Intrauterin és korai postnatalis fejlődés, valamint „adiposity rebound” szerepe a felnőttkori betegségek megelőzésében, kialakulásában Dr. Molnár Dénes PTE Gyermekklinika

Pediatrics Prevention

Prevenció formái Primér Szekunder Tercier Primordialis

Primordialis prevenció Olyan intézkedések összessége, amelyek a betegségek kialakulásának rizikóját csökkentik Napjainkban a primordialis prevenció új tartalommal gazdagodott: a gyermekgyógyászat új ambíciója, hogy csecsemő- és gyermekkorban induló, korai beavatkozással csökkentse a felnőttkori, idült betegségek kialakulásának valószínűségét

Traditional forms of prevention Intrauterine and postnatale screenings Vaccinations District nurse network School health service

Critical periods during childhood Intrauterine life Early infancy Period of adiposity rebound Puberty Dietz WH. Am J Clin Nutr 59: 955, 1994

A téma aktualitása? HEALTH : Linking human development and ageing. FP7-HEALTH two-stage. Knowledge of biological mechanisms occurring during the early stages of life, including pre- and perinatal phases, have proved to be important for understanding and potentially predicting changes occurring later in life and affecting the health or disease status during the entire life course of individuals.

Korai táplálás és felnőttkori krónikus betegségek Agyműködés Depresszió Magasság és testtömeg Testösszetétel Munkaképesség Korai diéta Metaboikus hatáskör Szénhidrát Zsír Fehérje Diabétesz Elhízás Szívbetegség Hipertenzió Petefészek rák

Korai fejlődési adatok

Felnőttkorban a kardiovaszkuláris rizikó megállapítható

Gyermekkorban hasonló eszköz nem áll rendelkezésre A cél egy olyan, alapellátásban is könnyen alkalmazható pontozásos rendszer kialakítása lenne, mellyel kiszűrhetők azon gyermekek, akiknél a további vizsgálatok nagy valószínűséggel pozitív eredményt hoznak.

Állítás Intrauterin retardáció, gyors posztnatális súlygyarapodás, csecsemőkori táplálás módja, korai „adiposity rebound”, elhízás, magas vérnyomás megléte, valamint Pozitív családi anamnézis (korai kardiovaszkuláris események, hipertónia, cukorbetegség, stb.) alapján a rizikópopuláció szürhető

Állítás 2. A korai fejlődés befolyásolásával a későbbi nem fertőző betegségek kialakulásának valószínűsége befolyásolható (primordiális prevenció)

Intrauterin tápláltság (fejlettség)

„ Magzati eredet”, „kis bébi” hipotézis Barker és mts. több mint 100 cikket közöltek től, amelyek támogatják ezt a hipotézist.

Barker és munkatársai szerint: Kapcsolat van az intrauterin és korai posztnatális alultápláltság között, valamint Hipertenzió és Kardiovaszkuláris betegségek Csökkent glükóz tolerancia és 2 típusú Diabetes mellitus Metabolikus szindróma Viszcerális elhízás Szérum koleszterin Krónikus tüdőbetegség

A CHD-re és születési súlyra vonatkoztatott mortalitási arányok Barker 1994 Nők Férfiak Standardizált mortalitási arány Születési súly (brit font)

Születési súly és X szindróma férfiakban (kor: év) Születési súly, kgN% X szindrómával <= > (Barker, et al. Diabetologia 36: 62, 1993)

Intrauterin és perinatális éhezés hatása a későbbi elhízásra

Hazai vizsgálatok Szatmári M, Vásárhelyi B, Tulassay T. Effect of low birth weight on adrenal steroids and carbohydrate metabolism in early adulthood. Hormone Res 55: 172-8, 2001.

Korai posztnatális táplálás

Állatkísérletek Táplálék megvonás növelte a patkányok élettartamát Nemrég igazolták főemlős modellben McCay CM, et al. J Nutr 10: 63-79, 1935 Roth GS, et al. Eur. J Clin Nutr 54(Suppl): S15-S20, 2000

Állatkísérletek A szoptatási periódus alatti túltáplálás patkányokban folyamatosan növeli a későbbi plazma inzulint és koleszterint, elhízást, diabéteszre és X szindrómára való hajlamot. Hahn P. J Nutr 114: , 1984 Plagemann A, et al. Exp Clin Endocrinol 99: 154-8, 1992 Plagemann A, et al. Brain Res 836: , 1999

Nőj most, fizess később? Grow now, pay later Tehát, nagyon valószínű, hogy a táplálási körülmények a fejlődés kulcsfontosságú szakaszaiban, amikor a szervezet regulációs mechanizmusai kialakulnak, nagy fontossággal bírnak egy organizmus későbbi életútjának meghatározásában. Újkeletű kutatások felvetik, hogy a kompenzáló növekedés gyors hasznot hoz, de ezek árát csak a későbbi felnőtt életünkben fizetjük meg.

Mik a következményei a korai, gyors súlygyarapodásnak emberekben?

Gyors súlynövekedés csecsemőkorban összefüggést mutat a gyermekkori elhízással. Eid EE. Br Med J 2: 74, 1970 Ong, et al. Br Med J 320: 967, 2000 Stettler, et al. Pediatrics 109: 194, 2002 Toschke, et al. Arch Pediatr Adolesc Med 158: 449, 2004

Korai diéta és éhgyomri proinzulin volt koraszülött serdülőkben Tápanyagban gazdag diéta = koraszülött tápszer Tápanyagban szegény diéta = tápszer vagy anyatej N= 216 Singhal, et al. Lancet 361: 1089, 2003 P < 0.01

0 & 3 éves AGA-s és SGA-s csecsemők súlygyarapodáshoz viszonyított éhgyomri inzulin rezisztencia 3 éves korban Mericq et al. Diabetologia 48: 2609, 2005

Következtetés Korai gyors súlygyarapodás növeli a későbbi elhízás kockázatát Alacsony tápanyagtartalmú diéta és következményesen lassabb súlygyarapodás védelmet nyújt a későbbi inzulin rezisztenciával szemben Shinghal A Does early growth affect long-term risk factors for cardiovascular disease? In: Lucas A, Markides M, Ziegel EE (eds): Importance of growth for health and development. Nestlé Nutr Inst Workshop Ser Pediatr Program vol 65, pp 55-69, Karger AG Basel 2010

Az anyatejes táplálás hosszú távú következményei Úgy tűnik, hogy kismértékben, de véd az elhízással szemben. Az anyatejes táplálás csökkenti a 2-es típusú DM kilakulásának veszélyét Az anyatejes táplálás csökkenti a magas vérnyomás kialakulásának veszélyét Az anyatejes táplálás csökkenti a későbbi dyslipidaemia kialakulásánal valószínűségét

Kovariáns-adj. OR O’Callaghan 1997 Bergmann 2003 Hediger 2001 Li 2003 Poulton 2001 Von Kries 1999 Liese 2001 Toschke 2001 Gillman 2001 Pooled OR Anyatejes és tápszeres táplálás hatása a gyermekkori elhízásra Arenz et al. IJO 28: , 2004

Diasztolés vérnyomás a harmadolt arányos anyatejbevitel függvényében N = 216 Age: y Singhal, et al. The Lancet 357: 413, 2001

Összefoglalás A korai táplálás hatással lehet a későbbi egészségre a korai súlygyarapodás mértékének befolyásolásával. A fokozott posztnatális súlygyarapodás kedvezőtlen hosszú távú hatásokkal bírhat. Az anyatejes táplálás számos betegséggel szembeni hosszú távú védő hatása egyre inkább bizonyítottnak látszik.

„Adiposity rebound”

. Az „adiposity rebound” időpontjának hatása a későbbi BMI-re 4 példán Rolland-Cachera et al. Int J Obesity 30: S11, 2006

Korai „adiposity rebound” összefügg a BMI növekedéssel fiatal felnőttekben Taylor et al. Curr Opinion Clin Nutr Metabol Care 8: 607, 2005

.. Magasságra, testsúlyra & BMI-re vonatkoztatott átlag Z- score-ok az élet első 11 évében azon fiúk között, akiknél később CHD fejlődött ki (Barker DJP Obesity Rev 8(Suppl 1): 45, 2007)

.. Magasságra, testsúlyra & BMI-re vonatkoztatott átlag Z- score-ok az élet első 11 évében azon lányok között, akiknél később CHD fejlődött ki (Barker DJP Obesity Rev 8(Suppl 1): 45, 2007

A BMI átlagos lefutása a fiúk születéskori tápláltsági és az adiposity rebound-kor szerinti alcsoportjaiban (korai: early, késői: late) Joubert K és mtsai még nem publikált adatok

Túlsúlyos és kövér fiúk együttes előfordulási gyakorisága az adiposity rebound kora alapján kialakított alcsoportokban Joubert K és mtsai még nem publikált adatok

Cél olyan, az alapellátásban is könnyen alkalmazható pontozásos rendszer kialakítása, mellyel kiszűrhetők azon gyermekek, akiknél a további vizsgálatok nagy valószínűséggel pozitív eredményt hoznak.

CV Rizikó felmérés INDIVIDUÁLIS pontok ParaméterÉrtékSCORE Elhízás (BMI >30 T Cole szerint) 2 Túlsúly (BMI >25 T Cole szerint) 1 Derékkörfogat > 0.5 magasság 1 Pre-hipertónia (> 90th percentile) 1 SGA születési súly1 Korai „ADIPOSITY REBOUND” 1 Férfi nem 1 ÖsszX

CV Rizikó felmérés Családi pontok ApaAnyaTest vér Anyai NM Anyai NP Apai NM Apai NP score érték Korai CVD DM2 hipertónia dyslipidaemia ÖsszX

OW girl 9 yr, BMI 22.5 INDIVIDUAL SCORE VariableValueSCORE OBESITY (BMI >30 according to Cole)2 OVERWEIGHT (BMI >25 acc. to Cole)11 WAIST CIRCUMFERENCE > 0.5 HEIGHT1 PRE-HYPERTENSION (> 90th NHBPEP)1 SGA birth weight1 EARLY ADIPOSITY REBOUND1 MALE GENDER1 ETHNIC ORIGIN AT RISK FOR CVD1 TOTAL1 FAMILY SCOREMFB/Sm’GMm’GFf’GMf’GFSCORE value Early CVD DM2 hypertension1 dyslipidemia2 total3 Total 4

OW girl 9 yr, BMI 22.0 INDIVIDUAL SCORE VariableValueSCORE OBESITY (BMI >30 according to Cole)2 OVERWEIGHT (BMI >25 acc. to Cole)11 WAIST CIRCUMFERENCE > 0.5 HEIGHT11 PRE-HYPERTENSION (> 90th NHBPEP)1 SGA birth weight11 EARLY ADIPOSITY REBOUND1 MALE GENDER1 ETHNIC ORIGIN AT RISK FOR CVD1 TOTAL3 FAMILY SCOREMFB/Sm’GMm’GFf’GMf’GFSCORE value Early CVD DM2211 hypertension21111 dyslipidemia1 total11 Total 14

NW boy 10 yr, BMI 17.2 INDIVIDUAL SCORE VariableValueSCORE OBESITY (BMI >30 according to Cole)2 OVERWEIGHT (BMI >25 acc. to Cole)1 WAIST CIRCUMFERENCE > 0.5 HEIGHT1 PRE-HYPERTENSION (> 90th NHBPEP)1 SGA birth weight1 EARLY ADIPOSITY REBOUND1 MALE GENDER11 ETHNIC ORIGIN AT RISK FOR CVD1 TOTAL1 FAMILY SCOREMFB/Sm’GMm’GFf’GMf’GFSCORE value Early CVD DM21 hypertension dyslipidemia total1 Total 2

NW boy 10 yr, BMI 15.7 INDIVIDUAL SCORE VariableValueSCORE OBESITY (BMI >30 according to Cole)2 OVERWEIGHT (BMI >25 acc. to Cole)1 WAIST CIRCUMFERENCE > 0.5 HEIGHT1 PRE-HYPERTENSION (> 90th NHBPEP)1 SGA birth weight1 EARLY ADIPOSITY REBOUND1 MALE GENDER11 ETHNIC ORIGIN AT RISK FOR CVD1 TOTAL1 FAMILY SCOREMFB/Sm’GMm’GFf’GMf’GFSCORE value Early CVD1 DM221 hypertension2111 dyslipidemia21 total12 Total 13

Vizsgálatunk Mérési eszköz tesztelése az IDEFICS (Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health EFfects In Children and infantS) populációban – N= gyermeknél volt meg minden adat, részletes laboratóriumi adatokat is beleértve

Kérdés A különböző score értékek milyen valószínűséggel becsülik meg, hogy 3 vagy több kóros laboratóriumi értéket detektálunk. Laboratóriumi paraméterek: –Éhgyomri vércukor, totál koleszterin, HDL- kol., triglicerid, HOMA-index, HgbA1C, szenzitív CRP

Egyes score értékek prevalenciája és relatív rizikója, hogy 3 vagy több kóros biokémiai eltérést detektálunk Score valuePrevalenceOR (95% CI) ( ( ) 7 or more ( )

Összegzés A korai fejlődési adatok figyelembe vételével kialakítható egy egyszerű, alapellátásban is alkalmazható szűrő módszer, melynek paraméterei révén tudatosan irányítható és mérhető az intervenció A korai fejlődés tudatos befolyásolásával a felnőttkori nem fertőző, krónikus betegségek kialakulásának rizikója csökkenthető. Kérdések: –további rizikófaktorok beemelése: 1/ anyatejes táplálás hiánya, 2/ korai gyors súlygyarapodás, stb? –Egyes rizikófaktorok score értékeinek változtatása, meghatározása –Mi az optimális fejlődés? Határértékek?

Több újkeletű bizonyíték Leon DA et al. Reduced fetal growth and increased risk of death from ischaemic heart disease: cohort study of Swedish men and women born BMJ 317: 241, 1998 Veening MA et al. Glucose tolerannce, insulin sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 87: 4657, Kuh D etal. Birth weight, childhood growth and abdominal obesity in adult life. IJO 26: 40, Garnett SP et al. Abdominal fat and birth size in healthy prepubertal children. IJO 25: 1667, 2001 McCane DR et al. Birth weight and non-insulin dependent diabetes: thrifty genotype, thrifty phenotype, or surviving small baby genotype? BMJ 308: 942, 1994.

Barker hipotézisével ellentmondó eredmények Ikervizsgálatok 1/ Vägerö & Leon Ischaemic heart disease and low birth weight : test of the fetal-origins hypothesis from the Swedish twin registry. Lancet 343: 260, / Christensen et al. Mortality among twins after age 6: fetal origins hypothesis versus twin method. BMJ 310: 432, Barker teóriája a fenti publikációk alapján ikrekre nem igaz.

Dwyer, et al. Int J obesity 26: 1301, 2002 (longitudinális vizsgálat, n= 1997, kor tartomány: é) Nem tudta igazolni, hogy kapcsolat van az alacsony születési súly és a metabolikus szindróma későbbi kifejlődése között. Barker hipotézisével ellentmondó eredmények

Falkner, et al. Hypertension 43: 203, 2004 Barker hipotézisével ellentmondó eredmények

Az X szindróma magzati eredete Anyai alultápláltság Magzati alultápláltság Hiperlipidémia Nem inzulin függő diabétesz mellitusz Hipertónia X szindróma Egyéb szervi működészavar pl. máj Csökkent ß- sejt tömeg Inzulin rezisztencia Rendellenes érfejlődés Elhízás Életkor Egyéb anyai vagy placentáris rendellenességek

Stressz hipotézis Prenatális vagy korai postnatális stressz Krónikus hiperreaktív stressz-válasz Kortizol , katekolamin  Következmének: Növekedési retard. Metabolikus szindróma Kardiovaskular disz. Oszteoporozis

Éhgyomri inzulin szenzitivitás (HOMA) 8 éves korban a három részre osztott testsúly és aktuális BMI függvényében Ong et al. Diabetologia 47: 1064, 2004

Az anyatejes ill. tápszeres táplálás későbbi elhízásban játszott szerepe összefoglaló vizsgálatokban (n=24) Nincs szignifikáns hatása az anyatejes táplálásnak – 11 vizsg. Anyatejes táplálásnak szignifikáns a védőhatása – 8 vizsg. Hosszútávú anyatejes táplálás növelte az elhízás kockázatát – 2 vizsg. Anyatejes táplálás növelte az elhízás kockázatát – 1 vizsg. Az anyatejes táplálás felnőttkori elhízásra kifejtett hatását csak 2 vizsgálatban nézték (negatív eredmények)

A túlsúly prevalenciája a kizárólagos anyatejes táplálás függvényében 9-10 éves korú gyermekekben Liese et al. Int J Obesity 25: 1644, 2001.

Gillman, et al. JAMA 285: 2461, 2001 N=15341 Values are corrected for all possible confounding factors A serdülőkori túlsúly rizikója a csecsemőkori anyatejes táplálás hosszának függvényében

Review és meta- analízis Arenz et al. IJO 28: , 2004

.. A CHD kockázati arányai (95 % CI) a 2 és 11 éves kornak megfelelő BMI szerint: fiúk és lányok vegyesen (Barker DJP Obesity Rev 8(Suppl 1): 45, 2007) BMI 2 éves korban (kg m -2 ) BMI 11 éves korban (kg m -2 ) > ( )2.4 ( )3.0 ( ) ( )1.6 ( )1.9 ( ) > ( )1.1 ( )

..Eredmények Brambilla pontrendszer  Részletes kockázati profil: egyéni paraméterek és családi anamnézis figyelembevétele Kijelöli az intervenció irányát, részelemeit 3,5% IDF kritérium  Obesitás >= 90 percentilis a derékbőség szerint  Metabolikus szindróma kritériumai Nem informál, intervencióra nem motivál 3,4%

II. Családi anamnézis APAANYAFIÚ/LÁNY- TESTVÉR NM anyai NP anyai NM apai NP apai ÉRTÉK Korai kardiovaszkuláris megbetegedés (<= 45 éves kor) 1,3 %1,5 %0,2 % 11,3 % (a 4 nagyszülő bármelyike esetében) 2-es típusú diabétesz 1,1 %1,3 %- 31,8 % (a 4 nagyszülő bármelyike esetében) Hipertónia 5,7 %10,8 %- 60,4 % (a 4 nagyszülő bármelyike esetében) Emelkedett vérzsírszintek 1,7 %3,0 %- 12,8 % (a 4 nagyszülő bármelyike esetében)

.. Születéskor várható élettartam változásai Várható élettartam Ausztria40,164,469,776,579 Dánia54,568,972,375,476,5 Finno.46,762,169,57678,5 Franciao.46,964,670,97879 Hollandia52,270,473,577,278,3 Olaszo.44,565,470,177,880 Spanyolo.34,861,171,377,779,5 Svédo.55,770,373,878,380 Magyaro.37,3*61,86969,272,4 A magyar élettartam a listavezető %-ában 66,987,893,588,490,5 Forrás: Józan Péter;* Az 1900-as országterület

2 típusú diabétesz relatív rizikója születési súly szerint nőkben Rich-Edwards, et al. Ann Intern Med 130: 278, 1999 (Nurthes health Study)