Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A sztatinok Janus-arca Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A sztatinok Janus-arca Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen."— Előadás másolata:

1 A sztatinok Janus-arca Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

2 AZ AGRESSZÍVABB KOLESZTERINSZINT-CSÖKKENTÉS - NAGYOBB KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYCSÖKKENÉS Statin Placebo HPS CARE LIPID HPS CARE LIPID 4S LDL-koleszterin (mmol/l) 0 5,44,94,43,93,42,82,31,8 TNT (80 mg atorvastatin) TNT (10 mg atorvastatin) ISZB- esemény (%) LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:

3 Az ATPIII módosítására ajánlás Kockázati kategória CélértékLDL-C mmol/l Koleszterin mmol/l Nagyon magasCoronaria beteg + diabetes mellitus + erős dohányos + acut coronaria syndroma + metabolikus syndroma MagasISZB és ISZB ekvivalensek, kockázat > 20% Közepes2 vagy több rizikófaktor, kockázat <20% Alacsony0-1 kockázati tényező Grundy SM: J Am Coll Cardiol 2004; 44:

4 A statinok lipidekre gyakorolt hatásai AtorvastatinFluvastatinLovastatinPravastatinSimvastatinRosuvastatin Koleszterin  17-46%  13-21%  17-34%  11-28%  20-40% ↓30-50% LDL  35-61%  17-31%  24-40%  17-35%  28-45% ↓36-65% HDL  3- 12%  3- 10%  5-9%  3-10%  5-15%  9-15% Triglicerid  10-45%  1-13%  2-19%  10-24%  10-20% ↓20-45%

5 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352. BIZTONSÁGOS-E AZ AGRESSZÍV KOLESZTERINSZINT-CSÖKKENTÉS ? 80 mg atorvastatin 10 mg atorvastatin 80 mg atorvastatin 10 mg atorvastatin TERÁPIÁHOZ KÖTÖTT ÖSSZES MELLÉKHATÁS TRANSZAMINÁZ ENZIMEMELKEDÉS P<0.001 Szignifikánsan több terápiához kötött mellékhatás a 80 mg-os atorvastatin csoportban. HATSZOR több transzamináz enzimemelkedés a 80 mg-os atorvastatin csoportban.

6 Leitersdorf E. Eur Heart J. 2001;3:E17-E23 (az alkalmazási előírások alapján) HATÁS (koleszterin) LDL-C-csökkenés (%) MELLÉKHATÁS (máj) Transzamináz-emelkedés előfordulása (%) 4 X 2-3 X MÉG TÖBB SZTATINT ? A MELLÉKHATÁS JOBBAN NŐ, MINT A HATÁS atorvastatin simvastatin

7 Atorva- statin Fluva- statin Lova- statin Prava- statin Simva- statin ProdrugNem IgenNemIgen Felszívódás (%) Az étkezés hatása a bioavilitásra (%)  13   50  30 NC Plazma protein kötés %  98  99  Máj kiválasztás (%) kifejezett first- pass hatás  67   80 Vese kiválasztás (%)< Aktív metabolitIgen Fél életidő (h)141,2331,9 Szokványos dózis (mg/nap)

8

9 Hepatikus hatások - előny: kockázat. ALT tartósan >3 × ULN: gyakoriság az LDL-C csökkentéshez viszonyítva Tartós emelkedés: >3 x ULN 2 egymást követő alkalommal Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K LDL-C csökkenés (%) ALT tartósan >3 × ULN (%) Fluvastatin (20–80 mg) Rosuvastatin (10–40 mg) Lovastatin (20–80 mg) Atorvastatin (10–80 mg) Simvastatin (40–80 mg)

10 Biztonságosság izomhatások - előny: kockázat CK >10 x ULN: gyakorisága az LDL-C csökkentés függvényében Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6): Cerivastatin (0.2–0.8 mg) Rosuvastatin ( mg) Pravastatin (40–80 mg) Atorvastatin (10–80 mg) Simvastatin (40–80 mg) LDL-C csökkenés (%) CK >10 × ULN (%)

11 Statin indukált proteinuria/haematuria, Statin Clinical Trial Database Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60

12 Glomerulus Normal Glomeruláris proteinuria Tubuláris proteinuria Vér Tubulus Húgyhólyag Tolerabilitás és biztonság – Renális hatások A proteinuria fajtái Bomlástermékek Alacsony molekulatömegű fehérjék (köztük kevés albumin) Magas molekulatömegű fehérjék (köztük nagymennyiségű albumin)

13 A Megalin és Cubulin szerepe a proteinuriaban Christensen, et al Pediat Nephrol 2003

14 Kiindulási GFR Kezelés alatti GFR Változás a GFR-ben (ml/min/1.73m 2 ) Rosuvastatin 10 mg Rosuvastatin 20 mg Rosuvastatin 40 mg Placebo Kiindulási GFR Kezelés alatti GFR Rövid távú kontrollált klinikai vizsgálatok (~8 hét) Hosszú távú nyílt kezelés (>96 hét) n=2909 (10 mg) n=371 (placebo) n=1432 (20 mg) n=2107 (40 mg) n=893 (10 mg) n=119 (20 mg) n=109 (40 mg) Vesehatások – kontrollált klinikai vizsgálatok Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60 p<0.001 rosuvastatin 10 mg, 20 mg és 40 mg mellett vs. kiindulás mind a rövid, mind a hosszú távú kezelésnél

15 Ceriva- statin Lova- Statin Fluva- statin Prava- statin Simva- statin Atorva- statin RPMN N N N N N Rhabdo- myolysis 88,76231,21280,6221,41093,63911,2148 Myopathia 6,5464,24360,6221,2951,61780,555 Myositis 11,5813,93980,271,0751,31400,671 Myalgia 46,332516,416892,7995,84447,58118,0958 A statinok mellékhatása az FDA AERS adatai alapján december N = betegszám RPM = 1 millió statin receptre vonatkozó mellékhatás

16 Az izomkárosodás fokozata 1. Izomfájdalom, norm. CK Izomfájdalom, enyhén emelkedett CK 2.Myositis, norm. CK Myositis, emelkedett CK 3.Myopathia, a norm. felső határánál 10-szer nagyobb CK 4.Rhabdomyolisis Myoglobinaemia Myoglobinuria A norm. felső határánál 10-szer nagyobb CK Ucar M, Mjomdal T, Dahlquist R: HMG-CoA reductase and myotoxicity. Drug Sat 2000; 22: Banga JD: Ned Tijdschr Geneeskd (145): Izomfájdalom 1-7%-ban fordul elő a statinszedők között

17 Myopathia tünetei 1.Gyengeség 2.Izomfájdalom 3.Sötéten elszínezett vizelet 4.Láz 5.Hányinger 6.Hányás Szövődmények 1.Elektrolitzavar 2.Veseelégtelenség 3.Metabolikus acidosis 4.Szívizom károsodás 5.Súlyos izomkárosodás 6.Myoglobin felszabadulás Prendergast BD, George CF: Drug induced rhabdomyolysis mechanism and management. Postgrad Med J 1993; 69:

18 HMG-CoA reduktáz Mevalonát Geranyl-PP Farnesyl-PP SqualeneUbiquinon Dolichol Statin

19 Q c belső mitokondrium membrán ubiquinon citokróm c nH + NADH +H + NAD + 2H + + 1/2O 2 H2OH2O NADH dehydrogenáz komplex b-c 1 komplex citokróm oxidáz komplex 10 nm Yoshida H, Clin Ther 1995: 17; Laaksonen R, Clin Pharmacol Therapeut. 1995: 57; Laaksonen R, Am J Cardiol 1996:77;

20 Statin Ubikinonszintézis Rejtett mitochondriális károsodás Klinikai manifesztáció Elektrontraszport károsodás England JDF: Med J Aust 1990, 153; VanPuijenbroek EP: J Intern Med 1996; 120: A statin gátolja az ubiquinon szintézist, elektron-transzportot, a mitochondriális légzést 2. A statin gátolja a HMG CoA mevalonát átalakulást. A mevalonát további metabolizmusa során képződött termékek a sejtmembrán kialakulásában szerepet játszanak.

21 A vázizom koleszterin homeosztázisa elsősorban az endogén koleszterin szintézisétől függ, ezért kifejezettebben érzékenyek a statinokra. Zocor Drug Product Information Whitehous Station. N.J. Merck & Co. Inc. 1996

22 A myopathia 0.1 és 0.2%-ban fordul elő a statint szedő betegekben a nagy klinikai tanulmányok alapján. Ez a mellékhatás minden statin alkalmazásakor jelentkezik, de leggyakoribb a cerivastatinnal és főleg a cerivastatinnal gemfibrozil kombináció során. A nagydózisú statin alkalmazása szintén növeli a myopathiat. Hamilton-Caraig I.: Med J Aust (9):

23 Chow és mtsai Gemfibrozil okozta myopathia Izomszövet elektronmikroszkópos vizsgálata Izomrostok szakadozottsága Mitochondriumok dezorganizációja Chow L.T. Chin Med Sci J. 1994: 9;

24 RXRRXR PPARPPAR Fehérje komplex Transzkripciós hatás Fibrát ApoA 1 LPL Uncoupling protein UCP 3 AMP foszfokináz AMP-PK Acetil CoA karboxiláz ACC ApoC 3

25 Acetil CoA karboxiláz ACC 1/ génexpresszió gátlás PPAR  keresztül 2/ foszforilációval történő inaktiválás AMP foszfokináz AMP-PK aktiválás 3/ Fibrátok CoA-észtereinek alloszterikus gátló hatása 1/ Malonil-CoA előállítás 2/ Mitochondriális  oxidáció szabályozás Fibrát Munday M,R. Adv-Enzyme-Regul.1999:

26 Mitchell kemiozmotikus hypotézis hidrogénvesztés protongradiens Substrat oxidáció Mitochondrium ATP UCP hőtermelés

27 Citokróm-P 450 Májmikroszómában található hem-fehérje RH+ O 2 + NADPH+H + ROH+ H 2 O + NADP + 1-koleszterol szintézis 2-koleszterol hidroxilezés (szteroid hormonok, epesav képződés) 3-méregtelenités ( aromás vegyületek hidroxilezése-- lehetővé válik az erősen poláros glükoronát vagy szulfát kapcsolódása

28 Statin Cytochrom P 450 3A4 2C9 2D6 1A2 Fluvastatin kicsi nagy kicsi nincs Simvastatin nagy kicsi kicsi Pravastatin kicsi kicsi kicsi Cerivastatin nagy Atorvastatin nagy A Statinok kötődése a Cytochrom P 450 izoenzimekhez

29 3A42C9 ClaritromycinAntiodaron ErytromycinAzolantifungal CyclosporinOmeprazol Proteas inhibitor (indimivir, nelfinavir, ritunavir) Fluoxetine DlavirdineFluvoxamine FluconazoleMetronidazole KetokonazoleCimetidine Nefazodone Beaird SL: J Ann Pharm Assoc 2000; 40: Bottorff M: Arch Intern Med 2000; 160:

30 A statinok szérum koncentrációja nő. simvastatin 13.5x lovastatin 15x atorvastatin 2.5x pravastatin nem változik szignifikánsan. Lilja, J.J: Clin Pharmacol Ther 68, , Kantola, T: Clin Pharmacol Ther 63, , Lilja, J.J: Clin Pharmacol Ther 66, A grapefuit csökkenti a CYP3A4 expresszióját a vékonybélben

31 A myopathia kialakulásának a veszélye nő 1.Vesekárosodás GFR<30 ml/min/1.73m 2 2.Hypothyreosis 3.Acut lázas állapot, infectio 4.Idős kor 5.Immunszuppresszív kezelés

32 A myopathia veszélye nő 1.Nagydózisú statin kezelés (MIRACL,GOALLS) 2.Statin + fibrát 3.Statin + niacin 4.Statin + cytochrome P450 gátlók (cyclosporin, erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, nefazodone, ritonavir, amprenavir, nelfinavir)

33 A cerivastatin rhabdomyolysis gyakoriság farmakológiai háttere UDP- ά -glükoronid CYT-P450 Gyógyszer Metabolit Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid UDP- ά -glükoronid CYP2C8 Statin Metabolit Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid EPE Gemfibrozil cerivastatin glükoronidációját és oxidatív metabolimusát is gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe OATP2 Cerivastatin erősen lipofil Jelentős passzív transzport Gemfibrozil gátlás X X X X (UGT1A1 és UGT1A3) UDP-glukoronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák) Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163: Rosuva Prava

34 A rhabdomyolisis és myopathia megelőzhető 1.Simvastatin, lovastatin, atorvastatin kezelésben részesülő beteg rövid ideig gombaellenes (ketoconazol, itraconazol, fluconazol) vagy macrolid antibiotikum (erythromycin, claritromycin) kezelés Zocor Product Information. Merck Whitehouse Station. N.J August 1999 Mevacor Product Information. Merck West Point PA March 1999 fel kell függeszteni a statin kezelést gyakoribb ellenőrzés szükséges

35 A rhabdomyolisis és myopathia megelőzhető Zocor Product Information. Merck Whitehouse Station. N.J August 1999 Mevacor Product Information. Merck West Point PA March kombinált kezelés kerülni kell a statinok maximális dózisban való használatát statin + fibrát kombináció nem ajánlott tartós Cyp3A4 gátló gyógyszer szedése, máj, izom és vesekárosodás esetén

36 GFR szint (ml/min/1.73 m 2 ) Fibrát> <15 Bezafibrát3x2002x200200Elkerülni Clofibrát2x1,0001,000500Elkerülni Ciprofibrát200??? Fenofibrát Elkerülni Gemfibrozil2x600 Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén Beto J: Am J Transplant 2004; 4(Suppl. 7):13-53

37 GFR szin (ml/min/1.73 m 2 ) Statin>30>30 v. dialízisCyclosporinnal Atorvastatin10-80 mg mg Fluvastatin20-80 mg10-40 mg Lovastatin20-80 mg10-40 mg Pravastatin20-40 mg Simvastatin20-80 mg10-40 mg Ajánlott napi statin dózis NCEP ATPIII: JAMA 2001; 285:

38 A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847. Terápiás hatás (összegződés) Toxikus hatás (nem összegződik) % Maximális hatás Dózis, önkényesen választott egység Gyógyszer A Gyógyszer B Gyógyszer A+ Gyógyszer B Gyógyszer A Gyógyszer B statin + nikotinsav statin + fibrát statin + ioncserélő gyanta statin + ezetimib

39


Letölteni ppt "A sztatinok Janus-arca Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen."

Hasonló előadás


Google Hirdetések