A pszichiátriai betegségek genetikai háttere Az autizmus genetikája Barta Csaba

Autizmus fejlődési zavar atipikus szocializációs, kommunikációs és viselkedésfejlődés prevalencia: 0,6-0,7% (Fombonne 2009) fiú:lány arány= 4-5:1 (CDC 2012) Kilinikai/Genetikai heterogenitás: Autizmus spektrumzavar (ASD)

A pszichiátriai betegségek etiológiája Komplex jelleg: genetikai faktorok + környezeti tényezők és interakcióik családi halmozódás ikervizsgálatok adoptációs vizsgálatok 40-70% (Addikció) Örökölhetőség (heritability)

A viselkedésben szerepet játszó neurotranszmitterek egyéb neurotranszmitterek: pl. GABA (inhibitoros, alkohol) neuropeptidek: pl. oxitocin (kötődés)

Az agyi jutalmazási (reward) rendszer nucl. accumbens heroin kokain elektród (Rhesus)

Az agyi jutalmazási (reward) rendszer Reward: NAc dopamin felszabadulás

A drogfüggés kandidáns génjei A kábítószerek célmolekuláinak génjei  és  opioid receptorok CB1 DAT Metabolizáló enzimek génjei CYP2 D6 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: DBH, COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A heroin cannabis kokain stimulánsok

Az ADHD kandidáns génjei: dopaminerg neurotranszmisszió: dopamin receptorok (DRD2, DRD3, DRD4, DRD5) dopamin transzporter (DAT) tirozin-hidroxiláz (TH) monoamin-oxidáz A (MAO-A) szerotonerg neurotranszmisszió: szerotonin receptorok (HTR1B, HTR2A) szerotonin transzporter (5-HTT) triptofán-hidroxiláz (TPH) további kandidáns gének: szinaptoszóma asszociált protein 25 (SNAP-25) glutamát receptorok (NMDA) acetilkolin receptorok (CHRN4, CHRNA7)

Egy remek genotípus-fenotípus kereső oldal http://hugenavigator.net

Az ADHD-ban vizsgált gének: Heritabilitás: 78% http://hugenavigator.net 16/34

Heroinfüggésben vizsgált gének:

Ez mit jelenthet? valós átfedés: genetikai okság a kutatók intuíció- hiánya publikációs torzulás a finanszírozás torzulása limitált a lehetséges célpontok száma

Az autizmus genetikája kakukktojás sok szempontból..

Az autizmus heritabilitása nehéz dió, mert…: magas heritabilitás: erősen öröklődő (Kumar 2009, Myers 2011) ikervizsgálatok: egypetéjű: 60-90% konkordancia (autisztikus jellegekre), kétpetéjű 0-10% (Rosenberg 2009) testvérek rekurrenciája 2-19% (Ozonhoff 2011)

Az autizmus genetikája nehéz dió, mert…: szoros kapcsolat néhány monogénes betegséggel: Fragilis X szindróma Rett szindróma Sclerosis tuberosa

Fragile X syndrome. Fragile X syndrome is a common cause of inherited intellectual disability (Auerbach, Osterweil, & Bear, 2011). 1 in 3,600 males and 1 in 8,000 females. abnormally increased number of CGG trinucleotide repeats within the FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1) gene on chromosome Xq27.3 (Cornish, Turk, & Levitas, 2007), affects synaptic proteins (Auerbach et al., 2011). Jones, Skinner, Friez, Schwartz, and Stevenson (2008) found that abnormal methylation pattern plays a role in fragile X. Those with fragile X syndrome are diag- nosed with autism at a rate of 15% to 30% (Harris, 2011).

Rett syndrome. degenerative condition that primarily affects females and has an onset in early childhood. It occurs in 1 in 10,000 to 1 in 15,000 live female births (Hagberg, 1985). It is caused by a mutation in the X-linked gene MECP2, which produces methyl cytosine binding protein 2 (Amir et al., 1999). Approximately 25% to 40% of individuals with Rett syndrome are also diagnosed with autism (Harris, 2011), and ASD and Rett syndrome are currently in the same classifica- tion of disorders (APA, 2000)

Tuberous sclerosis. multisystem autosomal-dominant disorder that results from a loss of function mutation in either the TSC1 gene on chromosome 9q34 or the TSC2 gene on chromosome 16p13.3 (Curatolo, Bombardieri, & Jozwiak, 2008). It occurs in 1 in 6,000 live births (O’Callaghan, 1999). The gene product of TSC1 is known as hamartin, and the product of TSC2 is tuberin. Approximately 10% to 30% of cases of tuberous sclerosis are due to mutations in TSC1, with the remainder due to mutations in TSC2 . Approximately 25% to 60% of individuals with tuberous sclerosis have autism (Harris, 2011)

Az autizmus genetikája kakukktojás sok szempontból.. CNV (Copy Number Variation) de novo mutációk az ASD10-20%-ban

Vitatható kérdések: “Az addikció génje” Mit jelentenek számunkra? Kandidáns gén asszociációs vizsgálatok sok pozitív találat... Genome Wide Association Studies (GWAS) de kevés pozitív replikáció… Mit jelentenek számunkra? (a betegnek, a klinikusnak, a kutatónak?) a teljes genetikai hozzájárulás magas (akár 60-70%) de egyetlen génvariáns hozzájárulása nagyon alacsony (0,1% - max. 2,5%) sokszor gyakori variánsok 40-600 genetikai variáns együttes konstellációja (puzzle)

Vitatható kérdések: Minek a génjei? Addikció Reward Szer A? B? C? D? Heroin Alkohol Illegális drogok Stimulánsok E? csak kevés drog- specifikus gén van, kivéve.. ADHD

Vitatható kérdések: Minek a génjei? A betegség lefolyása során különböző befolyásoló tényezők, például addikció: G újdonságkereső személyiség Iniciáció E első használat ismételt expozíció / keresés Biológiai faktorok sóvárgás (craving) környezet / társak Csoportnyomás (peer pressure) abúzus visszaesés dependencia kezelésbe kerülés kutatásban való részvétel absztinencia E ”végpont detektálás” !