Kromoszómák, kromoszóma-aberrációk

Az előadások a következő témára: "Kromoszómák, kromoszóma-aberrációk"— Előadás másolata:

1 Kromoszómák, kromoszóma-aberrációk
Falus András SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 A kromoszómák szerveződése
A humán DNS teljes hossza 2 m  ~ 10 mm átmérőjű sejtmagba kell bepakolni A kettős spirál fehérjékre tekeredik fel, majd tovább tömörül (kondenzálódik) Nem-osztódó sejt: kromatin lazább, transzkripció számára hozzáférhető Osztódó sejt: kromoszóma tömör, transzport forma

3 A kromoszómák szerveződése
Metafázisos kromoszóma Kondenzált kromatin nukleoszómák DNS Kromoszóma Kihorgonyzás fehérjevázhoz Kromatinszál Szolenoid Nukleoszóma DNS hélix Krsz. 1 (humán) DNS hossza 50 mm Krsz. hossza 3-4 mm x kondenzálás

4

5 A genetikai állomány vizsgálatának szintjei
DNS — molekuláris biológia/molekuláris genetika Kromoszóma — Citogenetika Jelleg, tünetek, fenotípus — Családfa-analízis, klinikai genetika

6 Citogenetika Kromoszómaszintű vizsgálatok: Kromoszóma preparálás
Kromoszóma azonosítás Kromoszóma elemzés (kariogram, kariotípus)

7 Kromoszóma preparálás

8 Kromoszóma-azonosítás
Méret A kromoszóma relatív hossza a teljes készlethez viszonyítva Alak centroméra elhelyezkedése, karok hossza alapján Sávozottság Speciális festés

9 Kromoszómaalak (morfológia)
rövid kar centroméra hosszú kar testvérkromatid

10 Kromoszómasávozás

11 Kariogram: egy sejt/szervezet rendezett kromoszómakészlete
Kariotípus: a fajra jellemző kariogram Ember: 23 kromoszóma egy készletben (n=23) 22 testi (autoszomális) + X, Y ivari (szex) Ember testi sejtek: 2X23= XX nő 44 + XY férfi

12

13 Kromoszóma-azonosítás FISH technikával

14 Kromoszómamutációk Számbeli A normál kromoszómaszám megváltozása
Szerkezeti A kromoszómák felépítésében bekövetkezett változás

15 Számbeli kromoszóma-mutációk
Teljes génkészlet többszöröződése Euploid mutációk Egy vagy néhány kromoszóma többlete vagy hiánya Aneuploid mutációk Két eltérő kromoszómaszámú sejtvonal van jelen a szervezetben Mixoploid mutációk

16 Euploid mutációk Kromoszómaszerelvény alapszáma n, ennek többszöröse az euploid sejtekben. Mutáció: normálistól eltérő érték Testi sejtek normálisan diploidak (2n): 2X kromoszómaszerelvény (1 apai, 1 anyai homológ) Poliploid mutációk: n>2 Emberben triploidia (3n) – spontán abortusz, élettel összeegyeztethetetlen Növényeknél előnyös is lehet (búza, banán)

17 Aneuploid mutációk Csak bizonyos kromoszómák többlete vagy hiánya
Monoszómia: 1 homológ kromoszóma 2 helyett Triszómia: 3 homológ kromoszóma 2 helyett Nulliszómia: 0 az adott kromoszómából

18 Példák Autoszomális Ivari kromoszómát érintő
21-es triszómia: Down-kór (értelmi fogyatékosság) 13-as triszómia: Patau-szindróma (letális, 1év) 18-as triszómia: Edwards-szindróma (letális, 1 év) Ivari kromoszómát érintő X0: Turner-szindróma (egyetlen életképes monoszómia) női fenotípus, terméketlen XXY: Klinefelter-szindróma férfi fenotípus, terméketlen XXX: „szupernő” termékeny, enyhe értelmi fogyaték XYY: „szuperférfi” agresszívebb?

19 Down-kór XXY, Klinefelter X0, Turner

20 (a felismert terhességek %-ában)
Triszómia gyakoriság Anyai életkor

21 Down-kór várható gyakorisága/1000 születés
Anyai életkor

22 Szerkezeti kromoszóma-mutációk
Feltétele a kromoszómák törése Csoportosítás a törés száma és kromoszómán belüli helye alapján

23 Deléció Letört darab elvész
Terminális deléció: a kromoszóma végéről törik le egy darab pl. macskanyávogás-szindróma (5-ös krom.) Köztes deléció: 2 törés a kromoszómán belül pl. 15-ös kromoszómán (Pader-Willi, Angelman-szindróma)

24 Duplikáció Kromoszóma-részlet megkettőződése

25 Transzlokáció Letört részek áthelyeződése (2 v. 3 törés)
Krónikus mieloid leukémia (CML), akut limfoid leukémia (ALL)

26 Robertson-féle transzlokáció (centrikus fúzió)
Kromoszómaszám-csökkenéssel jár együtt Hominidák evolúciója

27 Inverzió Megfordulás, ugyanaz a kromoszóma 2X törik el, a darab megfordul Paracentrikus mindkét törés ugyanazon a karon van Pericentrikus – a törések a krsz. két karjára esnek

28 Gyűrűkromoszóma A kromoszóma mindkét vége letörik, a törésvégek összezárulnak

29 Izokromoszóma A testvérkromatídák hossztengelyre merőlegesen válnak el
A karokon lévő sok gén elvesztése miatt gyakran letális

30 Dicentrikus kromoszóma
2 centromérája van a kromoszómának

31 Kromoszóma fragment A kromoszómákról letört darabok ritkán a sejtben maradnak, nincs centromér régiójuk

32 Áramlási citometria

33 FISH és multikolor FISH

34 Multikolor FISH= fluoreszcensz in situ hibridizáció
vagy SKY = spectral karyotyping

35 CGH = Összehasonlító genom hibridizáció
Piros = hiány; zöld = többlet