Dermatopathologia Gyömörei Csaba

Tumorok és tumorszerű elváltozások

Seborrhoeás keratosis Középkorú-idős emberek érintettek Lokalizáció: fej, nyak, törzs Hússzínű-fekete színű Méret: 1 mm-több cm-ig Éles szélű, sima-szemölcsös felszínű Leser-Trelat jel: eruptiv jelleggel számos SK megjelenése, hátterében malignus tumor (GI, tüdő, emlő)

Seborrhoeás keratosis Szöveti megjelenése változatos Basaloid és squamoid sejtek Acanthosis, hyperkeratosis, papillomatosis, Álszaru cysták Basalis hyperpigmentatio Lymphocytás beszűrődés Irritációs jelek

Actinicus keratosis • Precancerosus laesio, (egyesek felszínes laphámcarcinomának tartják) • Világos bőrűekben gyakoribb ffi túlsúly Lokalizáció: a napfénynek kitett területen skalp, arc, fülek, alsó ajak, kézhát, alkar Hámló, erythemás macula, hyperkeratoticus papula Mérete általában <1 cm A felszínen hyper-parakeratosis észlelhető, a hám alsó rétegeiben polaritászavar, megnagyobbodott, hyperchrom festődésű magok mutatkoznak, fokozott mitotikus aktivitással

Keratoacanthoma Rapidan növő tumor a napfénynek kitett területeken, regressios potenciállal bír Utóbbi miatt benignusnak tartják, de egyesek szerint jól differenciált laphám carcinoma Leggyakrabban idős férfiakban Soliter vagy multiplex, előbbi gyakoribb Giant keratoacanthoma: >3 cm • Involutio több hét elteltével, heges maradvánnyal 3–6 hét alatt növekszik, spontán regressio 6–12 hónapon belül

Carcinoma planocellulare in situ Világos bőrűekben gyakori Rizikófaktorok: Immunsuppressio Human papillomavirus infectio Chronicus gyulladás, lábszárfekély, égés genetikai defectusok (xeroderma pigmentosum) Arzén expozíció UV sugárzás

Carcinoma planocellulare in situ hámló, erythemás, vékony papulák, plakkok néhány mm-több cm Ulcerálódhat, pörkös felszín Napfénynek kitett területen A hámra korlátozódik, a basalmembrant nem töri át

Carcinoma planocellulare BCC után a második leggyakoribb tumor Napfénynek kitett területen lévő tumor ritkábban metasztatizál (<2%) A nem napnak kitett területen lévők (besugarazott terület, krónikus nem gyógyuló sebek) esetén gyakoribb az áttétképzés reginalis nyirokcsomókba, később távoli szervekbe is Több, mint 90%-ban TP53 gén mutáció mutatható ki Nem korlátozódik a hámra, infiltrálja a dermist és a subcutist, illetve a mélyebb rétegeket Szövettanilag jól, mérsékelten és rosszul differenciált lehet

Carcinoma planocellulare Jól differenciált: enyhe pleomorphismus, keratinizáló laphám fészkek jól látható intercellularis hidak a sejtek között Mérsékelten differenciált: nagyobb mértékű pleomorphismus, kisebb fokú keratinizáció, fokozottabb mitotikus aktivitás Rosszul differenciált: még kifejezettebb pleomorphismus, minimális keratinizáció, esetleg unicellularis dyskeratosis, számos mitosis, atypusos formákkal

Basalsejtes carcinoma Leggyakoribb malignus bőrtumor Napsugárzás nagy rizikófaktor Örökletes formák gyerekkori kezdettel: basalsejt-nevus syndroma (Gorlin-Goltz syndroma), PTCH oncogen érintett, AD öröklésmenet BCC <30 év, palmaris dyskeratosis, állcsont keratocysták, falx cerebri calcificatio, és járulékos tünetek pl. medulloblastoma

Basalsejtes carcinoma gyöngyházfényű telangiectaticus papulák és plakkok néhány mm-több cm átmérővel Superficialis variáns Nodularis variáns Morpheaform/sclerotic variáns Pigmentált variáns

Basalsejtes carcinoma Lefolyás többnyire indolens localis destructio, vérzés, infectio előfordulhat Rekurrencia hajlam: infiltrativ, morpheaform, micronodularis, metatypical (laphám irányú differenciálódás) Kivételes esetben metasztázis: tüdő, csont A nem napfénynek kitett területek lévők (pl. perianalis) agresszívabbak, áttétképzésre hajlamosak

PIGMENTÁLT/MELANOCYTÁS ELVÁLTOZÁSOK

EPHELIS (SZEPLŐ) Multiplex halvány egyenletesen pigmentált, jól körülírt 2-3 mm-es macula Napfénynek kitett területek (áll, orr, hát felső fele, mellkas, végtagok proximalis része) Gyerekkori kezdet, világos bőrűek Epidermis megtartott, basalis sejtsor hyperpigmentált, melanocyták száma nem emelkedett

LENTIGO Lentigo simplex Lentigo solaris Halvány, barna vagy sötét, feketés, irregularis szélű 2-6 mm-es maculák Lentigo simplex mucosán és conjunctiván is előfordulhat, Peutz- Jeghers syndromával asszociálódhat Solaris lentigo a napfénynek kitett területeken

Szöveti jellemzők Lentigo simplex: Hámcsapok vékonyak, kissé megnyúltak, basalis hyperpigmentatio  Melanocyták száma kissé emelkedett Solaris lentigo: Hámcsapok vékonyak, megnyúltak, basalis hyperpigmentatio Melanocyták száma normális, vagy enyhén emekedett Dermisben melanophagok Enyhe perivascularis lympho-histiocytás infiltratum Solaris elastosis

Melanocytás laesiok Melanoblastok: a melanocyták precursorai, a crista neuralisból erednek és vándorolnak az epidermisbe Melanocyták: az epidermis basalis sejtsorában és a szőrtüszőkben találhatók. Az általuk termelt melanin a keratinocytákba jut Naevus sejtek: a melanocyták morphologiai variánsainak tekintik, dendritjeiket elveszítették, epithelioid külleműek

Histogenesis A melanocyták precursorai a fejlődés során a dermisből vándorolnak az epidermisbe (első három hónapban) Két feltételezett teória: „Abtropfung” teória: a nevus kifejlődése során, a proliferaló sejtek lecsöpögnek a dermisbe „Hochsteigerung” teória: a sejtek nem képesek a komplett migrációra, ne jutnak el maradéktalanul a hámba

A naevusok hisztológiai variánsai Junctionalis naevus: a melanocyta fészkek a hámcsapok csúcsain találhatók Compound naevus: fészkek az epidermisben és a dermisben Dermalis naevus: melanocyták csak a dermisben találhatók

Pathogenesis Az UV expositio és a melanocyticás lesiok között nyilvánvaló kapcsolat van A naevusok jóval gyakoribbak a melanománál, stabilak, involúcióra képesek A RAS mutation kívül, a naevusok nagy részében is megfigyelhető a BRAF onkogén aktiváló mutációja, amely a mitogen-activálta protein kinase (MAPK) kaszkádon keresztül növekedést indukál Az involúciót a p16 aktiválódása mediálja, amelyet a 9 kromoszómán (9p21) lévő CDKN2A kódol, a cyclin-dependens kináz 4 (CDK4) inhibitora A p16 fehérje a proliferatiot szupprimálja és a naevus sejtek végső differentiatiojához vezet

A melanocytás nevusok típusai Congenitalis Szerzett Szerzett naevusok klasszifikációja (Ackerman szerint): Unna: exophyticus, papillaris dermisre korlátozódik, törzsön, végtagokon fordul elő Miescher: endophyticus, a reticularis dermisbe terjed, fej-nyak régióban, leginkább arcon található Clark/dysplasticus Spitz

Congenitalis naevus A születéskor jelen vannak Általában nagy méret, subcutis érintettsége, periadnexalis és perivascularis elrendeződés, adnexumok és neurovascularis structurák érintettsége, a kollagénrostok közötti infiltráció jellemzi

Clark/dysplasticus naevus A melanoma egyik legfőbb prekurzorának tartják, de a melanomák 70%-a de novo keletkezik Izolált, vagy familiaris syndromában multiplex Az izolált laesiok nem járnak fokozott melanoma rizikóval, míg a familiaris syndromában megtalálható multiplex laesiok esetén emelkedik a kockázat

Clark naevus Klinikai jellemzők: Nagyobb méret ( 5 mm feletti átmérő) Aszimmetria Macula, illetve centralisan laposan előemelkedő komponens Egyenetlen szín Irregularis határok

Clark naevus Szövettani jellemzők: Junctionalis vagy compound Lentiginosus és fészkes terjedés ún vállképződéssel (a junctionalis componens túlterjed a dermalison) Bridging: a fészkek a szomszédos hámcsapokat összefűzik Random cytologiai atypia: hyperchrom vagy megnagyobodott vesicularis magok prominens nucleolusok Mitosis nincs, vagy ritka Pagetoid terjedés nincs Porszerűen pigmentált cytoplasma Fokozott vascularitás Fibroplasia lamellaris vagy concentricus eosinophil Chronicus perivascularis lobos beszűrődés Pigment incontinencia

Spitz nevus Orsó és/vagy epithelioid sejtes melanocytás nevus Gyermekekben vagy fiatal felnőttekben Vörhenyes-barna színű, sima felszínű papula vagy nodulus Néhány mm-cm-es nagyság Arc, törzs, végtagok érintettek

Spitz nevus Intraepidermalis (pagetoid), junctionalis, compound, dermalis Jól körülírt (fészkes végződés) Szimmetria: verticalisan és horizontalisan Epidermis hyperplasticus és hyperkeratoticus Verticalisan orientált, gyakran dyscohesiv junctionalis fészkek, körülöttük retractios rések Centralis pagetoid terjedés lehet, de nem frontszerű Epithelioid és/vagyorsósejtek centralis prominens nucleolusszal Uniform pleomorphia Kamino testek: eosinophil globulusok a junctionalis regioban Maturáció a mélyebb területek felé, infiltrativ növekedési mintázat Superficialis dermalis mitosis előfordulhat, de a mélyebb területeken nem Ulceratio nincs Fokozott melanin tartalom a pigmentált variánsban

Melanoma Malignus melanocyter proliferatio Növekedés: -radier növekedési fázis (RGP): in situ (Clark I) és microinvasiv melanoma (Clark II) -verticalis növekedési fázis (VGP): invasiv melanoma (Clark III-V) Molecularis pathogenesis: BRAF mutatio a melanomák 40%–50%-ában, NRAS mutatio 10%–20%-ban detektálható. Ezen kinázok a MAPK útvonalat aktiválják, amely a sejtproliferatiot szabályozza C-Kit mutatio a melanomák mindössze 1%-ában fordul elő, de ez a leggyakoribb mutatio acral lentiginosus melanomában és a mucosalis formában, s gyakran kimutatható lentigo maligna melanomában p16 vesztés gyakori, korlátlan proliferatiohoz vezet cyclin-D1 mutáció acral lentiginosus melanomában gyakrabban fordul elő

Melanoma Fő típusok: Superficialisan terjedő melanoma (SSM): törzs, végtagok proximalis része lentigo maligna (in situ)/ lentigo maligna melanoma (invasív): lassú növekedés, fénynek kitett területeken, leggyakrabban arcon Nodularis: gyors növekedés, RGP limitált/nincs acral lentiginosus: acralis területeken

Clark szintek Clark I: Tumorsejtek csak a basalis membran felett (in situ) Clark II: Invasiv daganatsejtek egyesével, vagy kisebb csoportokban a papillaris dermisben, de azt nem töltik ki (RGP) Clark III: verticalis növekedési fázis, a tumor a papillaris dermist kitölti, de nem érintkezik a reticularis dermisszel Clark IV: reticular dermis infiltrációja Clark V: subcutan zsírszövetbe terjedés

Prognosztikus faktorok Tumor vastagság Ulceratio Dermalis osztódások Tumort infiltratráló lymphocyták Localisatio Nem Regressio Lymphaticus invasio

Merkel sejtes carcinoma Primer cutan neuroendocrin carcinoma Hisztogenezise kérdéses: egyesek az epidermalis Merkel sejtekből eredeztetik, mások neuroendocrin sejtekké és keratinocytákká differenciálódni képes primitív epidermalis őssejtből származtatják Rizikó faktorok: krónikus napfény expositio tartós immunsupressio Merkel sejt polyomavírus (az esetek jelentős részében kimutatható a vírus DNS-e a tumorból) Rendszerint idős betegekben fordul elő Bőrszínű, vagy erythemás, esetleg livid papulák, nodulusok, vagy plakkok Általában aggresszív lefolyású

Merkel sejtes carcinoma szöveti jellemzői Kis kerek tumorsejtek alkotta nodulusok és mezők, esetenként trabecularis mintázat Cytomorphologia: “só és bors” chromatin szerkezet (neuroendocrin jellegzetesség) Fokozott mitoticus aktivitás Lymphovascularis invasio gyakori jelenség Immunohisztokémia: cytokeratin 20, chromogranin és synaptophysin (neuroendocrin markerek) pozitív, S100 (neuralis eredet és melanoma markere), Leukocyte common antigen (haematopoieticus eredet esetén pozitív), és thyroid transcription factor-1 (tüdő kis sejtes carcinomában pozitív) negatív Differenciál diagnózis: Metastaticus neuroendocrin carcinoma (primer tüdő eredet) Lymphoma, leukaemia Kis sejtes melanoma

Benignus adnexalis tumorok follicularis differenciálódással Trichoepithelioma Benignus follicularis tumor, basalsejtes carcinomára emlékeztető klinikai és szöveti képpel Lokalizáció: arc, főleg nasolabialis redő, orr, felső ajak, skalp Epidermisszel összefüggő, fibrosus stromába ágyazott basaloid sejtfészkek, gyakran primitív szőrtüszőre emlékeztető papillaris mesenchymalis testekkel (diagnosztikus kulcs) A stroma és a dermis között retrakciós rés (basalsejtes carcinomában a fészek és a stroma között)

Benignus adnexalis tumorok eccrin differenciálódással Cylindroma Benignus lassan növekvő verejtékmirigy tumor, leggyakoribb lokalizáció a fej-nyak régió, skalp CYLD gén mutáció AD öröklésmenettel, klinikailag multiplex tumorokkal Bőrszínű, erythemás,vagy kékes színű rugalmas, gumiszerű tapintatú nodulus, néhány mm-től számos cm-ig erjedő átmérővel, összefolyó multiplex nodulusok a skalpon: “turbán tumor” Spiradenomával (szintén verejtékmirigy tumor), trichoepitheliomával, és miliumokkal (kis superficialis epidermalis cysta) együtt is előfordulhat a Brooke-Spiegler syndromában Szöveti jellemzők: Puzzle-szerűen illeszkedő dermalis fészkek alkotta nodulusok A periferián basaloid karakterű sejtek, centrálisan nagyobb, vesicularis magvú sejtek láthatók, szembetűnő ductalis differenciáció észlelhető A lobulusok körül eosinophil basalmembran-szerű anyag található, a lobulusokon belül eosinophil globulusok találhatók