Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága Prof. Dr. János Borvendég CHMP member Hungary

A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei: malignus betegségek cardiovascularis megbetegedések krónikus degeneratív betegségek - központi idegrendszer - mozgásszervek krónikus gyulladás okozta betegségek anyagcsere betegségek (glukóz/lipid) fertőző betegségek

„Forradalmi” változások a gyógyszer-kutatásban: A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak. Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott. Megvalósult: - a gén expressziós technika és - a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése A gyógyszer fogalmának változása; a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése. De: új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelése is.

Az új gyógyszerek molekuláris targetjei: celluláris receptor 45 % enzimek 28 % hormonok/faktorok 11 % ion csatornák 5 % DNS 2 % nukleáris receptor 2 % ismeretlen 7 %

Gyógyszerek hatása és biztonsága? Ki ítéli meg? a kutató biológus, farmakológus, toxikológus a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő klinikus a törzskönyvező hatóság a gyakorló orvos és betege (!)

Csakhogy …… Biológus / biokémikus / farmakológus (észlelt hatások) Protokoll Klinikus Értékelő (irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél) SPC (alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás) a törzskönyvezés utáni vizsg., a gyakorló orvos és betege tapasztalatai

RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlók ACEi ARG Renin gátlók PRA   PRC Plasma prorenin Plasma ACE  Szöveti ACE Szubsztrát cc Ang I Bradychinin Receptorok AT1 AT2

Klinikai javallatok: Antihypertensiv hatás Cardioprotectív hatás Nephroprotectív hatás

Biological DMARD in RA TNF gátlók: etanercept infliximab adalimumab cetrolizumab pegol golimumab IL-1 gátlók: anakinra IL-6 gátlók: tocilizumab T sejt co-stimulációt gátló: abatacept B sejt depleciot okoz: rituximab (CD 20 antigenhez köt.) epratuzumab (CD 22 antigenhez köt.) anti osteoclast aktivátor: danosumab

Hatásosság megítélése RA-ban ACR 20/50/70 DAS 28 (Eular) Simplified disease activity index Clinical activity index Sharp score Quality of Life

Csakhogy … Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb DMARD-t? Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő, azonos és különböző DMARD-l szemben? Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk? Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt? Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó betegségek várhatóan eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség)

Biomarkerek: Alkalmazási terület: diagnosztika (molekuláris diagnosis) a kezelés optimalizálása a hatás monitorozása mint surrogate végpont (!) De: a biomarkert validálni kell! Legyen: érzékeny specifikus quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának változásait prognosztikus értékű

Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja: A responder és nem responder betegek identifikálása, A „target” jelenlétének kimutatása A „target” várható, vagy megállapított polymorfizmusának kimutatása A várható rizikó, toxikus reakciók prognosztizálása Az alkalmazandó dózis kiválasztása

Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom biomarkerei (FDA) cKIT expression Imitanib GIST EGFR expression Erlotinib tüdő cc. Cetuxinib colorectal cc nyak-fej tu. cc Her 2 overexpression trastuzumab emlő cc Philadelphia chromosoma busulfan disatinib Ph + ALL CYP 2 C 19 variáns Omeprasole Pantoprazole Variconazole CYP 2 C9 variáns Celecoxib CYP 2 D6 variáns Atomoxetine Varfarine

Új „kihívások”: BMWP (Working Party on Similar Biological (Biosimilar) medical Products) CPWP (Working Party on Cell-Based Products) PgWP (Pharmacogenomics Working Party) GTWP (Gene Therapy Working Party) - * - PCWP (Human Scientific Committees Working Party with Patients and Consumer Organisation)

A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, ellentmondásai: A preklinikai toxikológiai vizsgálatok - in vitro vizsgálatok és az - állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok gyógyszerbiztonságra vonatkozó eredményeinek ellentmondásai - „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok) - a kezelt betegek száma relatíve alacsony - interakciós vizsgálatok száma kevés

Risk Management Plan (RMP) RMP = Risk management system részletes leírása Risk management system = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését RMP benyújtás kötelező: új gyógyszer törzskönyvezésekor új alkalmazás, indikáció engedélyezési kérelménél Hatósági igény esetén

Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor? preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de klinikailag még meg nem erősített mellékhatásokat (m.h.) klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t (Class effect) eddig nem tapasztalt, de meghatározott betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t (=hiányzó adat)

A hatóság „kruciális” feladata: előny  i = arány megállapítása kockázat i = indikáció

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: Racionális gyógyszer tervezés: - „célzott” gyógyszertervezés - „computer-aided drug design” - „structur based ligand design” Betegségek pathogenezisének, pathophysiológiájának részetes feltárása: - új gyógyszer „targetek” megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció)

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.) In vitro „screening” módszerek fejlesztése Új patológiai állatkísérletes modellek kialakítása Vizsgálatok transgenetikus állatokon Biotechnológia további fejlesztése, gén terápia, sejtterápia fejlesztése

A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.) Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás vizsgálatok módszereinek, értékelési rendszereinek további fejlesztése PK/PD vizsgálatok kiterjesztése Biomarkerek kutatása, validálása A molekuláris biológiai és a klinikai kutatás közelítése

Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor „Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János