III. Sz. Belgyógyászati Klinika Túlélési vizsgálatok kivitelezése, eredményeik értékelése: Kaplan-Meier analízis és Cox regresszió Dr. Prohászka Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika 2017-04-12 prohoz@kut.sote.hu

Az előadás célja, vázlat Cél: túlélési analízist bemutató orvosi szakirodalom eredményeinek értelmezéséhez szükséges biostatisztikai alapismeretek összefoglalása, példákon való bemutatása, KM és Cox analízis végrehajtása, interpretálása Vázlat Túlélési analízis, alapok (követési idő, végpont, ábrázolás, medián túlélés) A hazárd fogalma, hazard rate (HR) Kaplan-Meier analízis: adatok értelmezése, példákon bemutatva Cox regresszió

Carboplatin Paclitaxel Bevacizumab Randall et al, 2013

Túlélési analízis, alapok Követési idő Az adott beteg vizsgálatba kerülésétől a végpont teljesítéséig számított idő Előre meghatározott időtartam (A megkívánt számú esemény bekövetkezése előre kiszámítható) Köztes (futility vagy interim) analízis lehetséges (A kitűzött eseményszám valóban várható?) (Sokszor „éretlen” a köztes analízis eredménye: elégtelen esetszám)

Túlélési analízis, alapok Kemény végpont: egyszeri, jól definiálható és dokumentálható esemény Végpont (pl. halálozás, overall survival) A vizsgálat tervezésekor kitűzött esemény bekövetkezése (esemény, időpont) A vizsgálat tervezésekor meghatározott követési idő elérése az esemény bekövetkezése nélkül (utolsó vizit, időpont=vizsgálat időtartama) Mi lesz a „kieső betegekkel”?

Túlélési analízis, alapok meghalt él Halott és elő, követési időt kitöltő bemutatása Cenzorálás Követési idő

Cenzorálás, cenzor Cenzor: A római alkotmány értelmében a polgárok vagyoni besorolását végző, sőt, erkölcseik feletti felügyeletet gyakorló hivatalnok Cenzúra: ellenőrzés Cenzorálás a statisztikában: a betegek csoportokba sorolása előre meghatározott szempontok szerint Túlélési analízisben: a betegek besorolása adott időpillanatban a halottak/élők/kizárt személyek közé Betegség specifikus halálozás Halottat is lehet „élőnek” cenzorálni…..ha más ok miatt halt meg Death-censored graft survival

A túlélési adatok ábrázolása: 100 szívelégtelenségben szenvedő beteg 5 éves túlélési görbéje Jelölések, medián túlélés, halálozási ráta Halottak: lépcső Vizsgálatot elhagyó cenzoráltak: más jel, de nincs lépcső Medián túlélés Tulélési ráta (%)

A rizikó (kockázat) és a hazard Rizikó (kockázat): egy esemény bekövetkezésének a valószínűsége („Hány hatost dob?”) Relatív rizikó: az egyik csoport (kezelt) rizikójának és a másik csoport (kontroll) rizikójának hányadosa („Ki dob több hatost?”) Dobókocka, 1/6 per 1/6

A relatív rizikó fogalma Betegek száma Egészségesek száma Összesen: Rizikófaktor igen A B A+B Rizikófaktor nem C D C+D A+C B+D A+B+C+D EER=A/(A+B) EER =RR CER CER=C/(C+D) ARR=| EER-CER | 1/ARR=NNT RRR=| EER-CER | / CER=ARR/CER RR: Relative risk EER: Experiemental event rate CER: Control event rate ARR: Absolute risk reduction RRR: Relative risk reduction NNT: Number needed to treat

A relatív kockázat A relatív kockázat, melynek jelölése általánosan RR (relative risk), mindig egy adott kezelt csoport és egy adott kontroll csoport vonatkozásában fejezhető ki Kiszámításakor a kezelésnek kitett (exposed) és a ki nem tett (non-exposed) csoportokban megfigyelt betegség incidenciákat osztjuk egymással. A relatív kockázat a két csoport incidencia (esemény) rátáinak hányadosa.

A relatív kockázat (relative risk) Tegyük fel, hogy 200 személyt vontunk be vizsgáltunkba, a csoport fele kapott kezelést, míg másik fele képezte a kontrollt (placebo). A 200 személy közül 50 beteg elhunyt, míg 150 beteg életben volt a vizsgálat végén. Csoport Esemény: Igen (Halál) Esemény: Nem (Túlélők) Összesen Expozíció: nem (Placebo) 100 Expozíció: igen (teszt gyógyszer) Összesen: 50 150 200

Relative risk: Exposed: 25/100=0,25 Non-exp: 25/100=0,25 =Hányadosa: 1,0

A relatív kockázat (relative risk) Tegyük fel, hogy 200 személyt vontunk be vizsgáltunkba, a csoport fele kapott kezelést, míg másik fele képezte a kontrollt (placebo). A 200 személy közül 50 beteg elhunyt, míg 150 beteg életben volt a vizsgálat végén. Csoport Esemény: Igen (Halál) Esemény: Nem (Túlélők) Összesen Expozíció: nem (Placebo) 40 60 100 Expozíció: igen (teszt gyógyszer) 10 90 Összesen: 50 150 200

Relative risk: Exposed: 40/100=0,40 Non-exp: 10/100=0,10 =Hányadosa: 4,0

A példa számaival végzett chi-négyzet próba eredménye Szabadsági fok: p-értéke: Egy- vagy kétoldalas a p? 24,00 1 <0,0001 Két oldalas Relatív kockázat (RR) (95% CI) 4,0 (2,1-7,6) Számolást bemutatni: mi lenne, ha hányadosok azonosak, arány 1 40/100 és 10/100 hányadosa 4 (placebo ágon HR 4) Fordítva: HR 0,25 (gyógyszer ágon halálozás HR-je 0,25) 95% CI-t visszahozni 1-alatt és feletti értéket elmondani, „Favours” fogalmát behozni

A rizikó (kockázat) és a hazard Rizikó (kockázat): egy esemény bekövetkezésének a valószínűsége Relatív rizikó: az egyik csoport (kezelt) rizikójának és a másik csoport (kontroll) rizikójának hányadosa Hazard: Hasonló a kockázat fogalmához A statisztikában egy esemény bekövetkeztének időbeliségére, időbeli változására is utal Legtöbbször a túlélési analízisek során használatos „Annak a kockázata, hogy egy személy egy adott időtartamon belül meghaljon” A hazard ratio két csoport kockázatának (időegység alatti halálozás) összehasonlítása „Egy óra alatt ki dob nagyobb arányban hatost?” 1 óra alatt milyen arányban dob hatost

A szignifikancia kérdése: p érték, és konfidencia intervallum HR bemutatása, szignifikancia, CI

A rizikónak kitett személyek száma, avagy a vizsgálat ereje az adott időpillanatban Alcsoportanalízis, vizsgálat éretlensége, cenzoráltak (élők) aránya

Első féléven bemutatni az adtok kialakulását 10….ebből 5 halott 7….ebből 7 halott

Stratifikált, vagy alcsoport analízis Összes személy: 200 135 105 65 30 0 Mutáció van: Mutáció nincs:

A vizsgálati végpont „minősége”: kemény vs. puha végpontok Kemény: egyszeri, egyértelmű, bekövetkezése vagy automatikusan rögzítésre kerül, vagy pontosan definiálható, egyértelműen mérhető Halálozás Első házasságkötés Tengelytörés….stb Puha: szintén egyértelmű (?), de azonosítása (dátuma) a definíción, a gondosságon, az előírt protokollon…stb múlik. Betegség progresszió Rehospitalizáció…stb

A vizsgálat statisztikai terve Elsődleges és másodlagos végpontok Irodalmi/tapasztalati adatok alapján a várható csoportnagyságok megtervezése Vizsgálatba vont betegek száma Események aránya Események időbelisége Alcsoport (stratifikált) analízisek Kezelési csoportok szerint Betegség jellemzők szerint Újabb (tervezés után) felmerülő szempontok szerint Kieső személyek kezelése Előzetes értékelés Vizsgálat „érettsége”= cenzoráltak/elhunytak aránya Futility analízis Power Elemszám Különbség

Cox proporcionális hazard regressziós modell Többváltozós túlélési modell Ha az egyik csoportban a halál kockázata háromszorosa a másik csoporténak, akkor a kockázat állandó marad az egész vizsgálat folyamán. A Cox–regressziós modell a vizsgált magyarázó változók relatív kockázatát becsli A kapcsolatot mindig egy kockázatmentes (rizikófaktor mentes) csoporthoz, a baseline csoporthoz viszonyítjuk (relatív rizikó)

Cox proportional hazard regresion model Függő változó: túlélési idő. Független változó(k): prediktorok (risk factors), confounderek, suppresserek, interacting variables A túlélési idő eloszlásával kapcsolatban nincs előfeltétel, non-paraméteres tesztnek tekinthető Előzetes feltételezés Ha az egyik csoportban a halál kockázata háromszorosa a másik csoporténak, akkor a kockázat állandó marad az egész vizsgálat folyamán. Arányosság (proportionality): a hazard a független változók értékével arányosan nő (és nem függ az időtől) Speciális eset: időfüggő független változó (pl. életkor)

A rizikófaktorok jellegzetességei Igen/nem típusú (pl. koponya trauma hasi sérüléssel vagy anélkül) Binomiálissá alakítható ismeretek, konszenzus, vagy józan ész szerint (kóros vércukor/ nem kóros) Mi a helyzet a folytonos változókkal? Emészthetővé alakítható? („magas” vs. „alacsony”; ) Standardizálás (elfogadott az 1 SD egységre való kifejezés, de ettől eltérés is lehet) Matematikailag helyes de sokszor nehezen értelmezhető a nyers eredmények modellbe illesztése (ld. példa)

A Cox modell eredményének értelmezése B: a hazard függvény regressziós koefficiense Béta (β ): standardizált regressziós koefficiens Hazard Rate: annak a valószínűsége, hogy a megfigyelési időszak alatt az esemény bekövetkezik (a béta exponenciálisa, eb ) A relatív kockázatot a β értéke alapján számoljuk: RR =e β Wald chi-négyzet (p): az egyes koefficiensek szignifikanciájának megítélésére alkalmas mutató

Dependent Variable: survival time (Cox_gyak. sta) Censoring var Dependent Variable: survival time (Cox_gyak.sta) Censoring var.: exit Chi2 = 25,5290 df = 1 p = ,00000 Beta Standard - Error t-value exponent - beta Wald - Statist. p BNP/SD 0,502960 0,078769 6,385227 1,653609 40,77112 0,000000

Megfontolások a Cox modell kapcsán Érdemes a modellvizsgálat előtt a változók függetlenségvizsgálatát elvégezni A modell feltételezi a kockázat arányának időbeli állandóságát Mintaszám megválasztásánál alkalmazzunk az ökölszabályt, hogy minden kovariánsra legalább 5-10 esemény jusson A Cox–modellt gyakran alkalmazzák az exploratív vizsgálatok során hipotézisek felállítására.

Több vizsgálat eredményének összevetése, aggregált analízis, meta-analízis Forest plot

Összefoglalás, útravaló tudnivaló Túlélési analízis: az esemény bekövetkezésének időbeliségét is vizsgálja, nem csak a tényét A csoportok túlélési adatait az Overall survival (elhunytak aránya, %) és a Median túlélés (időpont, amikor a résztvevők 50%-a él) Hazard ratio: két csoport hazardját hasonlítja össze Időegység alatti halálozási arány A szignifikanciát a konfidencia intervallum jelzi A vizsgálat „ereje” a bekövetkezett események számán múlik Alcsoport analízisek és köztes eredmények óvatosan értékelendők (elemszám!)

Köszönöm a figyelmet!