A fekélybetegség kórélettana Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Kórélettani Intézet Dr. Szombath Dezső

Előtérben lévő gastrointestinalis betegségek Gyulladásos bélbetegségek; IBD GERD/GORB Nem-fekélyes eredetű dyspepsia; NUD Colon carcinoma Nyombélfekély / Gyomorfekély

Gastrointestinalis „izgalmas” mechanizmusok A Helicobacter pylori fertőzés/ HP indukálta apoptozis NSAID s -COX 2 gátlás therápiás lehetősége Genetikai tényezők szerepe Citokinek és gastrointestinalis regeneráció NO mediálta regeneráció, HCl szekréció reguláció

Gyomornyálkahártya elváltozás

Fekélybetegség Epidemiologia előtt ritka kórbonctani lelet inkább ulcus ventriculi prevalencia fokozatosan nőtt, majd csökkent, túlsúlyos ulcus duodeni előfordulással (H 2 blokkoló éra előtt) óta ulcus duodeni csökkent, ulcus ventriculi nem változott - USA 9,4 % (ffi. 11,3 %, nő 7,7 %), Skandinávia 5,9 %, - Hazai (becsült) adatok: 6-15 % - Általában igaz: korábban a fiatalok, ma az idősebbek megbetegedése (NSAID, HP), nemek között nincs jelentős differencia (id. nők körében u. ventr. nő)

Fekélybetegség a „HP korszak” előtt Kiváltó ok Jellemzően psychosomaticus megbetegedés ( Hetényi, gyerekkori elfojtások; Sós f. civilizációs betegségek beosztása; cephalicus fázis ) Sósav hypersecretio (fekélyben gyakran; achlorhydriában ritka a fekély, gátlás mellett eredményes gyógyulás) Motilitás zavarok (ulcus duodeniben) Genetikai faktorok HLA B 5,12, non-szekretoros státusz („O” a vércsoport), öröklött hyperpepszinogenaemia Környezeti tényezők: dohányzás, étkezési szokások, alkohol (epidemiologiai adatok alátámasztják, direkt igazolás nincs) Protektív mechanizmusok gyengülése (HCO - 3 és mucin szekréció )

A stresszulcus patogenetikai összefoglalása Súlyos inzultusHipotenzió, hipoperfúzió, hypoxia A gyomornyálkahártya hypoxiája Metabolikus károsodás a nyálkahártyában A fokozott H + -rediffúzió mély ulcerációkat okoz, ha a pH < 3,5 Alacsony intramucosalis pH Rizikófaktor Súlyos mucosalis károsodás Ekkor még fontos az intragastricus pH emelése iv. protonpumpagátlóval Ekkor már késői a protonpumpagátló kezelés Nincs sav, pH > 4 Nosocomialis pneumonia Vérzés, halál Rácz I.: 2004.január

Gyomornyálkahártya károsodás kialakulása Antirheumás szerek Ischaemia Alkohol Endothel Helicobacter pylori PAF Kontrakció Izom- összehúzódás relaxáció Prosta- glandinok Adhézió csökkentés Neutrophil granulociták stabilizálás kontrakció Mucosalis véráramlás csökkenés Szabadgyökök Leukotriének Lysosomális proteázok Myeloperoxidáz SAV Pepsin Mucosa lézió regeneráció EGF prostaglandinok aktiválás

1983., Lancet – Nobel-díj

H. pylori és a peptikus fekély gyakorisága

A Helicobacter pylori baktérium

HP fertőzöttség (Warthin-Starry ezüst impregnáció)

HP epitheliális adhézió

HP lenyomatok az epithel sejteken

HP bakteriológia Gram-negatív, kis oxigénigényű, spirális alakú, ostoros (tokozott flagellumok), mozgékony, savas közegben túlélő, kb. 500 nm; ureáz aktivitású; antrális elhelyezkedésű, kevéssé savas területekre dispergál (antacidok, atrófia elősegítik colonizációját); gyenge LPS aktivitást mutat; cataláz aktivitású számottevő heterogenitást mutat - számos faja létezik, 1995-ben 15-öt írtak le; egyes törzsek majdnem minden állatban előfordulnak;

HP bakteriológia II. fontosabb gének: flaA és flaB, ureáz géncsoport (ureA és ureB), hpaA gén (NANA kötés), cag és vac gének (citotoxin asszociált és vacuolizációt okozó fehérjék), sodA-B gén (SOD kódolása), hsp60 gén, hap gén (mucináz kódolása) antibiotikumokkal szembeni érzékenység (amoxicillin, clarithromycin + bizmutsók); patogén fajok: vacA gént tartalmaznak és VacA vacuolizáló citotoxint expresszálnak (ioncsatorna struktúra), ezzel együtt fordul elő a CagA 120 kDa felszíni fehérje (citotoxin asszociált fehérje), immunogén, erőteljes IL-8 termelést indukál

Polymorfizmus jelentősége iceA1 független ulcus marker cagA + vacA s1 status gyakori előfordulása ulcusban vacA s1a: Észak-Európa, Ausztrália vacA s1b: Távol-Kelet, extrém ritka Nyugat-Európában

Polymorfizmus jelentősége II.

A gyomorban telepeket képző Helicobacter fajok és természetes gazdaszervezetük Fajok Gazdaszervezet H. pyloriember, macska H. mustalaemenyét H. felismacska, kutya H. nemestrinaemakákó majom H. acynomyxgepárd H. heilmanniiember macska, kutya (2), sertés (1)

HP epidemiológia kimutatható: szájüregből (fogkaparék), székletből, gyomornedvből; coccoid alakban: vízben, mélyhűtött ételekben (túlél) fecal-oral átvitel jellemzi; víz, gyerekek fejlődő országokban előfordulása a lakosságban 75 % körüli, életévenként kb. 1 %-al nő háborús körülmények, rossz higienes viszonyok növelik a fertőzöttséget gastroenterologus orvosok között gyakoribb: endoscopia hazai viszonyok

HP fertőzés gyakorisága a fejlődő világ országaiban Gyors fertőződés gyermekkorban

HP fertőzés gyakorisága a fejlett ipari országokban Alacsony gyakoriság a fiatalok körében Gyerekkorban (1945. előtt) fertőződöttek

A magyarországi anti-H. pylori IgG prevalencia összehasonlítása a vizsgált országok korcsoportos eredményeivel (%)

Anti-H. pylori IgG prevalencia korcsoportonkénti megoszlása

Anti-H. pylori pozitív szérumok százalélos megoszlása az epigasztriális panaszok alapján

Anti-H. pylori IgG pozitív szérumok százalékos megoszlása a vidéki és a városi donorok között

Anti-H. pylori IgG pozitív szérumok százalékos megoszlása a donorok foglalkozási típusa alapján

Anti-H. pylori IgG pozitív szérumok megoszlása a donorok szociális helyzete alapján

HP diagnózis ureáz teszt - biopsia, szenzitivitás – specificitás: 95 %, népszerű, számos ún. kit {CLO-teszt} létezik hozzá szövettan: HE, Giemsa, acridin orange: szenz.: 85 %, spec.: 100%, gyors módszer: kenetkészítés tenyésztés: két biopsia, véres v. csokoládé agar; senz.: 95 %, rezisztencia meghatározás ureáz kilégzési teszt 14 C vagy 13 C urea-oldat; 14 C: kilégzett levegő béta akt. mérés, 13 C/ 12 C arány mérése tömegspektográffal, költséges, veszélytelen szerologia - H. pylori antitestek kimutatása, ELISA, immunofluorescens flow cytometriás módszer; ujjabban nyálmintából 5 perc génamplifikáció - polimeráz láncreakció (PCR), ureáz: ureA, ureB, ureC, stb., rednkívül érzékeny (96 %), gyomornedv minta

HP asszociált kórképek (1) Gastritis leggyakoribb betegség ELMI: felszíni sejtmembrán károsodás; cytoplazma vacuolizáció, sejten belüli baktériumok epitheliális HLA-DR antigén expresszió - Ly aktiváció - citokinek aktív krónikus gyulladásos infiltráció:(T-ly, makrofág, plazmasejt, T-helper, T- killer, T-supp; eosinophilia Finn hosszú ideig tartó követéses vizsg.: gastritis - glanduláris atrófia - intestinális metaplázia.... gyomor tu. lokalizáció: DU-ban: antrális gastritis GU és tu-ban: corpus gastritis hazai adatok

Helicobacter pylori fertőzöttség a szövettani diagnózisoknak megfelelően

Szövettani elváltozások HP negatív betegeknél

Szövettani elváltozások a HP pozitív betegeknél

HP asszociált kórképek (2) Duodenális fekély 80 % feletti H. pylori pozitivitás és antrum gastritis eradicatio megszünteti a kiújulást; a dohányzás nem okoz relapszust, véletlenszerű előfordulás ZES-ben, Crohn-ban, NSAIDs szedéskor Gyomorfekély kezdetben kétségesnek tűnt az összefüggés, de: NSADIs-t nem szedő H. pylori pozitív betegek eradicatiora gyógyulnak

Helicobacter pylori előfordulása %-ban a gastroscopos diagnózisoknak megfelelően

HP asszociált kórképek (3) Gyomorrák eltérő földrajzi és szociális környezetben élő gyomorrákos betegekben jellemző a magas H. pylori fertőzöttség H. pylori fertőzés – krónikus gastritis - metaplázia HP fertőzés a kockázatot 6 -szorosára növeli MALT (mukóza-asszociált lymphoid szöveti tu) B-sejtes lymphoma, melyet T-sejt stimulus indít el HP ferőzés után: 93-ban írták le 5/6 esetben HP eradicatio után korai lymphoma regresszióját

Helicobacter pylori és a gyomorrák gyakorisága Japánban ( endoszkópia) H.pylori pozitívnegatív _______________________________ H.pylori status 65% 35% Gyomorrák 0.48% 0.14% Odds arány 3.7 Yamaji Y. et al. Gastroenterology, 1998

C- vitamin forgalom H. pylori fertőzöttekben () és HP negatívakban (ο)

H pylori fertőzés hatása a C-vitamin anyagcserére (Észak-Glasgow, 1992) Plazmaszint (  g/ml)  % C-vitamin bevitel (mg/nap) Arány H.pylori státusz n %3,582,23 0,62 48,740,86,644,19 50%7,964,35 0,54 70,859,810,67,76 75%12,518,94 0,71 94,182,816,613,1 Átlag6,484,18 0,64 66,657,610,147,33

Pathomechanizmus Ureáz aktivitás urea bontásból ammónium keletkezik - lúgos burok - túlélés ureáz negatív mutánsok nem vakuolizálnak Ammónia patkányban: 0,01 % ammónia oldat 8 hét alatt - antrális gastritis emberben: gyomornedv ammónia conc. korrelál a gastritissel, de: urémiás nem HP fertőzöttekben kevésbé súlyos a gastritis PMN +HCl - hypoklórossav -+ ammónia - monoklóramin = gastrin növekedés és tox.

A HP ammónia képzése ureáz N 2 H 4 CO + H 2 O NH 3 + NH 3 CO (karbamát)(1) A karbamát utóbb spontán hidrolizál: NH 3 CO + H 2 O NH 3 + H 2 CO 3 (2) Leírtak egy alternatív reakciót is: ureáz N 2 H 4 CO + 2 H 2 O + H + 2 NH 3 + HCO - 3 (3) Az (1) és a (2) reakciók által keletkezett ammónia vékony réteget képez a baktérium körül, a (3) reakció H + -okat használ, és HCO - 3 -okat termel

Pathomechanizmus Cataláz eliminálja a PMN termelte szabadgyököket - krónikus infekció Gyenge LPS = krónikus colonizáció fekélyben: erőteljes PMN aktiviáló törzsek jellemzők Foszfolipáz A 2 a gyomornedvben a HP fertőzöttek magas aktivitást mutatnak - lizolecitin - mukózális barrier károsodás

Mukózális barrier

Human jellemző PD értékek

A transzmukózális PD mérési elrendezése emberben

A transzmukózális PD kialakulása

A gyomor transzmukózális potenciál differencia (PD) értékének változása  g/100g dózisú adrenalin i.v. adása után patkányban

ASA és alkohol hatása a PD-re

H + rediffúzió növekedés ASA és TC hatására

Pathomechanizmus Adhéziós molekulák termelése erős kötődés a felszíni epithel sejtekhez (Lewis b antigén "O"-ás vércsoportúakban) - károsítás, fagocitózis elősegítése Nyákszekréció zavara depolymerizáció és deszulfatálás (glykoszulfatáz) - mucin elvékonyodás, hydrofobicitás csökkenés, proton rediffúzió növekedés (kitérő)

Mukózális barrier disruptio

Pathomechanizmus Toxinok = 87 kD vacuolizációt kiváltó toxin (nem mind), ATP-áz; gén: vacA, ulcusban 67 %-ban toxin pozitív törzsek, nem fekélyesekben 30 % kimutatták humán faecesben is - alsó intesztinális betegségek?

Jellemző BAO és MAO értékek egyes kórképekben

Szérum gasztrin szint étkezés után

HP fertőzés hatása a BAO-ra, a gasztrin és a szomatosztatin szintekre

Hyperchlorhydria H. pylori fertőzésben

Pathomechanizmus DU-ban fokozott MAO válasz pentagastrin stimulusra; magasabb BAO értékek, pH csökkenés kisebb gátló hatása; HP fertőzésben magas az antrális (G-17) gastrin szint, és csökkent a szomatosztatin mediálta gastrin elválasztás gátlás; HP pozitív DU betegekben az eradikációt követően megnő az antrális és duodenális szomatosztatin szint, HP eradikáció DU betegek 1/3-ban csökkenti a BAO-t Antrális ammónium termelés - lúgos gócok - somatosztatin csökkenés - bazális savelválasztás növekszik - stimulusra tartósabb gastrin válasz - DU de: urea bevitel nem fokozza a gastrin választ HP fertőzöttekben (szubsztrát telített viszonyok) ureáz gátlás rövid távon nem csökkenti a gastrin szintet IL-8 szerepe?

Pathomechanizmus Gyulladásos mediátorok (citokinek) szerepe : IL-6,-8; TNF alfa, INF gamma, PAF: szintjük nő HP gastritisben, a gastrin-elválasztást befolyásolják biogén aminok - hisztamin, n-alfa-metil hisztamin, spermidin hő-sokk fehérjék - immunogének, keresztreakciók az epithel sejtek epitópjaival

Cytokinek és növekedési faktorok szerepe a savelválasztás regulációjában IL-1 perifériásan és centrálisan adva egyaránt jelentősen csökkenti a savszekréciót; TNF  parenterálisan adva gátolja a savelválasztást; EGF bifázisos hatású: akutan gátol, hosszabb ideig adva serkentő; IL-1  és TNF  hatásmechanizmusa: direkt parietális sejten kifejtett gátlás (stimulánsok receptor kötődését nem befolyásolják); A hatás jelentősége: inflammált mukózában (pl. HP fertőzésben) mélyrehatóan befolyásolják a szekréciós viszonyokat; károsító hatásokkal szemben bizonyos védelmet adnak

HP tenyészet hisztamin termelése

Parietalis sejt endokrin regulációja

NO szerepe a savszekrécióban Az NO donorok i.g. adva egyaránt gátolják a bazális és pentagasztrin/TRH analógok stimulálta savszekréciót, de a hisztamin hatását nem befolyásolják; Az NO donorok csökkentik a pentagasztrin indukálta i.g. hisztamin koncentráció növekedést, azaz gátolják az ECL sejtekből a hisztamin felszabadulást; L-NAME előkezelés markánsabbá teszi a pentagasztrin hatásokat, de nem befolyásolja a bazális szekréciót; A TRH analógok és a pentagasztrin fokozzák a GMBF-t és az intraluminalis NO koncentrációt (intragasztricus rövid feed-back).

Duodenalis fekélybetegség patogenezise Helicobacter pylori Th 1 polarizált válasz (IFN , TNF  ) Nem ulcerogén pangastritis(NUP) Corpus atrophia/ intestinalis metaplasia Diffúz antrumpredo- mináns gastritis(DAG) gyomorfekély gyomorrákNincs megbetegedés Környezeti hatások, genetikai faktorok hyperszekréció Gastricus metaplasia a bulbusban H.pylori bulbitis Duodenális fekély A savszekréció tartós csökkenése hypochlorhydria Autoimmun válaszreakció (molekuláris mimikri ) Multifokális intestina- lizált pangastritis(MIP) Akut gastritis Th 1 +Th 2 kevert válasz(IL 4 +IL 10 ) IL 8, PMN aktiváció

HP fertőzés lehetséges kóroki szerepe egyéb betegségekben Betegségcsoport Vashiányos anaemia Ischaemiás szívbetegség Máj és epeúti megbetegedések Diabetes mellitus Érbetegségek Gyulladásos bélbetegségek Immunológiai kórképek Bőrbetegségek Klinikai jelentőség ( általános mechanizmus: felszívódási zavar; krónikus gyulladásos faktortermelés, vérzés ) valószínüleg releváns fontosságú; Számos kutatás célpontja, meggyőzőnek látszó patogenetikai érvek Hepatocellularis carcinoma, encephalopathia, idült cholecystitis beállítási nehézségek Raynaud-kór, artériás thrombosis, nephropathia kevéssé valószínűsíthető Sjögren-szindróma, Schönlein-Henoch betegség, immunpolyneuropathia acne rosacea, krónikus urticaria, alopecia areata

HP fertőzöttség és GERD kapcsolata GERD-ben a HP fertőzöttség egyenlő, vagy kisebb mértékű, mint a kontroll csoportban cagA pozitív HP fertőzött GERD-betegekben kevéssé súlyos a reflux oesophagitis (alacsonyabb savszekréció) DU betegekben HP eradikáció után nagy százalékban GERD-es reflux oesophagitis alakul ki

HP eradikáció utáni GERD-es tünetek mechanizmusa ureáz - ammónia közömbösítő vonal kiesése corpus gastritis gyógyulása  nő a savelválasztás kiesik a cardia-környéken kolonizált HP kiváltotta gyulladásos reakció AOS-nyomást emelő hatása a hypergastrinaemia csökkenésével csökken a gastrin AOS-re kifejtett hatása

HP fertőzés és a GERD kezelése Tartós PPG (PPI) kezelés után: nyálkahártya atrófia alakul ki a HP fertőzés az antrumból szóródik a corpus felé a HP indukálta gyulladás és következményes atróphia terjed a nagyobb tömegű HP antigén (a mimikri révén) erőteljesebb autoimmun reakciót indukál A nyálkahártya károsító szinergizáló hatások közül az egyiket (HP fertőzést) célszerű megszüntetni

Összefoglalás A Helicobater pylori fertőzés jelentőségének megértésével –megoldódni látszik néhány fontos felső gastrointestinális betegség pathomechanizmusa és terápiája –jó esély adódott a gyomorrák megelőzésére

Prevalencia, incidencia I. A H. pylori infekció – elsősorban a lakosság szocio-ökonomikus helyzetétől függően – országonként változó prevalenciájú. A H. pylori infekció a világ népességének több mint a felét érinti. A fejlődő országokban a felnőtt lakosság %-a fertőzött. A fejlett országokban a prevalencia az életkor előrehaladtával nő: 40 éve kor alatt kevesebb mint 20%, míg 60 éves kor felett több mint 50%. Hazánkban a fertőzöttség átlagosan 52-63%; 20 éves életkor körül 20-25%, 60 éves életkor körül 60-80%. A H. pylori-fertőzöttek körében 60% körüli a cagA-pozitívok aránya, részarányuk a korral nő

Prevalencia, incidencia II. A fejlett országokban a seroconversio és seroreversio incidenciája megközelítőleg azonos: 1 %/év alatt van. A sikeres eradikációt követő reinfekció incidenciája évente 1-2% a fejlett országokban, míg a fejlődő országokban jóval magasabb. Az egészségnevelés fő mondanivalójaként tudatosítani kell, hogy a H. pylori-fertőzés gyermekkori leterjedtségének elsődleges okai a rossz szocio-ökonomikus viszonyokban keresendők. A higiénés viszonyok javítása és a gyermekkori egészségkultúra fejlesztése fontos feladat.

Transzmisszió A fertőződés típusosan gyermekkora esik. A H.pylori elsődleges reservoárja az emberi gyomor. Az átvitel feltehetőleg faeco-oralis vagy gastro-oralis úton történik, noha egyértelmű bizonyíték erre nincs még. A fertőzés átvitelében szerepet játszhat juhtej, házilégy, folyó és állóvíz, természetes forrás- és kútvíz. Oro-orális átvitel, illetve háziállatok közvetítő szerepe nem bizonyított. Vitatott, hogy az egészségügyi dolgozói munkakör kockázati tényező-e. Az endoszkópia, mint vizsgálati módszer, a megfelelő fertőtlenítő eljárások betartása mellett nem szerepel fertőződési útvonalként.

Mikrobiológia A H. pylori tenyésztése mikrobiológiai mintából a legspecifikusabb módszer (100%), de szenzitivitása nagyban függ a mintavételtől (biopsziák száma, helye), a tárolástól (kiszáradásra érzékeny a kórokozó), annak időtartamától, a szállítástól és a tenyésztés körülményeitől. A tenyésztés legfőbb célja a diagnózishoz jutás mellett az esetleges antibiotikum-érzékenység meghatározása. (Magyarországon mindössze néhány laboratóriumban folyik H. pylori tenyésztés, és egy helyen végeznek rezisztenciavizsgálatot.)

Direkt, invazív módszerek Vizsgálat neve SpecifikációSzenzitivitásÁrMegjegyzés Gyors ureázteszt (RUT) 95 % 90 % olcsógyors, egyszerű; a vér rontja a szenzitivitást, kontamináció miatt a specificitást is Tenyésztés 100 % változó kp. drágagyakorlott laboratóriumi (l.d. fent) személyzetet igényel Szövettan 95 %95% (erősen kp. drágakis számú baktérium esetén változó) szenzitivitása csekély, nagyban függ a vizsgáló gyakorlottságától Polimeráz láncreakció 100 % 94 % drágalaboratórium, felszerelés, (PCR) személyzet igényes, kutatási célokból jelenttős

Direkt, nem invazív módszerek Vizsgálat neveSpecificitásSzenzitivitásÁrMegjegyzés Széklet H. pylori 96 % % drágagyors, eradikáció antigén (HpSA)eredményének ellenőrzésére alkalmas (már 1-2 nappal a kezelés befejezése után, gyermekeknél ajánlott Széklet PCR % % drágaa baktérium életképességét nem bizonyítja, rezisztencia nem határozható meg

Indirekt módszerek Vizsgálat neveSpecificitásSzenzitivitásÁrMegjegyzés Szerológia (ELISA) % % kp.drágaepidemiológiai vizsgálatokra, gyermekeknél a kezelés eredményességének ellenőrzésére kevéssé alkalmas Szerológiai % % olcsóa kis specificitás és „in office”szenzitivitás miatt széleskörű rutinvizsgálatra nem alkalmas Nyál % % diagnosztikai alkalmazása még nem ajánlott Urea kilégzési teszt 95 % 95 %* drágaegyszerű gyermekeknél is (UBT)alkalmazható, az eradikáció ( 13 C és 14 C) sikerességének ellenőrzésére első helyen ajánlott módstzer * Savszekréciógátlók csökkentik, kontroll UBT előtt min. 3-4 hetes kezelési szünet szükséges