Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A glitazonok helye a 2-es típusú diabetes terápiájában Dr. Winkler Gábor egyetemi magántanár Fõvárosi Szt. János Kórház II. Belosztálya Az SE Családorvosi.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A glitazonok helye a 2-es típusú diabetes terápiájában Dr. Winkler Gábor egyetemi magántanár Fõvárosi Szt. János Kórház II. Belosztálya Az SE Családorvosi."— Előadás másolata:

1 A glitazonok helye a 2-es típusú diabetes terápiájában Dr. Winkler Gábor egyetemi magántanár Fõvárosi Szt. János Kórház II. Belosztálya Az SE Családorvosi Tanszék továbbképz ő el ő adás sorozata Budapest, október 15.

2 A 2-es típusú diabetes mellitus fontosabb metabolikus rendellenességeinek farmakológiai megközelítése Thiazolidindionok (TZD) Thiazolidindionok növelik a glukózfelvételt Vázizomzat Csökkent glukózfelvétel Acarbose Leptin szint csökkentés Thiazolidindionok ? Biguanidok Csökkentik a máj glukóztermelését Thiazolidindionok Csökkentik a lipolízist Sulfanylureák és nem-sulfanylurea secretagógok Fokozzák az inzulinszekréciót Máj Megnõtt glukóztermelés Zsírszövet Megnõtt lipolízis Megemelkedett szabad zsírsavszintek Pancreas  -sejtek Csökkent inzulin- szekréció Lipotoxicitás  -glikozidáz gátlók Megnyújtják a szénhidrátok intestinalis felszívódását Vékonybél Szénhidrát- felszívódás HYPERGLYKAEMIA Károsodott inzulinszekréció Inzulin- rezisztencia Glukotoxicitás Inzucchi, J.: JAMA 287: Inzucchi, J.: JAMA 287: Lipotoxicitás Biguanidok Csökkentik az izom- és zsírszöveti inzulinrezisztenciát

3 A 2-es típusú diabetes mellitus fontosabb metabolikus rendellenességeinek farmakológiai megközelítése Thiazolidindionok Thiazolidindionok növelik a glukózfelvételt Vázizomzat Csökkent glukózfelvétel Acarbose Leptin szint csökkentés Thiazolidindionok ? Biguanidok Csökkentik a máj glukóztermelését Thiazolidindionok Csökkentik a lipolízist Sulfanylureák és nem-sulfanylurea secretagógok Fokozzák az inzulinszekréciót Máj Megnõtt glukóztermelés Zsírszövet Megnõtt lipolízis Megemelkedett szabad zsírsavszintek Pancreas  -sejtek Csökkent inzulin- szekréció Lipotoxicitás  -glikozidáz gátlók Megnyújtják a szénhidrátok intestinalis felszívódását Vékonybél Szénhidrát- felszívódás HYPERGLYKAEMIA Károsodott inzulinszekréció Inzulin- rezisztencia Glukotoxicitás Inzucchi, J.: JAMA 287: Inzucchi, J.: JAMA 287: Lipotoxicitás Biguanidok Csökkentik az izom- és zsírszöveti inzulinrezisztenciát

4 A tiazolidine-dion alapstruktúra ( ) a, AL-294 b, AL-321 c, ADD-3878 (ciglitazon) f, BRL (rosiglitazon) e, CS 045, CI 991 (troglitazon) d, AD-4833 (pioglitazon) GR X és a csoport ma ismert képvisel ő i

5 A PPAR-rendszer ligandjai és ma ismert élettani feladatai Endogén ligand eikozanoidok (pl. HETE); FFA Leukotrién B4 Prosztaglandinok (?) Prosztaglandin D 2, J 2 FFA Telített és telítetlen zsírsavak (FFA); Prosztaglandin A 1, D 1 Exogén ligand FibrátokTiazolidin-dionok ? (fejlesztés alatt állnak) állnak) Elhelyezkedés (szöveti distributio) Máj, vese, szív, bélfal, vázizomzat, zsírszövet Zsírszövet, vázizomzat, szívizom, vese, máj A legtöbb szövetben megtalálható (kivéve a simaizmokat) Az aktiválódás következménye Lipoprotein expresz- szió fokozódása; lipidoxidáció; glukoneogenezis fokozódása (elsõsorban az izomszövetben) A glukóz és FFA fel- vétel fokozódása; a gluko- és lipogenezis, a glukogenezis és glukoneogenezis fokozódása; zsír- szöveti differenci- álódás; leptin gén és a TNF-  gén transz- kripció-gátlása A legtöbb szövetben megtalálható (kivéve a simaizmokat) PPAR 

6 A AGG TCA A PPAR válaszelem PPAR receptort felismerô nukleotid szekvenciája (DR) (a gén promoter régiója) PPAR válaszelem ligand független aktivációs rész (LIAD) AF1 (DBD) DBD DNS kötô rész LIAD AF1 PPARRXR C N C-terminalisrész AF2 PPAR ligand kötôhely Ligand kötô rész (LBD) LBD AF2 C N C-terminalisrész 9-cis retinsav kötôhely kapocs (hinge) GÉNÁTÍRÁS N LIAD (AF1) DBDhinge LBD (AF2) C-terminalis rész C COREPRESSOR COMPLEX

7 A PPAR-receptor család elhelyezkedés f ő leg májszövetben kisebb részben a zsír- és izomszövetben f ő leg izomszövetben kisebb részben a máj- és zsírszövetben endogén ligand HETEFFAPG-D2metabolitok(PG-J2) Leukotrién B 4 exogén ligand fibrátoktiazolidine-dionok receptor PPAR-  PPAR-  PPAR-  * 1111 2222 RXR heterodimerizáció aktiváció az aktiváció következményelipoproteinexpresszió:lipidszintézisszénhidrátanyagcserefolyamatok foszforiláció LPL gén expresszió aP2 gén expresszió ACO gén expresszió peroxisoma proliferatio, cmcy leptin gén transcriptio TNF  gén transcriptio FFA termel ő dés acid activated receptor=PPAR-  * korábban FAAR=fatty

8 A különbözô PPAR-ligandok eltérô biológiai hatásai Ligand A Ligand B COFACTORS PPAR RXRRXR PPRE A PPRE B 123 Ligand A-specific target genes Common Ligand B-specific target genes Ligand A-specific biological response Common Ligand B-specific biological response Pineda Torra, J. et al.: Curr Opin Lipidol, 12:

9 A PPAR-ok szerepe a zsírsav (FA) és triglicerid (TG) anyagcserében Bocher, V. et al.: Ann NY Acad Sci, 967: FAs catabolism Mitochondria HepatocyteAdipocyte  -oxidation enzymes PPAR  PPAR  FreeFAsEsterifiedFAs Free FAs cellular uptake Lipolysis TG-rich lipoproteins LPL ApoCIII ApoCIII LPL LPL FreeFAs FATP FATP L-CPT-I ACS TG synthesis Lipid storage FATP=fatty acid transfer protein, ACS=ac(et)yl-CoA synthase, L-CPT-I=a FA felvételt szabályozó mitochondriális transzport fehérje ACS

10 A PPAR aktiváció reverz cholesterin transzportot érintô hatása Pineda Torra, J. et al.: Curr Opin Lipidol, 12: ABCA1=ATP-binding cassette A1 SR-BI=scavenger receptor-B1 LCAT=leucin:cholesterol acyl transferase ABCA1FCFC EC SR-BI PPAR HepatocyteMacrophage LXR  ApoAI nascent HDL LCAT LCAT HDL 3 HDL 2 EC ApoAI PPAR  SR-BI LXR  FCCYP7A1CYP8B Recycling Production Bile acids

11 Rosiglitazone Enhances Insulin Action by Modulating Tissue Lipid Supply ReducedHepaticGlucoseOutput Liver Reduced Lipolysis, Glycerol, & NEFA Availability Euglycaemia IncreasedGlucoseDisposal Skeletal Muscle TG PPAR  Increased Insulin Sensitivity and Capacity for Glucose Disposal/Lipid Storage Adipocyte Preadipocyte Increased Differentiation Reversal of TNF  -Induced Insulin Resistance GLUT4 Rosiglitazone and Insulin PPAR 

12 A PPAR-(  ) receptorok és az inzulinrezisztencia tényezõinek kölcsönhatásai PPAR FFA leptinTNF

13 A TNF-  közvetítette inzulinrezisztencia mechanizmusai Hotamisligil, GS: Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: p75TNFR-2 (75 v. 80 kd receptor p55TNFR-1 (55 v. 60 kd receptor) Yaz aktivációs cascade kapcsolódási helyei IR IRS-1 IRS-1 S S S S S S S S S S ? p110 p85 Y Y IRS-1 Y shc Grb2 SOS ras p55 ?? p75 TNF-  Inzulin Y Y Y Y Glut 4 IR Attenuation? GlycogensynthesisGlucosetransport rafMEKMAPKrsk FFA Leptin

14 A glukóz-zsírsav kör (Randle ciklus) folyamatai glukóztranszport (GLUT) glukóz Éhezés, fokozott lipolysissel járó állapotok FFA zsírsav oxidáció (FAO) glukóz-6 foszfatáz glukóz-6-P (hexokináz) izomerizáció(foszfohexózizomeráz) difoszfo- fruktóz foszfatáz fruktóz-6-P (foszfofruktokináz) fruktóz-1,6-diP glicerinaldehid-3-Pdihidroxi-aceton-P triózfoszfát izomeráz foszfoenol - piroszõlõsav defoszforiláció (piruvát kináz) zsírsavak aminósavak piroszõlõsav dehidrogenizáció citrátkör izo-citromsav borostyánkõsav Citromsav acetil-CoA alfa- ketoglutánsav FAO, glukózoxidáció citromsav, foszfofruktokináz, glukóz felvétel glukoneogenesis HGPglukózfelvételinzulinreceptoraktivitásinzulinrezisz-tencialipotoxicitás  -sejt mûködés K1 K2 1. izomerizáció(foszfodifoszfát-aldoláz) (piruvát dehidrogenáz) foszforiláció foszforiláció 2.

15

16 A glitazonok klinikailag igazolt hatásai a 2-es típusú cukorbetegek kezelésében Glitazonok Inzulinrezisztencia Éhomi vércukor Posztprandiális vércukor HbA 1c Dyslipidémia Szabad zsírsavak Triglicerid (pioglitazon) VLDL koleszterin HDL koleszterin Kis denzitású LDL Oxidált LDL Inzulin Proinzulin

17 A glitazonok állatkísérletekben és klinikai vizsgálatokban igazolt hatásai Glitazonok Béta-sejt funkció Érfalvastagság Alvadási zavarok PAI-I Vérnyomás

18 A glitazonok hatása az érfalra és az alvadási rendszerre Kontraktilitás Ca Ca Intracelluláris Mg-koncentráció Intracelluláris Mg-koncentráció Vazodilatáció Vazodilatáció LDL koleszterin Kis denzitású LDL Kis denzitású LDL Oxidálhatóság Oxidálhatóság Véralvadás PAI-I PAI-I Adhezivitás VCAM-I* VCAM-I* ICAM-I* ICAM-I* Plasma-E-Selektin* Plasma-E-Selektin* Az erek simaizom sejtjei Proliferáció Proliferáció Migráció Migráció Hipertrófia Hipertrófia * Adhéziós fehérjék

19 A PPAR-  és -  aktiváció antiatherogen hatásai Az egyes származékok tényleges receptor aktiváló természete ciprofibratfenofibratbezafibratgemfibrozil pioglitazonrosiglitazon Az elméletileg várt farmakológiai hatás A receptor által mediált hatás nem -T2D típusú PPAR-ligandok glitazárok fibrátokglitazonok PPAR-  PPAR-  Metabolikus hatás Vascularis hatás Metabolikus hatás Vascularis hatás ? ? : apo A-1, -A-II, LPL : mitochondrialis  -oxidáció  -oxidáció : apo C-III expresszió expresszió : TNF- , leptin ---- antiinflammatorikus hatás ( : IL-1, IL-2, TF, PGI 2, CRP, fibrinogén) CRP, fibrinogén) : NF-   antithrombotikus hatás macrophagokból történ ő cholesterin eltávolítás ---- : LPL, AcCoA-szintáz : TG tárolásra alkalmas érett zsírsejtek érett zsírsejtek képz ő dése képz ő dése : apo C-III expresszió : TNF- , leptin : lipolysis antiinflammatorikus hatás ( : IL-1, IL-6, TNF- , : adiponectin) : monocyták macrophaggá történ ő differenciálódása, történ ő differenciálódása, a macrophag toborzás a macrophag toborzás („homing”) („homing”) : NF-   aktivitás, chemokinek termel ő dése, chemokinek termel ő dése, adhéziós molekulák adhéziós molekulák termel ő dése termel ő dése : vWF, CRP, fibrinogén ---- * simaizomsejtekben

20 A TZD-k antiatherogen természete: Dyslipidaemia mérséklése (tg tárolás, lipogenetikus enzimek aktivitásának fokozása, lipolysis gátlása, reverz cholesterin transzport fokozása) Dyslipidaemia mérséklése (tg tárolás, lipogenetikus enzimek aktivitásának fokozása, lipolysis gátlása, reverz cholesterin transzport fokozása) immunrendszert érint ő hatások (monocyta-macrophag átala- immunrendszert érint ő hatások (monocyta-macrophag átala- kulás csökkentése, macrophag homing gátlása, chemokinek termel ő désének csök-kentése, NF-  B aktivitás gátlása) kulás csökkentése, macrophag homing gátlása, chemokinek termel ő désének csök-kentése, NF-  B aktivitás gátlása) PAI-1, fibrinogén tartalom csökentése PAI-1, fibrinogén tartalom csökentése

21 TZD-k antiatherogen természete II.: Proinflammatorikus hatások mérséklése (se CRP, vWF, EE- selectin tartalom csökkentése) Proinflammatorikus hatások mérséklése (se CRP, vWF, EE- selectin tartalom csökkentése) Cytokinek termel ő désének megváltoztatása (TNF-rendszer aktivitása , adiponectin  ) Cytokinek termel ő désének megváltoztatása (TNF-rendszer aktivitása , adiponectin  ) hypertonia mérséklése hypertonia mérséklése vizelet MAU tartalom csökkentése vizelet MAU tartalom csökkentése

22 A ma (2001.) forgalomban lévõ glitazonok hatása a zsíranyagcserére pioglitazonrosiglitazon LDL-koleszterin HDL triglicerid

23 RSG 8 mg/nap 8 hét kezelés után Kicsi, sûrû LDL dominan- ciájú betegek (Rf < ) Nagy, “lazább” LDL dominan- ciájú betegek (Rf > ) n=234 Freed MI et al.: Am J Cardiol 2002; 90: Betegek megoszlása (%) Kezelés elôtt 55% 45% 26% 74% mg/nap roziglitazon Az Avandia csökkenti a small dense LDL-t 8 hét kezelés el ő tt és után Rf: relatív flotáció

24 A „glitazonok” potenciális diabetes-preveniáló szerepe vizsgált csoport:korábban gestatiós diabeteszes, aktuálisan rendezett szénhidrát-anyagcseréj ű betegek a vizsgálat jellege: randomizált, placebo-kontrollos, prospektív, kettôs vak követési idô: hónap elrendezés: aktív ág: n=133 napi 400 mg troglitazon kontroll ág: n=133 placebo diabetes incidencia: aktív ág: 5,4%; placebo ág: 12,1% gyógyszermentes utánkövetés: a troglitazon protektív hatása további nyolc hónapon át fennmaradt Buchanan, T. et al.: Diabetes 51: A TRIPOD vizsgálat (Troglitazon in Prevention of Diabetes mellitus)

25 Tiazolidin-dionok (rosiglitazon) alkalmazási javallatai (2005.) Második antidiabeticumként adható metformin vagy sulfanylurea kiegészítéseként, ha a mono- terápia biztosította anyagcserekontroll nem megfelel ő Második antidiabeticumként adható metformin vagy sulfanylurea kiegészítéseként, ha a mono- terápia biztosította anyagcserekontroll nem megfelel ő Els ő antidiabeticumként rendelhet ő metformin intolerancia vagy ellenjavallat esetén Els ő antidiabeticumként rendelhet ő metformin intolerancia vagy ellenjavallat esetén Hármas kombinációban adható metforminnal és sulfanylureával együtt Hármas kombinációban adható metforminnal és sulfanylureával együtt

26

27

28

29 Rosiglitazon és metformin együttes alkalmazásának el ő nyei  a két összetevő egyidejű alkalmazása az inzulinrezisztencia három fő szöveti területén (a zsír-, izom- és májszövet működésében) nyújt egyidejű beavatkozási lehetőséget  az összetevők additív természetű hatásából eredően kisebb egyenkénti adagban is azonos vagy nagyobb hatékonyság  az atherogenesist potenciálisan mérséklő/gátló hatások kedvező kombinálódása  kedvezőbb beteg compliance

30 Rosiglitazon-metformin kombináció (Avandamet) alkalmazási javallatai Metformin monoterápia nem kielégít ő glykae- miás kontrollt biztosító volta Metformin monoterápia nem kielégít ő glykae- miás kontrollt biztosító volta Metformin és sulfanylurea kezelés nem kielégít ő glykaemiás kontrollt biztosító volta (hármas kombináció) Metformin és sulfanylurea kezelés nem kielégít ő glykaemiás kontrollt biztosító volta (hármas kombináció) Ez id ő szerint primer kombinációként történ ő alkalmazása a hazai gyakorlatban még nem megengedett (valószín ű leg azonban ez változni fog) Ez id ő szerint primer kombinációként történ ő alkalmazása a hazai gyakorlatban még nem megengedett (valószín ű leg azonban ez változni fog)

31

32 Treatment Approaches Campbell: Br J Cardiol, 2000; 7: Diet +Metformin +Sulphonylurea +Basal Insulin Complex Insulin Regimen Failure based treatment of symptoms approach HbA 1C <7% approach ULN Diagnosis +5 yrs +10 yrs +15 yrs HbA 1C (%)

33 A glykaemiás kontroll értékei a keringési kockázat tükrében laboratóriumi mérés önkontrollos mérés A vizsgált mutató Alacsonykockázat Macroangio- pathiás kockázat Macro- és microangio- pathiás kockázat Vércukorszint (mmol/l) - éhomra és preprandialisan* laboratóriumi mérés önkontrollos mérés - postprandialisan* ; ** HbA 1c (%) ***  6,0 > 6,0  7,0  5,5 > 5,5> 5,5> 5,5> 5,5 >  6,0 <7,5<7,5<7,5<7,5  7,5 7,5 7,5 7,5 >  9,0 <7,5<7,5<7,5<7,5  7,5 7,5 7,5 7,5 <  6,5 *: az IDF Európai Régiójának ajánlása alapján **:a feltüntetett postprandialis értékek az étkezés befejezése után 90 perccel történô mérésre vonatkoznak ***:az ADA 2002-es irányelvei nyomán ****:hazai konszenzus alapján laboratóriumi mérés önkontrollos mérés - lefekvéskor mérve*** 5,5-7,8 6,1-8,3 Serum fructosamin**** (  mol/l) <  320

34 A 2-es típusú diabetes mellitus oralis antidiabetikus kezelésének algoritmusa I a terápia folytatásaN folytatásaIN folytatásaIinzulinterápiaN folytatásaI OMT v. primer kombi- náció folytatásaIN 2-es típusú diabetes mellitus, ha súlyos anyagcserekisiklás nem áll fenn Életmódváltoztatás FPG > 7,0 mmol/l FPG < 7,0 mmol/l de PPPG > 9,0 mmol/l AGIPGRSU Primer kombináció MET+AGIMET+PGR kombinált oralis kezelés MET+SU, MET+AGI, MET+PGR, MET+TZD, SU+TZD kettes v. hármas kombináció PGR Primer kombináció MET+PGR v. SU METTZD BMI  25 kg/m 2 BMI < 25 kg/m 2

35 Összefoglalásként megállapítható, hogy A tiazolidin-dionok (rosiglitazon) a 2-es típusú diabetes kezelésének hatékony, új lehet ő ségét képezik A tiazolidin-dionok (rosiglitazon) a 2-es típusú diabetes kezelésének hatékony, új lehet ő ségét képezik A javallatok és ellenjavallatok gondos mérlege- lésével adásuk biztonságosan folytatható A javallatok és ellenjavallatok gondos mérlege- lésével adásuk biztonságosan folytatható A rosiglitazon-metformin kombináció (Avanda- met) az inzulinrezisztencia több szövetet érint ő befolyásolásával még hatékonyabb anyagcsere javulást eredményezhet A rosiglitazon-metformin kombináció (Avanda- met) az inzulinrezisztencia több szövetet érint ő befolyásolásával még hatékonyabb anyagcsere javulást eredményezhet


Letölteni ppt "A glitazonok helye a 2-es típusú diabetes terápiájában Dr. Winkler Gábor egyetemi magántanár Fõvárosi Szt. János Kórház II. Belosztálya Az SE Családorvosi."

Hasonló előadás


Google Hirdetések