Antigén receptorok Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet.

Az előadások a következő témára: "Antigén receptorok Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet."— Előadás másolata:

1 Antigén receptorok Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 antitest= immunglobulin
B sejtek B sejt receptor antitest= immunglobulin

3 könnyű lánc ( or ) nehézlánc

4

5

6 Immunoglobulin-domén

7 Immunoglobulin szerkezet
light chain (L) Fc region heavy chain (H) heavy chain (H) light chain (L) Immunoglobulin szerkezet

8 IgG

9 A nehéz lánc az effektor funkciót határozza meg
 vagy  vagy  vagy  vagy 

10

11 a B sejtek felszínén (B sejt receptor része)
hízósejtekhez és bazofilekhez kötődik (allergia) nyálkahártya felszíneken monomer formában a B sejteken a primer immunválaszban erős komplement aktiváció osztályváltást követően dominál

12

13 Effektor funkció

14 szecernált immunoglobulinok
B sejt (IgM és IgD) plazma sejt: szecernált immunoglobulinok

15 plazmasejtek

16 Alacsony affinitású IgM
Nagy affinitású IgG IgM

17

18 N C

19

20

21 Alternatív splicing B sejt receptor B sejt

22 Alternatív RNS érés révén keletkeznek a transzmembrán és szecernált immunoglobulin molekulák

23

24 B sejt receptor komplex
IgM és IGD Jelátviteli egység

25 Pre-B sejt receptor

26 ITAM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif
(ITIM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif)

27

28 B sejt aktiváció A BCR keresztkötése az ITAM-ok src kinázok általi foszforilációját okozza A Syk kötődik a foszforilált ITAM-okhoz és aktiválódik A Syk további kinázokat foszforilál és aktivál

29 T sejtek T sejt receptor complex

30 Figure 3-12

31

32 Figure 3-1 part 2 of 2

33

34

35 T sejt receptor komplex

36

37

38

39

40 Humán genom: ~ gén Ha egy gén egy fehérjét kódol, hogyan tud az immunrendszer specifikus felismerő struktúrát létrehozni minden lehetséges környezeti antigénre/epitópra (~107)?

41 Szomatikus génátrendeződés Susumi Tonegawa, Nobel Prize 1987

42

43 B

44

45

46

47 T sejtek

48 TCR génátrendeződés (thymus)

49 Kombinációk 40 X 5 30 X 4 65 X 27 X 6 V(D)J: 120 10,530 320 X 10,530 = 3,369,600 H/L:

50

51 Az immunrendzer evolúciója
Szerencsés véletlen folytán a transzpozon terminális szekvenciái megfelelő lokalizációba kerültek, mely lehetővé tette az intramolekuláris szomatikus rekombinációt A porcos halaktól kezdve megfigyelhető

52

53 Recombinase Activator Gene Products,
V(D)J rekombináció Recombinase Activator Gene Products, RAG1 and RAG2

54 Recombinase Activator Gene Products,
V(D)J rekombináció Recombinase Activator Gene Products, RAG1 and RAG2 Figure 2-18

55 P nukleotidok hozzáadása N-nukleotidok hozzáadása

56

57 Junkcionális diverzitás – ennek van e legjelentősebb hozzájárulása az antigén receptorok diverzitásához Junkció V D J 1) Nukleotid hozzáadása 2) Nukleotid deléció 3) Néhány D szegmens 3 leolvasási kerettel olvasható

58 Antigén receptorok diverzitásának kialakulási mechanizmusai
1) Csíravonal diverzitás 2) Kombinatorikus diverzitás (V x [D] x J) (H x L) 3) Junkcionális diverzitás V(D)J rekombináció 4) Receptor editing (átszerkesztés) és revízió 5) Szomatikus hipermutáció Post-V(D)J rekombináció

59 Allélikus exklúzió - egy Ig per B-sejt
A rekombináció egyidejűleg csak egy allélon folyik. Az egyik allél nem-produktív rekombinációja esetén a másik allél rendeződik át. Az első allél funkcionális gént eredményező átrendeződése megakadályozza a második allél átrendeződését Allélikus exklúzió - egy Ig per B-sejt

60 Receptor editing (csontvelő)
Receptor revízió (perifériás nyirokszervek)

61 Szomatikus hipermutáció (affinitás érés során)
AID hibagenerálás javítás, mutációk Neuberger M, BCI’2004

62 Izotípusváltás aktivált B sejtekben

63 Izotípus váltás Irreverzibilis
Csak miután az adott B sejt találkozott antigénjével Mechanizmusa nem teljesen ismert AID enzim szerepe DNS repair enzimek szerepe helper T sejtek szerepe

64 B sejtek V(D)J rekombináció (csontvelő)
Osztályváltás (perifériás nyirokszervek

65

66 Omenn syndroma (Rag mutáció)

67

68 Az antitestek humán terápiás felhasználása
Három különböző rekombináns antitest típus Kiméra antitestek V - egérből C - emberből Humanizált hipervariábilis régió egérből, a többi rész emberi Teljesen humán

69 Bayry J et al. (2007) Monoclonal antibody and intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases: rationale and mechanisms of action Nat Clin Pract Rheumatol 3: 262–272

70 Intravénás immunglobulin (IVIG) terápia
Antitesttermelés hiánya esetén Fertőzések esetén Autoimmun és gyulladásos betegségek esetén