Mi teszi különlegessé ezt a betegséget HIV/AIDS Mi teszi különlegessé ezt a betegséget A fertőzés terjedése A hosszú látencia idő Az általában letális kimenet A terápiás lehetőségek korlátozottsága A klinikai kép diverzitása A vakcináció problematikája HIV: az etiológiai ágens HIV betegség: általános megnevezés,a vírus fertőzés következménye ismérveit l. fent AIDS: szerzett immunhiányos tünet együttes klinikai fogalom, a HIV betegség azon stádiuma amikor az indikátor-betegségek jelentkeznek.
Osztályzás Retroviridae—Lentivirinae---HIV,SIV HIV1: pandémiát okoz Tipusai: M,O,N ( main,outer,nonM-nonO) M altipusai: A-J (B: Eu.,US, C: Afrika) Sejttropizmus: T, M Sejtpatogenitás: Si, NSi HIV2: endémiát okoz (Ny.Afrika) Kevésbé virulens Tipusai: A-E Simian tipusok: SIVcpz, SIVsm A humán tipusok eredete
A virion szerkezete és tulajdonságai Helikális RNP, ikozahedrális core, komplex burok Pozitív egyszálú RNS, két szegmens Enzimek: reverz transzkriptáz integráz proteáz tRNS primer Struktúr-fehérjék: gp 120, gp 41, gp 24, stb --ellenállás külső behatásokkal szemben
A HIV betegség patogenezise A vírusreplikáció folyamata Adszorbció Receptor : CD4 Koreceptorok : kemokin receptorok CCR5 : M-tipusú partikulák receptora (DC, mf, CD4) primer fert. során CXCR4: T-tipusú partikulák receptora (akt.T sejt) fert. későbbi szakaszában Internalizáció: gp 41 Reverz transzkripció: cDNS, provírus Integráció és aktiválódás
produktiv látencia fertőzés (integrált c DNS)
A virusgenom szerkezete, a replikáció szabályzása
A HIV genom szerkezete: LTR és szerepe az integrációban Strukturgének: gag, pol, env Regulációs régió : tat, rev, nef, vif Komplex, szegregált génblokkok Funkciójuk: infektivitási faktorok, RNS processing LTR szerepe a transzkripció regulációjában Promóter/enhancer Celluláris transzkripciós faktorok kötőhelye (aktiválást eredményez!) .
Néhány regulációs gén: Tat: transzaktiválás ( RNS „processivity”) Nef: az MHC-I szintézisét gátolja csökken a CTL ölőhatás Vif: az APOBECC3G (a természetes imm. eleme retrovírusokkal szemben) működését gátolja (ubikvitinálás proteoszóma degradáció) (APOBEC3G = deamináz : CG , mutáció a vírus DNS-ben csökkent inf.)
Sejtek, amelyek a fertőzés célpontjai CD4 T sejtek Ezekben történik a virus replikáció A sejtek pusztulása a kórfolyamat meghatározó tényezője Makrofágok Kevésbé permisszivek A friss fertőzésben az M tipus dominál fokozatos eltolódás T tipus irányába Szerepe: --vírusrezervoir --virus-transzport (kpir, tüdő) --aktivált mf. : apoptózist indukál („bystander” T sejtek) --szerepük az idegsejtek károsodásában
Dendritikus sejtek Idegsejtek -a nyálkahártyák tartalmazzák ezeket a sejteket (genitálék, rectum) ezek „találkoznak” elsőként a vírusokkal -DC-k kettős szerepe: Vírustranszport a nyirokcsomókba Iniciálják a T-sejt választ Idegsejtek Galaktocerebrozid receptor?? Makrofágok szerepe a fertőzésben: Közvetlen: - vírus transzport - toxikus citokinek termelése (aktivált mf.) Közvetett: MCP-1 (kemotaktikus faktor) termelés infiltráció gyulladás NB! Az AIDS-hez társuló dementia gyakorisága : 40-90 % !!
A HIV betegség immunpatogenezise A HIV fertőzés következtében mind a természetes mind a szerzett immunitás károsodik. Közvetlen (citopátiás) és közvetett (patológiás mediátorok) hatások érvénysülnek. A csökkenés üteme: 35 sejt/ul/év A kritikus érték: 200 sejt/ul A csökkenés következménye: Megszünik: Az immunreguláció ( kostimulációs szignálok hiánya) Immunmemória Más patogénekkel szembeni védelem Komplex válaszadási képtelenség alakul ki A CD4 sejtek depléciója
A sejtszámcsökkenés okai: A vírusreplikáció Közvetlen: CPE Közvetett: syncytium képződés „bystander” effektus ( környező nemfertőzött CD4 sejtek) --T sejtek CD4 receptora sol. gp120-at kötnek a sejt „targetté” válik : CTL, ADCC -- a TCR sol. vírusantigént köt: AICD apoptózis --vírusfehérjék okozhatják( Tat, Nef, gp120) --gp120/CD4 kötődés a szignálrendszert megzavarja (anergia v. apoptózis) A haematopoiezis zavara (CD4 utánpótlás megszünik) --Hiv-indukált citokinek zavarják a T sejt ontogenezist --a csontvelői progenitor sejtek (CD34) is fertőződnek
Az immunrendszer aktiválódása Döntő szerepe van a T sejt pusztulásában (a HIV-fertőzött sejtek közvetlen pusztulása nem ad magyarázatot az immunrendszer összeomlására) Pontos háttere még nem tisztázott Krónikus immun-hiperaktiváció,amely generalizált immunszuppresszióhoz vezet Néhány HIV antigén szuperantigénként viselkedik aspecifikus aktiválódás Az aktivált állapotra jellemző citokinek fokozzák a vírus-transzkripciót (ujabb immunstimulus) Virus-elemek (nef, tat, gp120) perzisztens immunstimulust idézhetnek elő pl.: gp120 citokin receptorokkal, ill. ismeretlen sejtreceptorokkal lép kölcsönhatásba
Molekuláris mimikri, amely alloaktiváláshoz vezethet (megfelelő, érzékeny HLA-tipushoz tartozó egyének esetében)
Generalizált immunszuppresszió CD4, CD8, DC sejtszám rohamos csökkenése Limfoid szövetek destrukciója következik be Általános immuhiányos tünetek: Opportunista fertőzések Daganatos betegségek Gyenge válasz elékeztető oltásra
Virusstratégiák az immunválasz elkerülésére --Variabilitás (magas mutációs ráta) humorális immunválaszt kerüli ki --MHC –I expresszió leszabályzása (Nef) CMI elkerülése --Th1Th2 eltolódás Th2 citokinek gátolják CMI-t (a virus intracelluláris!) --Természetes imm.válasz gátlása TLR eredetű szignálút gátolt (Nef,Vpu,Vpr NFkB)
Antiretrovirális terápia Nukleozid/nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) Zidovudin (AZT) Didanozin Zalcitabin Lamivudin Etc. Nem-nukleozid analóg RTI Delaviridin Nevirapin Efavirenz
Proteáz inhibitorok (PI) Saquinavir Indinavir Ritonavir Egyéb,új gyógyszerek Adszorbciógátlók Koreceptor antagonisták gp41 inhibitorok Integráz inhibitorok Transzaktiváció gátlók Kombinált terápia (HAART) Virusrezisztencia megakadályozása,hatásosabb virusgátlás Életminőség javítása
Kombináció kiválasztása: Függ: genetikai háttér Virus tipusa CD4 szám Farmakológiai viszonyok Mellékhatás/tolerálhatóság Etc. Ajánlott kombinációk: 2 NRTI +PI 2 NRTI +NNRTI 3 NRTI Problémák a HAART kezeléssel kapcsolatban: anyagcsere problémák (lipodistrophia,inzulinrezisztencia,mito- kondriális-,máj-toxicitás, gyógyszerkölcsönhatás, compliance, költségek,etc.)
Rezisztencia HIV fertőzéssel szemben (long term non-progressors) Mutáns CCR5 allél („delta 32”) hordozók, homozygota Kaukázusi, kb.1% gyakorisággal (pestis rezisztencia???) Ritka HLA haplotipusok Konzervatív HIV epitóp (pl.: p24, proteáz) prezentálása hatékony CTL !! Egyéb, nehezen igazolható hipotézisek