Gyógyszerek forgalomba hozatala Dr Gyógyszerek forgalomba hozatala Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

Gyógyszerminőség Célnak való megfelelőség EC GMP Guide “….must manufacture medicinal products so as to ensure that they are fit for their intended use……..do not place patients at risk due to inadequate safety, quality, or efficacy.”

Gyógyszerminőség: speciális limit Általában: ami még jól előállítható és megveszik Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár (messze attól, ami árt, persze ez relatív) és “a beteg nem bízik benne” rátartás! (pl. elszíneződések)

A minőség két szempontja A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP

Gyógyszerminőség NEM Minőség Biztonság Hatékonyság DE Minőség

termék + információ (WHO)... GYÓGYSZER termék + információ (WHO)... ...és hatósági garancia a kettő egymásnak való megfelelésére (törzskönyvezés)

GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során szakmai hatóság értékeli az új szer minőségét, relatív ártalmatlanságát és hatásosságát. Megfelelés esetén pedig a készítményt államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja.

A magyar hatósági szabályozási rendszer kialakulása 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet 1925-27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik 1933: csak a “Magyar Királyi Országos Közegészségügyi Intézet” által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért

A gyógyszerhatósági követelmények terjedése USA, Japán „Közös Piac”  EU (Természetesen Magyarország) EU-hoz csatlakozni szándékozók A szovjet utódállamok, Kína, egyes harmadik világbeli országok… Egyre egységesebb követelmények! régen ma

“Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr “Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr. Francis Kelsey

Az Európai Unió gyógyszerek forgalomba hozataláért felelős hatósága EMA (European Medicines Agency) — Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use ) — Gyógyszerügyi Bizottság

A GYÓGYSZEREK MINŐSÉGÉNEK SZABÁLYOZÁSA Jogszabályok EU regulációk, direktívák, döntések Mo. törvények, rendeletek Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.) EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek,CTD OGYI irányelvek és tájékoztatások Gyógyszerenge- délyező  Gyártásellenőrző  Nemzeti és EDQM inspektorátusok OGYI Inspektorátus Gyógyszerkönyvi  Ph.Eur. Bizottság Ph.Eur. 7. MGyB Ph.Hg. VII. és VIII. Eur. Tanács Közeg. Biz. Eü.M. + OGYI

A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás lépései A kérelem benyújtása Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató Forg. hozatal utáni felügyelet

A beadvány felépítése Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés) Beadvány összefoglalása Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti rész Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és toxikológia) Klinikai vizsgálatok

Az Értékelő jelentés... Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg! Ma: “Összefoglaló”

Milyen minőségű anyagból készíthető gyógyszer? Törzskönyvezett: amit bejegyzéskor jóvá hagynak Magisztrális: Hivatalos a Ph. Hg.-ban OGYI minőségi előírásban külföldi gyógyszerkönyvben, ha erre az OGYI konkrét engedélyt adott  MÁS MINŐSÉGŰ ANYAGBÓL TILOS!!!

Az EGT gyógyszer-engedélyezése Centralizált Decentralizált (DCP) Kölcsönös elismerési eljárás (MRP) Nemzeti eljárás

Centralizált eljárás Egyetlen beadvány az EU (londoni) központi gyógyszerértékelő szervéhez Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő) szakértői bizottság értékeli Szakmai határidő +Rövid adm. „felszólalás” Az egész EU-ra érvényes forg. hoz. eng.!

Centralizált eljárás Kötelező: biotechnológiai h.anyagok új hatóanyag HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere “nagytechnikájú” szer új, “fontos” indikáció vérkészítmények

Centralizált eljárás Egy beadvány az EMA-hoz CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból) 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést Tagállam: 30 napos felszólalási idő A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra érvényes engedély Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban tilos! 150 15

Decentralizált eljárás Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és “Érintett” gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a “második körben” nyújtják be

Decentralizált eljárás: új gyógyszerre A referencia-tagállamban benyújtják Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120 210 nap), kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” (90 120 nap) = újabb nemzeti engedélyek Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az EMA-hoz fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés

“Kölcsönös elismerés” valahol már bejegyzett gyógyszerre Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést! A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 60 nap alatt kiadja. Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EU-döntés

Nemzeti forgalomba hozatali engedélyezési eljárás A gyógyszer értékelését az OGYI végzi. Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes.

Generikumok A szabadalom lejárata után ugyanazzal a hatóanyaggal és gyógyszerformával más cégek által is kifejlesztett – lényegileg hasonló/egyenértékű gyógyszerkészítmények.

Generikum “nem kell a hatásosságot és a relatív ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel (‘alapvetően hasonló’)” az egyenértékűséget kell bizonyítani

Adat-kizárólagosság (Data exlusivity) A generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek… …ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere)

Adat-kizárólagosság Azaz: „én nem tudom, milyen preklinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket”

Adat-kizárólagosság Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak. Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata

Adat-kizárólagosság Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást!

Adat-kizárólagosság A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első törzskönyvezéstől! Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart!

Szabadalom és adat-kizárólagosság Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!)

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ ADATOK FRISSÍTÉSE (Periodic Safety Update) a forgalomba hozatali engedély első kiadását követő 2 éven át 6 havonként, a következő 3 éves időszakban évente, ezt követően ötévenként, forgalomba hozatali engedély megújításakor.

Az egységesített műszaki dokumentáció számozási rendszere 1.0 Regional Administrative Information 1.1 ToC of Module 1 or overall ToC, including Module 1 2.1 ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5) 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Nonclinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.7 Clinical Summary 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 1.0 Quality Nonclinical Study Reports Clinical Module 2

CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, Hatóanyag és késztermék minták Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási előírás, betegtájékoztató, címkeszöveg

CTD 2. Modul: Összefoglalók Minőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok)

CTD 3. Modul: Minőségi adatok (hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)

Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban 1. OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) www.ogyi.hu 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) http://www.ema.europa.eu