Horváth Katalin AIDR Auricoop Gyógyszerkutató Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet Horváth Katalin AIDR Auricoop Gyógyszerkutató Intézet

A potenciális toxicitás korai becslése Fejlesztés előtti és korai fejlesztés alatti lead optimizálás Go-NoGo döntés, váltás back-up vegyületre Korábbi R&D tapasztalatok figyelembe vétele Információs rendszerek alkalmazása Célzott populáció adatbázisának felhasználása Terápiás ablak becslése in vivo adatok alapján Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok általános szempontjai Toxikus hatások, célszerv(ek) kimutatása, Hatás-expozíció tisztázása Reverzibilitás vizsgálata Biomarkerek azonosítása Biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása Cél: Súlyos klinikai tünetek, tartós hospitalizáció, halál elkerülése Életet veszélyeztető mellékhatások kivédése Tartós rokkantság megakadályozása Kongenitális abnormalitás kialakulásának megelőzése ▲ Toxikológiai, reprotox, genotox, karcinogenitási, PK/ADME vizsgálatok Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Visszavont gyógyszerek: USA, 1960-1999 Fő okok (N=95): Arrhythmia: 12% CNS hatások: 12% Máj károsodás: 9% Csontvelő károsodás: 7% Allergia: 6% SPH Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Gyógyszerjelöltek farmakológiai hatásai Elsődleges farmakodinámiás hatások (célhatás) Másodlagos farmakodinámiás hatások (nem negatív hatások, melyek nem következnek egyértelműen az elsődlegesekből) Nem kívánt farmakodinámiás hatások Safety pharmacology Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet ICH S7A Hiánypótlás Cél: Nemzetközileg elfogadott definíciók, javaslatok összefoglalása, egységes útmutató adása az SPH vizsgálatok végzéséhez Nemkívánt farmakodinámiás hatások azonosítása, elemzése, a hatásmechanizmus feltárása (Fókuszban a toxikológiai vizsgálatokban nem, vagy csak nehezen feltárható effektusok) Új kémiai, biotechnológiai eredetű gyógyszer-jelöltekre, ill. már forgalomban lévő gyógyszerekre is (új populáció, új adagolási mód) vonatkozhat! Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet S7B: QT megnyúlás QT: a ventrikuláris depolarizációt/repolarizációt jellemzi → proarrhytmiás veszély vizsgálata (ventrikuláris tachyarrhytmia, TdP) Leggyakoribb ok: IKr gátlása In vitro: hERG In vivo: ECG (QT) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Hatósági szabályozás (ICH): Új kódrendszer 2005 novemberétől Carcinogenicity studies S1A: Guideline on the Need fo Carcinogenicity Studies for Pharmaceuticals S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals S1C(R2): Dose Selection of Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals Genotoxicity Studies S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human use (former S2A and S2B included) Toxicokinetics and Pharmacokinetics S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics - The assesment of Systemic Exposure in Toxicity Studies S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies Reproductive Toxicology S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products & Toxicity to Male Fertility (former S5A and S5B included) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

ICH (folytatás) Biotechnological Products Pharmacology Studies S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology –Derived Pharmaceuticals Pharmacology Studies S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals S7B: The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals Immunotoxicology Studies S8: Immuntoxicity Studies for Human Pharmaceuticals Joint Safety/Efficacy  (Multidisciplinary) Topic M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet Értelmezés „Guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities” „The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required”. Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Biztonsági vizsgálatok tervezése Dózisválasztás Alkalmas állatfaj Megfelelő elemszám PK/PD korreláció figyelembe vétele Módszer alkalmassága (legyen specifikus, szelektív, validált, prediktív potenciállal rendelkező) Dózisfüggés igazolása Időfüggés – hatás lecsengés kimutatása Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

a vizsgálatok dokumentálása GLP konformitás, a vizsgálatok dokumentálása Dr. W.B. Bulling engedélyével

Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet Az első humán expozíciót megelőzően elvárt gyógyszerbiztonsági vizsgálatok Biztonságfarmakológiai vizsgálatok Akut toxicitás 2 állatfajban Ismételt adagolás 2 állatfajban Az expozíció vizsgálata (TK/PK) Genotoxicitás (AMES, kromoszóma aberráció) Lokális tolerancia (értelemszerűen) Fertilitás férfiakon (csak Japánban) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

II. és III. fázis előtt szükséges további vizsgálatok ADME vizsgálatok Genotox standard vizsgálatok III. Fázis: Reprodukciós toxicitási vizsgálatok Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet A klinikai vizsgálatokhoz szükséges toxikológiai vizsgálatok időtartama Klinikai vizsgálat hossza: Toxikológiai vizsgálat időtartama: Egyszeri adagolás 2-4 hét ≤ 2 hét 2-4 hét ≤ 1 hónap 1 hónap ≤ 3 hónap 3 hónap ≤ 6 hónap 6 hónap > 6 hónap 6-9 (12) hónap III.Fázis vizsgálat esetében Európában és Japánban: ≤ 2 hét 1 hónap ≤ 1 hónap 3 hónap > 1 hónap 6 hónap Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Hazai gyári GLP vizsgálóhelyek (2007-es adatok) Végzett biztonsági vizsgálatok Chinoin ZRt. EGIS NyRt. Gedeon Richter Rt. TEVA ZRt. Analitika, klinikai kémia, TK, ADME/PK Analitika, klinikai kémia, biztonságfarmakológia ADME, PK/TK Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

Hazai kontrakt GLP vizsgálóhelyek (2007-es adatok) Végzett biztonsági vizsgálatok ADEXGO AURIGON BME PK lab. GOODWILL LAB GYEL RYTMION Szt. ISTVÁN Egy. TOXI-COOP DE Toxikokin. lab. SZE Biztonságf.lab. In vivo farma lab. WESSLING Biztonságfarmakológia Toxikológia,(bio) analitika, TK, ADME/PK, Biztonságfarmakológia Bioanalitika Toxikológia, mutagenitás,(bio) analitika, TK, ADME/PK Toxikológia, mutagenitás Toxikológia TK, ADME/PK Toxikológia, biztonságfarmakológia Analitika, klinikai kémia Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

„Drug safety means finding the right balance” (Dr. William Comanor) ▼ ▲