és tumor-stroma közti kommunikáció hasnyálmirigyrákban tumor és Kutatói szeminárium 2019.05.24 A és tumor-stroma közti kommunikáció hasnyálmirigyrákban tumor és tumor-niche heterogenitása Zeöld Anikó Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Molekuláris Onkobiológiai Kutatócsoport, www.gsi.semmelweis.hu AZ EMBERI ERŐFORRÁSOK MINISZTÉRIUMA ÚNKP-18-4-SE-98 KÓDSZÁMÚ ÚJ NEMZETI KIVÁLÓSÁG PROGRAMJÁNAK TÁMOGATÁSÁVAL KÉSZÜLT

Mi történik, ha a DNS károsodás olyan nagymértékű, hogy nem lehet megjavítani? Egysejtű organizmus: inkább élet, akár mutációval (ha lehet). Többsejtű organizmus: az organizmus egészsége előbbre jár az egyéni sejt életénél. apoptózis

MIKROEVOLÓCIÓ Általában: Bármely populáció evolúciós rátája a földön 4 paramétertől függ: Mutációs ráta: Reprodukáló egyedek száma Reprodukciós ráta: Szelekciós előny generációként megjelenő mutáció valószínűsége az egyedben időegység alatt létrehozott átlagos utódszám a generációban időegység alatt létrehozott reprodukálódni képes utódok száma vs nem mutáns egyedek

rákos folyamatokban felborul sejtek közti kommunikáció szabályozott sejtnövekedés sejtosztódás sejtdifferenciálódás sejthalál sejtmozgás sejtadhézió Soksejtű organizmusok létrejötte/ embrionális fejlődés kontrollálása Felnőtt szervezetben a homeosztázis fenntartása

cancer-critical genes + DNA maintenance genes proto-oncogenes gain of function (oncogenes) tumor suppressor genes loss of function Cdk4 Rb cyclinD p16

Stresszelt sejt (sugárzás/DNS károsodás; hypoxia) p53 akkumuláció olyan sejtekben is, ahol Ras v. Myc szokatlanul aktív hyperproliferatív szignálok DNS károsodás Hypoxia Telomerák rövidülése stabil aktív p53 sejtciklus-stop szeneszcencia apoptózis

4. Szelekciós előny MIKROEVOLÓCIÓ

Tumor progresszió Wnt signaling in the intestinal epithelium: from endoderm to cancer Gregorieff and Clevers; Genes&Dev 2005

Tumor progresszió Many cancers are organised in a hierarchical way Wnt signaling in the intestinal epithelium: from endoderm to cancer Gregorieff and Clevers; Genes&Dev 2005 Many cancers are organised in a hierarchical way with rare cancer stem cells at the top

Many cancers are organised in a hierarchical way with rare cancer stem cells at the top

pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) /Samandari et al., Clinical Key 2018/

Science 2015 Nature Cell Biol 2018 Satellite cells in sk muscle Liver? may be liver does not contain „professional stem cells” Proliferative capacity of hepatocytes upon injury Nature Cell Biol 2018 Relaix and Zammit 2012 Development

„őssejt tulajdonságot” „őssejtség” refl. to Lenos et al., Nat Cell Biol 2018 mikrokörnyezet befolyásolja az „őssejt tulajdonságot” „őssejtség” Nature Cell Biol 2018

Cancer Res 2007 Cancer Res 2006 Normal conditions: BALANCE Normal conditions: Regulated proliferation / proper differentiation In cancer: uncontrolled proliferation / impaired differentiation

PDAC MUTÁCIÓK Notta et al; Nature 2017 A RENEWED MODEL OF PANCREAS CANCER EVOLUTION …

Notta et al; Nature 2017 A RENEWED MODEL OF PANCREAS CANCER EVOLUTION …

2017

Cancer Cell 2017

Cancer Cell 2017 Landscape of genomic alterations in PDAC

The Lancet 1889 Molecular Cancer 2019 Nature rev 2004 tumorsejtek és mikrokörnyezetük (stroma) közti kölcsönhatás nagymértékben befolyásolhatja a tumor fenotípusát Potenciális terápiás célpontok: stroma-ban Hivatkozás: Paget: Seed and soil hypothesis The Lancet 1889

- antiproliferatív kontroll DE példa: TGF-β: complex hatás - antiproliferatív kontroll DE - metasztázis elősegítése (stellate sejtek / CAF aktiváció; EMT) - miofibroblasztok (aktivált CAF) → kollagén depozíció (dezmoplázia) → tumorsejtek túlélését és proliferációját elősegítő környezet + fizikális barrier (drog rezisztencia) Thomas and Radhakrishnan Molecular Cancer 2019

EV Pharmacology and Therapeutics 2018 Protein RNS (miRNS) DNS (fragmentált gDNS, mtDNS)

Pharmacology and Therapeutics 2018 Í D B C

premetastatic niche formation

frontiers in Endocrinol 2017 rev B A D

? PDAC vizsgálata extracelluláris vezikulák felhasználása: korai diagnosztika - tumorsejtekre jellemző mintázatot hordozzák - vérből izolálható in vitro modellrendszer: organoid technológia sejtes heterogenitás tumor és stroma kölcsönhatás vizsgálata hatóanyagok személyre szabott szűrése ?

AZ EMBERI ERŐFORRÁSOK MINISZTÉRIUMA ÚNKP-18-4-SE-98 KÓDSZÁMÚ ÚJ NEMZETI KIVÁLÓSÁG PROGRAMJÁNAK TÁMOGATÁSÁVAL KÉSZÜLT KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!