Hepatitis C kezelésének gyakorlata vesebetegekben Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen Dr. Tornai István tanszékvezető egyetemi docens

A krónikus C vírus hepatitis új kezelési lehetőségei krónikus veseelégtelenségben Tornai István DEKK, Belgyógyászati Klinika Gasztroenterológiai tanszék Debreceni Nephrológiai Napok 2016.

Az előadást az támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó

A HCV RNS pozitív betegek mortalitási adatai betegségek szerint (Hepatikus, extrahepatikus és renális) Lee et al. J Infect Dis 2012,206: beteg követése 17 éven keresztül (Tajvan) 1095 beteg anti-HCV pozitív (70% RNS pozitív) Májbetegség mortalitás: 12.5x rizikó Globális extrahepatikus mortalitás: 1.35x rizikó Vesebetegség mortalitás: 2.77x rizikó

A gyógyult és nem gyógyult HCV pozitív betegek mortalitási adatai Van der Meer et al. JAMA 2012,308:

A nemzetközi hepatológiai ajánlások a HCV kezelésére AASLD ajánlás EASL ajánlás Cryoglobulinaemia vagy egyéb vég-szervi manifesztáció tünetei esetén az antivirális kezelés kötelezően sürgős. Klinikailag szigifikáns extrahepatikus tünetek esetén a betegek kezelését előnyben kell részesíteni (pl. HCV okozta cryglobulinaemia) A rendszeres haemodialysisben részesülő betegek kezelését is előnyben kell részesíteni a nosocomiális infectiok fokozott rizikója miatt. AASLD guideline. Hepatology EASL guideline. J Hepatol 2016.

A direkt antivirális ágensek (DAA) célpontjai Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991–1000 Receptor kötődés és endocytosis Fúzió és szétbontás Transzport és release (+) RNA Transzláció és polyprotein processing RNS replikáció Virion összeszerelés Membranous web ER lumen LD ER lumen LD NS5B polymerase gátlók * Szerepük nem teljesen tisztázott (vírus összeszerelés?) NS5A* gátlók NS3/4 protease gátlók

IFN-mentes kombinációs lehetőségek A fő cél a genetikai barrier (korlát) növelése és így a rezisztens mutánsok kialakulásának csökkentése! 1. opció 2. opció 3. opció Nukleotid analóg NS5A gátló Proteáz gátló Non-nukleozid gátló 2. generációs proteáz gátló 2. generációs NS5A gátló ± Ribavirin Sofosbuvir + Ledipasvir vagy Simeprevir vagy Daclatasvir Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir Grazoprevir + Elbasvir

A direkt antivirális ágensek (DAA) farmakokinetikája súlyos veseelégtelenségben Paritaprevir↑ ≤50% Ritonavir↑114% Ombitasvirnincs változás Dasabuvir↑≤50% Sofosbuvir↑171% GS ↑451% Daclatasvir↑51% Simeprevir↑62% Grazoprevir↑65% Elbasvir↑86% Az AUC változása az egészségesekhez viszonyítva (%) eGFR: ˂30 ml/perc/1.73 m 2 Khatri et al. Hepatology Yeh et al. Hepatology 2014 Harvoni, Olysio, Daklinza alkalmazási előirat.

Kezelési lehetőségek súlyos veseelégtelenségben RUBY-I vizsgálat Mellékhatások szerények: – Anaemia, fáradékonyság fejfájás, hasmenés, hányinger Egy beteg meghalt szívelégtelenségben a követési időszakban. A kezelés alatt a vesefunkciók nem változtak jelentősen /20 18/19 Pockros et al. Gastroenterology 2016 Epub. Paritaprevir/r, ombitasvir, dasabuvir, GT1a ribavirinnel, GT1b ribavirin nélkül. Időtartam: 12 hét és 24 hetes követési idő. CKD 4 és 5. stádium. Májfibrosis: F

Kezelési lehetőségek súlyos veseelégtelenségben C-SURFER vizsgálat Szerény mellékhatások. – Fejfájás, hányinger, hasmenés szédülés, fáradékonyság. Mellékhatás miatt nem történt kezelés leállítás. SAE 16 betegben (14%) történt, egy sem volt gyógyszeres eredetű. Relapszus 1 betegben történt Roth et al. Lancet, 2015,386: Grazoprevir/elbasvir* GT 1 naiv és korábban már kezelt betegekben Időtartam: 12 hét CKD 4. és 5. stádium (HD:75%). Májfibrosis: F *A grazoprevir/elbasvir kombinációt az FDA már törzskönyvezte, Zepatier néven. EMA törzskönyv 2016-ban várható.

Spanyol real life adatok 6 centrumból Demográfiai adatok N:33 Nő/ffi arány10/23 Életkor57 (39-78) HCV genotípus GT1a6 (18%) GT1b23 (70%) GT43 (9%) GT1b+41 (3%) Cirrhosis aránya13 (39%) CKD 4. stádium7 (11%) CKD 5. stádium26 (79%) Korábbi kezelés8 (25%) Munoz-Gomez et al. EASL poszter Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir±Rib Időtartam: 12 hét

Spanyol real life adatok 6 centrumból Demográfiai adatok N:33 Nő/ffi arány10/23 Életkor57 (39-78) HCV genotípus GT1a6 (18%) GT1b23 (70%) GT43 (9%) GT1b+41 (3%) Cirrhosis aránya13 (39%) CKD 4. stádium7 (11%) CKD 5. stádium26 (79%) Korábbi kezelés8 (25%) Munoz-Gomez et al. EASL poszter Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir±Rib Időtartam: 12 hét A real life adatok megerősítik a RUBY-I vizsgálat adatait. Minden beteg végig kapta a kezelést. Kevés mellékhatás volt, amit főleg a Ribavirin okozott (anaemia)

HCV TARGET: Real world eredmények sofosbuvir alapú kombinációkkal Saxena et al. Liver Intern 2016, Epub % közötti SVR12 volt elérhető SOF + SMV ± RBV kombinációval real world körülmények között. Az alkalmazási előiratban eGFR ˂30 ml/perc esetén nem javasolt a SOF.

HCV TARGET: Biztonságosság a eGFR függvényében Anaemia eGFR: ml/perc Saxena et al. Liver Intern Epub A Sofosbuvir tartalmú kombinációk megfelelő hatékonyságot mutattak. A beszűkült vesefunkciók mellett növekedett a mellékhatások aránya. Nőtt az anaemia előfordulása és Romlott a vesefunkció. Ez komplex okok miatt alakulhatott, a háttér pontosan nem tisztázott.

Amire még figyelni kell! Gyógyszer interakciók Az alkalmazható DAA-k zöme CYP3A szubsztrát és inhibitor is. Következmény: – A szedett egyéb gyógyszerektől függően, jelentősen emelkedett vérszintek és fokozott mellékhatás, vagy az antivirális szerek hatékonyságának csökkenése. Minden gyógyszert ellenőrizni kell a kezdés előtt! – Erre dedikált weblapok állnak rendelkezésre. Különösen fontos gyógyszerek: – Statinok, amlodipine, furosemid, amiodaron, tacrolimus, cyclosporin – Valsartan, gemfibrozil, stb.

Magyar ajánlás A HD betegek számára az IFN-mentes kombinációs kezelés javasolt első kezelésként is. A HCV fertőzés szövődményei (GN, cryoglobulin) mindenképpen prioritást biztosítanak a betegnek. A vese transzplantált betegek is prioritást élveznek. Törekvés van arra nézve, hogy egy HD centrum összes HCV RNS pozitív betege egy időben kaphasson kezelést. Hunyady és mtsai: Orv. Hetil 2016.

Hepatitisz Terápiás Bizottság OEP által elismert szakmai szervezet – Véleményt ad a kezelés indokoltságáról. – Ellenjavallat esetén a kezelési kérelmet elutasítja. – Az un. prioritási index alapján kezelési engedélyt ad ki. – Együttműködik az illetékes hatóságokkal és szervezetekkel a finanszírozási korlátok optimális érvényesítésében. – Javaslatot tesz a Hepatológiai Centrumok működésének engedélyezésére. – A Bizottságnak ugyanakkor nem tartozik hatásköre a kezelések ellenőrzése.

Hepatitis regiszter és Prioritási Index Országos Regiszter a vírus hepatitises betegekről Prioritási index szempontjai: – Májbetegség súlyossága, fibrosis stádium – Aktivitás, progresszió üteme – Gyógyhajlam, prediktorok – Speciális szempontok HD betegek Vérzékeny betegek Transzplantált betegek Eü. dolgozók Extrahepatikus manifesztáció

Összefoglalás Az IFN-mentes kezelés hatékonysága súlyos veseelégtelenség esetén is kitűnő. A kezelés rövid és a mellékhatások szerények. Több biztonságok kombináció is áll rendelkezésre. Nephrológus és hepatológus szoros együttműködése elengedhetetlen.

Köszönöm a figyelmet!

A HCV fertőzés jelentősége krónikus vesebetegségben A HCV pozitív betegeknek 23%-kal nagyobb esélye van a krónikus vesebetegségre, mint a HCV negatív betegeknek. A HCV pozitív US veteránok 11,2%-ának van vesekárosodása A HD centrumokban a HCV prevalencia 3-68% közötti – Európa: 3-42% – USA: 14% – Japán: 20% – Brazilia: 17% – Szaud-Arábia: 68% Park et al. J Viral Hepat 2015, 22: Molnar et al. Hepatology 2015, 61: Kidney International 2008, Suppl. 109:

A HCV fertőzés és a vesekárosodás a népesség körében A HCV szeropozitivitás a proteinuria független, szignifikáns rizikófaktora Metaanalysis: N: beteg 9 megfigyeléses tanulmány Centrumok: Észak-Amerika: 7 Ázsia: 2 Betegek: HCV+: 7-42% (41-61é) 31-95% ffi, 5-46% diabetes A proteinuria relativ rizikója: 1.47 (95% CI ; p: 0.006) Fabrizi et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012, 7: