencia a populációban csökken Rokonok közötti rizikó nő A betegség súlyossága nő Rokonok közötti rizikó nő Érintettek nembeli megoszlása azonos Rokonos közötti rizikó fokozott

36 Multifaktoriális-Kvantitatív-Kontiuus  Itt nem érvényesül az „I/0” törvénye. „I/0” törvénye.  Mégis vannak betegek és egészségesek és egészségesek ld. spina bifida, ld. spina bifida, farkastorok farkastorok Küszöb Jelleg-hordozók Genetikai terheltség foka A jelleg egy ú.n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak A jelleg egy ú.n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak.

37 Nyúlajak és farkastorok A kisaktivitású és normális aktivitású gének száma közötti egyensúly meghatározó Farkastorok: fej, nyelv és szájpad növekedése egészséges nyúlajak farkastorok

38 Rizikó első-fokú rokonság esetén Genetikai terheltség foka Küszöb Populációátlaga Elsőfokúrokonokátlaga Jelleg-hordozókátlaga Jelleg-hordozók Küszöb Első-fokúrokon Rizikó Normálpopuláció A küszöb helyzete marad, azonban a rokonok genetikai terheltsége fokozódik – ezért a populáció nagyobb részében manifesztálódik a jelleg/betegség.

39 Genome wide association studies (GWA) Gén-hálózatok

40 Kópia-számbeli eltérések

41 Manhattan plot

42 Epigenetikus hatások

43 ? ??!

44 J.S. Bach ( )

45 Galton ( ) Darwin ( )

46 Mániás-depresszió HemingwayVan Gogh Schumann Woolf Poe Mahler

47 Schumann munkássága és betegségének stádiumai

48 Mitochondriális öröklődés  A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe csupán a feji része kerül be a petesejtbe  A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kiökődnek. be, vagy kiökődnek.  mtDNS anyai eredetű  homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma egyforma  pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia ez a heteroplazmia

49 mt-DNS  Gyűrű alakú, 5 –10 kópia/Mch.  20 Mch gén ismert, mely Mch fehérjéket kódol  Nincsenek intronok  Kevés szabályozó génje van  Nincsenek hisztonok  Replikáció, transzkripció, transzláció megtalálható  22 tRNS, 2 rRNS

50 Az emberi mt-DNS rRNS ND1; 2 I. II. ATP-syntase III. ND3-6 Cyt b

51 mtDNS mutációi  mtDNS gének duplikációi  tRNS és rRNS gének defektusai  missense mutációk – respiratorikus lánc enzimeinek érintettsége enzimeinek érintettsége

52

53 Mitochondriális betegségek CardiomyopathiatRNS Diabetesdupl.; tRNS SüketségrRNS, tRNS Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy.)dupl., tRNS N. Opiticus neuropathia (Leber)ND Encephalomyomathia (MELAS)tRNS Myocloniás epilepsiatRNS MyopathiatRNS, COX III Pancreas sy.dupl. Retinitis pigmentosaATP-ase

54 Mitochondrium - Diabetes

55 Mch myopathia Egyetlen köteg köteg Számosköteg Kóros Mch Kristály kötegekkel kötegekkelKóros Mch tömeg

56 Mch-betegségek közös jellemzői  Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöbveteket eltérően érint szerveket/szöbveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) (érzékeny: agy, szív, izom)  Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek  Eltérés szövetek között a heteroplasmia miatt  Kifejezetten nagy deletiok nem öröklődnek - szelekció

57 Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mtDNS-ben mtDNS öröklődése

58 Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mtDNS-ben

59 mtDNS – Igazságügyi-orvostan Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mtDNS identikusnak tekinthető identikusnak tekinthető

60 Populáció genetika alapjai A gének relatív frekvenciája konstans A = p B = q p + q = 1 p + q = 1 Apaq ApAA p 2 Aapq aqAapqaa q 2 AA + Aa + aa p 2 2pq q 2 Hardy-Weinbergszabály

61 Idézett irodalom és képanyag: Human pedigree analysis 2 – Chromosomal Mosaicism – Mitochondrial Inheritance – Mitochondrial Mutation Analysis – Forensic Use of Mitochondrial DNA – Pedigree of Mitochondrial Inheritance – Douglas C. Wallace: Mitochondrial Diseases in Man and Mouse Science, 283: (1999)

62 Idézett irodalom és képanyag: Polygenic Inheritance – Human genetics – Multifactorial Inheritance – Multifactorial Inheritance –


Letölteni ppt "Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014."

Hasonló előadás


Google Hirdetések