GYÓGYSZEREK KLINIKAI VIZSGÁLATAI Dr. Eggenhofer Judit Országos Gyógyszerészeti Intézet

Mi szükséges a klinikai vizsgálatok elvégezhetőségéhez? - a hatásosság és a relatív ártalmatlanság bizonyítása - nem-klinikai (farmakológiai, toxikológiai, farmakokinetikai) - esetleg klinikai (tolerabilitás, hatás, mellékhatások) vizsgálatokban - vizsgálati terv - etikai jóváhagyás - hatósági engedély

Mi szükséges a klinikai vizsgálatok elvégezhetőségéhez? - a hatásosság és a relatív ártalmatlanság bizonyítása - nem-klinikai (farmakológiai, toxikológiai, farmakokinetikai) - esetleg klinikai (tolerabilitás, hatás, mellékhatások) vizsgálatokban - vizsgálati terv - etikai jóváhagyás - hatósági engedély

NEM-KLINIKAI VIZSGÁLATOK farmakológia - hatásosság igazolása - in vivo - in vitro toxikológia - relatív ártalmatlanság igazolása - toxikológiai profil - „target-szerv” farmakokinetika - a vizsgálati anyag sorsa - adatok a nem- klinikai és a klinikai vizs- gálatokhoz

MIKOR KEZDHETŐ EL A KLINIKAI VIZSGÁLAT? - befejezett farmakológia - elegendő toxikológiai adat - ismert farmakokinetika, metabolizmus További adatok már csak humán vizsgálatokkal szerezhetők !!

A KLINIKAI VIZSGÁLATOK ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI, TÍPUSAI - egyszeri/ismételt dózisú vizsgálat - nyílt/egyszeri vak/kettős vak - nem kontrollált/kontrollált - nem randomizált/randomizált

- keresztezett elrendezés A = vizsgálati anyag B = referens/placebo I. csoport A A II. csoport B B

A MAI KÖVETELMÉNYEKNEK MEGFELELŐ FELÉPÍTÉS Legyen a klinika vizsgálat - kontrollált - kettős-vak - randomizált

A GYÓGYSZERFEJLESZTÉS FOLYAMATÁNAK KLINIKAI VIZSGÁLATAI I.-fázis vizsgálatok - tolerabilitás - humán farmakokinetika, metabolizmus - farmakodinámia

II.-fázis vizsgálatok - exploratív vizsgálatok - a tolerált dózistartományban a terápiás hatás igazolása - mellékhatások feltérképezése III.-fázis vizsgálatok - konfirmatív vizsgálatok - a terápiás hatás megerősítése - további adatok a mellékhatás profilra Bioegyenértékűségi vizsgálatok - generikumok vizsgálatai

TÖRZSKÖNYVEZETT KÉSZÍTMÉNNYEL VÉGZETT VIZSGÁLATOK IV.-fázis vizsgálatok - „promóciós” vizsgálatok Beavatkozással nem járó vizsgálat ?? - a vizsgálati készítményt a megszokott módon rendelik

EGYÉB VIZSGÁLATOK Nem-kereskedelmi vizsgálatok Tudományos célú vizsgálatok Speciális információt szerző vizsgálatok

I.-FÁZIS VIZSGÁLATOK A vizsgálati fázis feladata - a tolerálható dózistartomány meghatározása - mellékhatások, „toxikus” tünetek megállapítása - farmakokinetika – metabolizmus - hatás(ok) igazolása Adatok gyűjtése a későbbi, betegeken végzett klinikai vizsgálatokhoz

KIK VONHATÓK BE? Vizsgálati egyének - egészséges férfiak (nők) - bizonyos esetekben betegek (citosztatikumok, HIV ellenes készítmények) - általában fiatalok

A VIZSGÁLAT FELÉPÍTÉSE Egyszeri-vak vizsgálatok Egyszeri dózisú vizsgálatok - dózis/dózistartomány megválasztása - kezdő dózis - a tervezett humán dózis törtrésze - provokatív dózis - placebo beépítése

Ismételt dózisú vizsgálat - időtartam általában 14 nap - fix/emelkedő dózis - placebo beépítése

FARMAKOKINETIKA/METABOLIZMUS VIZSGÁLAT - humán adatok - a legfontosabb farmakokinetikai állandók meghatározása - metabolitok azonosítása - összevetés az állatkísérletekkel - adatok a későbbi klinikai vizsgálatokhoz - pl. dozirozás

Exploratív vizsgálatok Potenciális gyógyszer II.-FÁZIS VIZSGÁLATOK Exploratív vizsgálatok A vizsgálati fázis feladata - terápiás hatás igazolása emberben - a terápiás dózis/dózistartomány meghatározása - mellékhatások vizsgálata Potenciális gyógyszer  valódi gyógyszer

A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA KIK VONHATÓK BE? Vizsgálati egyének - betegek - férfiak és nők - homogén betegcsoportok - relatíve kis betegszám A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA - indikáció függő - relatíve rövid vizsgálatok

A VIZSGÁLAT FELÉPÍTÉSE - kettős-vak - kontrollált - placebo - aktív referens - randomizált

III.-FÁZIS VIZSGÁLATOK Konfirmatív vizsgálatok A vizsgálati fázis feladata - a II.-fázis terápiás eredményeinek igazolása - mellékhatások - gyakoriság / súlyosság - a törzskönyvezhetőség eldöntése

A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA KIK VONHATÓK BE? Vizsgálati egyének - betegek - férfiak és nők - relatíve nagy betegszám A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA - indikáció függő - általában hosszabb, mint a II.-fázis

A VIZSGÁLAT FELÉPÍTÉSE - kettős-vak - kontrollált - placebo - aktív referens - randomizált

BIOEGYENÉRTÉKŰSÉGI VIZSGÁLATOK A vizsgálat célja a generikumok és az originális készítmények egyenértékűségének igazolása

MI A GENERIKUM? A törzskönyvezett originális készítmény szabadalmi védettsége lejárt, a ható- anyag felhasználható törzskönyvezendő ún. generikus készítményben.

A BEVEZETHETŐSÉG LEGFONTOSABB FELTÉTELE az egyenértékűség igazolása

Milyen vizsgálatokkal lehet az egyenértékűséget igazolni? - összehasonlító farmakodinámiás (klinikai farmakológiai) vizsgálat - összehasonlító terápiás vizsgálat - összehasonlító farmakokinetikai, azaz bioegyenértékűségi vizsgálat

A bioegyenértékűségi vizsgálat összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat a vizsgálati készítmény (generikus) és a referens készítmény (originális) bevonásával

KIK VONHATÓK BE? - egészséges férfiak (nők) - bizonyos esetekben betegek - általában fiatalok

A VIZSGÁLAT FELÉPÍTÉSE - egyszeri vak - egyszeri dózisú - bizonyos esetekben ismételt dózisú - keresztezett elrendezésű - wash-out periodus

MEGHATÁROZANDÓ ÉS ÖSSZEHASONLÍTANDÓ FARMAKOKINETIKAI ÁLLANDÓK Cmax = maximális plazmakoncentráció tmax = a Cmax kialakulásához szükséges idő AUC = plazmakoncentráció/idő görbe alatti terület (Area Under Curve) ±20% (80-120%) eltérés megengedett bizonyos esetekben 80-125%

TÖRZSKÖNYVEZETT KÉSZÍTMÉNYEK KLINIKAI VIZSGÁLATAI IV.-FÁZISÚ VIZSGÁLATOK A vizsgálat elvégzésének feltételei - Magyarországon törzskönyvezett készítménnyel - az elfogadott indikációban - az elfogadott dózisban/dozírozásban A vizsgálati fázis feladata - további adatok gyűjtése - hatás - mellékhatás

A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA A VIZSGÁLAT FELÉPÍTÉSE KIK VONHATÓK BE? Vizsgálati egyének - betegek - férfiak és nők - nagy betegszám A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA - a szükséges leghosszabb lehet A VIZSGÁLAT FELÉPÍTÉSE - általában nyílt vizsgálat - lehet kontrollált

BEAVATKOZÁSSAL NEM JÁRÓ VIZSGÁLATOK ?? Kérdés „valódi” klinikai vizsgálatnak tekinthető-e?

De! A vizsgálat elvégzésének feltételei - Magyarországon törzskönyvezett készítménnyel - elfogadott indikációban - elfogadott dózisban/dozírozásban De!

- csak epidemiológiai adatok gyűjtése - az orvos - a szokásos módon - rendeli a készítményt - a gyógyszert a beteg fizeti

EGYÉB VIZSGÁLATOK NEM-KERESKEDELMI VIZSGÁLATOK - a gyógyszeripar beavatkozása nélkül végzett vizsgálatok - indokoltság igazolása - egyszerűsített vizsgálati terv

SPECIÁLIS INFORMÁCIÓT SZERZŐ VIZSGÁLATOK - beszűkült vese- és májműködés esetén farmakokinetikai vizsgálat - indikáció bővítés - mellékhatásfigyelés - gyógyszerinterakciók vizsgálata

Mi szükséges a klinikai vizsgálatok elvégezhetőségéhez? - a hatásosság és a relatív ártalmatlanság bizonyítása - nem-klinikai (farmakológiai, toxikológiai, farmakokinetikai) - esetleg klinikai (tolerabilitás, hatás, mellékhatások) vizsgálatokban - vizsgálati terv - etikai jóváhagyás - hatósági engedély

35/2005.(VIII.26.) 2. § (h) Vizsgálati terv (protocol): a vizsgálat célját, elrendezését, módszertanát, statisztikai megfontolásait és megszervezését tartalmazó okirat, amely tartalmazza a vizsgálati alanyok bevonási és kizárási kritériumait, a monitorozási és a publikációs elveket, beleértve a vizsgálati terv esetleges egymást követő változatait és azok módosításait is.

ICH-GCP Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice 6. Clinical Trial Protocol and Protocol Amendment(s) 6.1. - 6.16.

Mi szükséges a klinikai vizsgálatok elvégezhetőségéhez? - a hatásosság és a relatív ártalmatlanság bizonyítása - nem-klinikai (farmakológiai, toxikológiai, farmakokinetikai) - esetleg klinikai (tolerabilitás, hatás, mellékhatások) vizsgálatokban - vizsgálati terv - etikai jóváhagyás - hatósági engedély

Hatósági engedély Etikai jóváhagyás - az OGYI adja - engedély köteles vizsgálatok: I.-II.-II.-IV.- fázisúak, bioegyenértékűségi, nem-kereskedelmi, indikáció bővítés, speciális vizsgálatok - nemzetközi előírások Etikai jóváhagyás - az ETT/KFEB adja

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

Kapcsolodó informatikai rendszer EudraCT EU Klinikai vizsgálati adatbázisa Minden vizsgálat bejelentendő engedélyezéskor Elektronikus űrlap kitöltés: Xml + Pdf

https://eudract.emea.europa.eu/

https://eudract.emea.europa.eu/

https://eudract.emea.europa.eu/