Fejlődési rendellenességek, Teratológia H.-Minkó Krisztina Semmelweis Egyetem Humánmorfológiai és Fejlődésbiológiai Intézet GYOK 2015

Történeti áttekintés Szemmel verés, paráználkodás az ördöggel vagy ördöngős lelkekkel (Ókor, Középkor vagy ma a természeti népeknél, esetleg Kajászószenteulálián) Az első term. tudományos megfigyelések: Ambroise Paré (XIV. századi francia hadisebész: öröklődő rendellenességek; mechanikai ok: a méh összenyomódása), William Harvey St.Hilaire: teratologia: a szörnyek (torzok) tana 1941 Gregg (Ausztrália): terhes anyák rubeolafertőződése: az újszülöttnél látó-, hallószervi és szívfejlődési rendellenességek; 1960-as évek: Thalidomide botrány (phocomelia)

Teratológia - a szörnyek (torzok) tana, méhen belüli magzati ártalmakkal foglalkozik -Fejlődési rendellenességek felelősek a spontán abortuszok több mint feléért -Fejlődési rendellenességre vezethető vissza a csecsemőhalálozások 25%-a és a gyermekhalálozások 10%-a -A felnőttkori rokkantság és szellemi visszamaradottság gyakran fejlődési rendellenesség következménye

Istenség szobrocskája a Csendes óceáni szigetvilágból Fejlődési rendellenesség:cisztás hygroma colli A. Paré madárfiúja (az egyik 1520-as kiadású könyvéből) sirenomelia („összeolvadt lábak”)

A fejlődési rendellenességek (a továbbiakban FR) gyakorisága: az összes élve születés 2-3%-a, de ha az első életévben „előjött” FR-et is beleszámoljuk, akkor 4-6%.

A FR-ek skálája az enzim- (fehérje-) defektustól (lásd később biokémia: anyagcsere defektusok, mint pl. fenilketonuria, galaktozémia), amelynek esetenként egyáltalán nincs morfológiai következménye, a súlyos anatómiai eltérésekig terjed (folyamatos átmenet).

A FR-ek okai A FR-ek kialakulása Környezeti hatások (teratogén hatások, teratogének) Genetikai hatások A FR-ek kialakulása

A FR-ek okainak megoszlása kromoszómamutációk 10% ismeretlen 50% génmutációk 8% Környezeti hatások 7% Többszörös kórokú 25%

ismeretlen kórokú 50% multifaktoriális 25% Chromosomenmutation 10% ismeretlen kórokú 50% Genmutation 8% Umwelt 7% multifaktoriális 25% Ezekben az esetekben szerepe lehet a következő tényezőknek : - a szülők életkora rasszok közötti különbségek családi (genetikai háttér) évszakok földrajzi/társadalmi különbségek

Életkor A Down kór gyakoriságát az anya életkora befolyásolja (bal görbe) míg az Apert szindrómáét (jobb oldali kék görbe) az apa életkora Apert szindr.: turricephalus

Rassz A szájpadhasadék (farkastorok) gyakorisága eltérő a különböző rasszok esetében: távol-keleti > (2x) kaukazoid > (2x) afro-amerikai

Évszak Az anencephalia sokkal gyakoribb a tavasszal született (vetélt) magzatoknál: az anya fólsav ellátásának hiánya anencephalia mellett más, velőcsőzáródási rendellenességeket is eredményez. A táplálék kiegészítése fólsavval eléggé drasztikusan csökkentette az ilyen FR-ek előfordulását. Anencephalia = cranioschisis – ez esetben a velőcső elülső része (neuroporus ant.) nem záródik, és az előagyhólyagok nem fejlődnek ki.

Az anencephalia gyakorisága különböző országokban (táblázat).

Az embrió érzékenysége a teratogénekre 0-3. embrionális hét (EH): „to be or not to be”, azaz a teratogén vagy elpusztítja az egész embriót (vetélés), vagy csak néhány sejtet, és ezeket pótolja a többi (nincs FR) 3-8. EH: a legérzékenyebb időszak: a legsúlyosabb anomáliák ekkor fejlődnek ki. Később, a 8. EH után már csak enyhébb morfológiai, vagy csak funkcionális defektusok alakulnak ki (mint pl. mentális retardáció).

Az általános „embrionális érzékenységen” belül az egyes szervek, illetve szervtelepek érzékenységi periódusa nem egyforma: vannak a korai időszakban érzékeny szervek (szív), mások később érzékenyek a teratogénekre (külső nemi szervek), ismét mások végig érzékenyek (KPIR). Sémásan: egy szerv érzékenységi görbéje (érzékenységi periódusa)

HÉT HÓNAP

A különböző szervtelepek eltérő érzékenységi periódusa Tetraciklin: - az anya kezelése a 120. embrionális napot (ED) követően: a tejfogak színeződnek el; -az anya kezelése az ED250-t követően: csak a maradó fogak színeződnek el. Rubeola fertőződés: ED0 - ED60: Katarakta és szívfejlődési rendellenességek ED0 - ED120: süketség

A FR-ek okai 1. Genetikai okok 1.1. Kromoszómamutációk kromoszómaszám eltérések: aneuploidia polyploidia (pl. 3n; ritka, nagyon korán elpusztul a magzat) monoszómia triszómia kromoszómahibák: reciprok transzlokáció deléció duplikáció A kromoszómák hibái esetén mindig több gén, géncsoport érintett.

Az aneuploidia alapja a meiózis (első metafázisa) során nem válik szét egy (homológ) páros (non-disjunction) A kromoszómamutációk alapja: lásd az ábrát.

Down kór: a 21. kromoszóma három példányban (21 trisomia). Tünetei: Mongolredő, arcfejlődési rendellenesség, mentalis visszamaradottság, majomredő (tenyéren)

Egyéb aneuploidiás esetek: fent: 13. trisomia (megintcsak arcfejlődési rendellenesség, pl. nostril:egy orrlyuk, fülfejlődési, agyfejlődési r.ell., lent: 18. trisomia (rocker bottom feet)

Az ivari kromoszómák aneuploidiái: Turner szindróma: 45 X,O (másként X monoszómia): nő, de gyenge női fenotípus, sterilitás Egyéb mutációk: XXY: Klienefelter szindróma: férfi, de kis herék, steril, hosszú végtagok XYY: normálisnak tűnő férfi, magas termet, túl heves (robbanékony) viselkedés XXX: „szupernő”: normálisnak tűnő, nagyon nőies testalkat, de gyakran szellemileg visszamaradott.

A FR-ek okai II. 2. Génmutációk egyre több esetben sikerül génmutációkat azonosítani, de lásd pl. az egér génkiütéseket (gene KO): ma számos olyan KO törzs ismert, ahol egy eddig döntőnek gondolt gén kiütése nem eredményes sem morfológiailag látható, sem funkcionális defektust (lásd pl. a megtermékenyítésnél említett galaktozil-transzferáz KO egeret: megtermékenyítésre képes, bár az akroszómareakció nem úgy zajlik, mint a vad típusnál). Ennek oka: egy kiütött gént a vele szoros rokonságban lévő gének (fokozott expresszió révén) helyettesítenek. Ugyanakkor más gének esetében a génkiütés nagyon határozott defektusokhoz vezet:

Androgénérzéketlenségi szindróma (androgen insensitivity syndrome)   Itt látható egy szép férfi !!!!!! (heréi vannak) De más: prosztata, ondóhólyag, vagy netalán ondóvezeték nincs! Szintúgy nincs petefészke, petevezetője, méhe, csak vakon végződő hüvelye… Nem ritka fotómodelleknél… az X-kromoszómán található egyik gén a felelős érte

Másik elnevezés: tesztikuláris feminizáció. Az ilyen XY genotípusú egyénekben a nem-meghatározódási folyamat (szex determináció) első lépcsői hibátlanul végbemennek: van SRY expresszió, ennek megfelelően here (Sertoli sejt) indukció, AMH termelés (azaz Müller cső regresszió), de a másodlagos nemi jellegek nem tudnak férfi irányba differenciálódni, mert a here által termelt tesztoszteron nem tud jelet kiváltani (hibás a jelátviteli út: nincs működőképes tesztoszteron receptor).

Egy másik monogénes mutáció: a Marfan szindróma. Ebben az esetben a kötőszöveti rugalmas rostokat összekapcsoló fibrillin fehérje génje működésképtelen. A csökkent rugalmasságú elasztikus rostok aortaruptúrát okozhatnak. Ebben a betegségben szenvedett Abraham Lincoln, de őt lelőtték, még az aortaruptúra kialakulása előtt.

Syndaktilia: az ujjak összeolvadása. Ebben a humán esetben a HOXD13 gén pontmutációja a gén kieséséhez vezetett. Az üres csillagokkal jelölt képletek kézközépcsontok, a két kicsi csillag normálisan nem létező carpalis csontokat jelöl.

Holt-Oram szindróma -TBX5 mutáció -1:100.000 -végtag (100%) szív (67%) -phocomelia -radius

A FR-ek okai III. Környezeti tényezők 1.kórokozók 2.fizikai tényezők 3.mechanikai tényezők 4.vegyszerek/gyógyszerek

Fertőző betegségek kórokozói Rubeola Cytomegalovirus (CMV) Herpes Simplex Virus (HSV) Varicella Human Immunodeficiency Virus (HIV) Congenital Syphilis Toxoplasmosis EYES – glaucoma, cataracts, retinopathy EARS – loss BRAIN – psychomotor retardation, mental retardation HEART – congenital heart defects

Toxoplasmosis Parazita Toxoplasma gondii Macska a hordozója Parasita petéi a facesben Súlyos idegrendszeri rendellenességek mentalis retardáció vakság Be very careful when handling the litter tray – may ingest!! 32

Mechanikai faktor mint teratogen Normálisan kialakult szerv teljes vagy részleges pusztulása miatti torzfejlôdés Okai: olighydramnion Amnionszalag miatti leszorítás Intrauterin érelzáródás és infarctus atresiák, porencephaliák Protect the embryo from most external trauma

Radiáció High levels of ionizing radiation > 25, 000 millirads Diagnostic levels of radiation? The WW II atomic bombing of Japan Most vulnerable period: 8-16 weeks post-fertilization Severe mental retardation Commonly believed – large dosages – harm the developing CNS – BUT – no conclusive proof that human congenital anomalies are caused by DIAGNOSTIC levels of radiation. Injure embryonic cells – cell death – chromosome injury, retard mental development and physical growth. Past – hundreds – several 1000’s of rads – pregnant women – CA of cervix – malformed / killed BOMB: After week 16 – most neuronal proliferation is complete – decreased risk of mental retardation

A gyógyszerek teratogén hatásával kapcsolatban hallható legnagyobb tévedés az antibiotikumokkal kapcsolatos. Emberben teratogén antibiotikum nem létezik. A magas láz viszont súlyosan magzatkárosító. 38,5 °C feletti hőmérséklet mellett az anatómiai rendellenességek kockázata elérheti a 14%-ot! A magzat későbbi élete során a tartósan magas anyai láz értelmi és mozgászavarokat, tanulási nehézséget, viselkedészavarokat okozhat. Ezért antibiotikum, lázcsillapító terhes nőtől való megtagadása ma már műhibának minősülhet! Más esetekben maguk a gyógyszergyártók írják rá az ártalmatlan készítményeikre, hogy terhességben ellenjavallt. Ha ugyanis aszpirinszedés mellett mondjuk hatujjú gyermek születik, a szülő bepereli a gyógyszergyárat. Természetesen a pert nem nyerheti meg, mert a rendellenesség és a gyógyszerszedés között nincs ok-okozati összefüggés, - "így a vétkes hanyagság törvényi tényállása sem valósul meg" - , a szenzációhajhász média mégis tönkre teheti a gyógyszergyár jó hírnevét, melyet peres úton nem lehet visszaszerezni.

Vegyszerek/gyógyszerek Etilalkohol: Fetale Alcohol Syndrome (FAS): a terhesség alatti ivás elsősorban az előagy fejlődését zavarja meg. Az ilyenkor kialakuló tünetek elnevezése: holoprosencephalia. Prosencephalon az előagy neve, ebből az agyhólyagból fejlődnek ki a nagyagyféltekék, köztiagy -hypothalamus, hypophysis, szem) Thalidomid (Contergan), nyugtató (altatóként és hányáscsillapytóként szedte sokezer terhes anya, mígnem kiderültek a rémisztő hatásai.

Fetale Alcohol Syndrome FAS: holoprosencephalia és craniofacialis FR-ek. Oka: az előagy nemcsak idegrendszeri funkciókért felelős, hanem nagy valószínűséggel szabályozza az arc fejlődését is (részben az izomszövethez kinövő axonok, a kinövő szemserleg, de a dúclécsejtek révén is). B: cebocephalia C: nincs orra, hypotelorismus D: cyclopia

Organic Mercury HIGANY E.g. Minamata Bay Disease CNS effects similar to cerebral palsy Loss of movement Range of mental abilities Lead ÓLOM Enter through placenta Accumulate in fetal tissue Abortions, fetal anomalies, IUGR, functional deficits Nicotine NIKOTIN Constrict uterine blood vessels – decrease uterine blood flow Less O2 and nutrients Impair cell growth – adverse mental development Well protected in the uterus – environmental agents = teratogens – maternal exposure Minamata = industrial disease Minamata - small industrial town in Japan – dominated by the Chisso corporation – Japanese – “chisso” = nitrogen – made fertiliser – then petrochemicals and plastics - From 1932 to 1968 – illegally dumped - estimated 27 tons of mercury compounds into Minamata Bay – town consists mainly of farmers and fisherman – diet consists mainly of fish – developed the symptoms of methyl mercury poisoning Fetus is very sensitive to mercury’s effects – many of the CNS effects are similar to cerebral palsy = loss of movement – range: very bright – completely retarded

Contergan botrány 1960-as években, nyugtató, kifejezetten terhes nőknek is ajánlották A becslések szerint körülbelül 40 ezer emberben fejlődött ki perifériás ideggyulladás; 8-12 ezer fejlődési rendellenességben szenvedő gyermek született, akik közül több, mint 5 ezren érték meg a felnőttkort…

Thalidomid-eset: phocomelia (balra): a végtag proximális részei (esetenként a teljes végtag: amelia) hiányoznak. A diagram bemutatja a Contergan (Thalidomid) eladott mennyiségét Németországban(üres oszlopok; kilogrammban!!!). sávozott oszlopok: phocomelia-esetek Németországban 1956 és 1964 között.

1964-ben egy franciaországi leprakórházban, mint végső lehetőséget adták a fájdalom miatt aludni nem tudó betegeknek. Ezekben csodálatos módon nemcsak a szorongást oldotta és vált be altatóként, de a lepra tüneteit is enyhítette… Mint kiderül azóta: nagyon ígéretes hatása van: a TNFalfa erőteljes gátlója, így a lepra mellett autoimmun betegségek kezelésére is kezdik használni. Az is kiderült, hogy a fejlődési rendellenességek jó részét az anti-angiogenetikus hatása idézte elő (a végtagbimbóban az IGF-1 és FGF-2 –n keresztüli hatás gátlása)

Köszönöm a figyelmet!

Források T.W. Sadler: Langman’s Medical Embryology, 7th edition, 1995, Baltimore, Maryland, USA - képek Dr. Csáki Ágnes és Dr. Nagy Nándor előadásai